1、第二章第二章 药物对机体的作用药物对机体的作用-药效学药效学(Pharmacodynamics，PD)第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式（一）药物作用的性质（一）药物作用的性质 药物作用药物作用:指药物引起的初始反应。指药物引起的初始反应。药物效应药物效应:指药物作用引起的机体器官原有功指药物作用引起的机体器官原有功能的改变。能的改变。起因起因结果结果通用通用药物作用的性质药物作用的性质：兴奋或抑制。：兴奋或抑制。兴奋兴奋：是指药物使机体功能加强。（如咖：是指药物使机体功能加强。（如咖啡因）啡因）抑制抑制：是指药物使机体功能减弱。（如苯：
2、是指药物使机体功能减弱。（如苯巴比妥）巴比妥）(二二)药物作用的方式药物作用的方式根据药物作用部位分为根据药物作用部位分为:局部作用局部作用：药物在用药局部直接发挥的作用。：药物在用药局部直接发挥的作用。全身作用全身作用：药物通过吸收，随血液循环分布到：药物通过吸收，随血液循环分布到各组织器官而发挥的作用，又称各组织器官而发挥的作用，又称吸收作用或系吸收作用或系统作用统作用。二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性（一）药物作用的选择性（一）药物作用的选择性药物作用的选择性：指机体各组织器官对药物药物作用的选择性：指机体各组织器官对药物的敏感性不同。的敏感性不同。选择性高的药物
3、，活性高，针对性强；选择性高的药物，活性高，针对性强；选择性低的药物，作用广，针对性不强，选择性低的药物，作用广，针对性不强，不良反应多。不良反应多。l Glands l Eyel Smooth muscle l Heart l Blood vessel l CNSl 阿托品阿托品(M受体阻断剂受体阻断剂)l 抗癌药抗癌药（二）药物作用的两重性（二）药物作用的两重性药药物物作作用用治疗作用治疗作用 能达到对疾病防治效能达到对疾病防治效果的作用。果的作用。不良反应 与治疗无关的作用，与治疗无关的作用，有时会引起对病人不有时会引起对病人不利的反应。利的反应。1.治疗作用治疗作用对因治疗（治本）对因
4、治疗（治本）:针对病因治疗。针对病因治疗。对症治疗（治标）对症治疗（治标）:用药物改善疾病症状，但用药物改善疾病症状，但不能消除病因。不能消除病因。例如例如:(1)用抗菌药杀灭病原微生物用抗菌药杀灭病原微生物,是对因治疗。是对因治疗。(2)用解热镇痛药使发热病人体温下降；镇用解热镇痛药使发热病人体温下降；镇痛药止痛，是对症治疗。痛药止痛，是对症治疗。“急则治其标急则治其标,缓则治其本缓则治其本,在一定情况下，在一定情况下，应标本兼治应标本兼治”。2.不良反应不良反应(1)(1)副作用副作用:药物在治疗量时出现的与治疗目的药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的不适反应。无关的不适反应。原因原因：药
5、物选择性低，作用范围广。：药物选择性低，作用范围广。口干唾液分泌扩瞳瞳孔括约肌松弛心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿托品阿托品(M受体阻断剂受体阻断剂)(2)(2)毒性反应毒性反应:慢性毒性中的特殊毒性n急性毒性急性毒性 (Acute toxicity)(Acute toxicity)：用药剂量过：用药剂量过大引起的不良反应。大引起的不良反应。n慢性毒性慢性毒性 (Chronic toxicity)(Chronic toxicity)：用药时间：用药时间过长引起的不良反应。过长引起的不良反应。三致反应：三致反应：l 致畸胎致畸胎 (Teratogenesis)(Teratoge
6、nesis)l 致癌致癌 (Carcinogenesis)(Carcinogenesis)l 致突变致突变 (Mutagenesis)(Mutagenesis)(3)(3)变态反应变态反应:机体受药物刺激时发生的机体受药物刺激时发生的异常免异常免疫反应疫反应，引起生理功能障碍或组织损伤。，引起生理功能障碍或组织损伤。例如：青霉素过敏例如：青霉素过敏机理：机理：D（半抗原）（半抗原）+P DP（抗原）（抗原）抗原抗原+抗体抗体 发病发病(4)(4)继发性反应继发性反应：由于药物治疗作用引起的不良：由于药物治疗作用引起的不良后果后果,又称治疗矛盾。又称治疗矛盾。二重感染：二重感染：长期应用广谱抗生
7、素，使敏感细长期应用广谱抗生素，使敏感细菌受到抑制，不敏感细菌大量增殖，从而引菌受到抑制，不敏感细菌大量增殖，从而引起新的感染。起新的感染。()后遗效应后遗效应：停药后，血药浓度已降低至最：停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，但仍残存的生物效应。低有效浓度以下，但仍残存的生物效应。例如：例如：苯巴比妥催眠后苯巴比妥催眠后 次晨出现次晨出现困倦、头晕、乏力等。困倦、头晕、乏力等。()停药反应停药反应：突然停药后原有疾病复发或：突然停药后原有疾病复发或加重，也称反跳加重，也称反跳 (Rebound reaction)(Rebound reaction)。例如：例如：(1)长期服用可乐定突然停
8、药，次日血压急剧长期服用可乐定突然停药，次日血压急剧升高。升高。(2)长期使用苯妥英钠治疗癫痫，长期使用苯妥英钠治疗癫痫，突然停药可突然停药可使癫痫发作加剧。使癫痫发作加剧。(3)盐酸西布曲明治疗肥胖症。盐酸西布曲明治疗肥胖症。第二节受体理论第二节受体理论一、受体的基本概念一、受体的基本概念l受体受体(receptor):是是细胞在进化过程中形成的细细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之选择性地结合，并通过中介的信息转导并与之选择性地结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应与放大系统触发生理反应或药理效应
9、。l配体配体(ligand)：能与能与受体受体特异性结合的物质特异性结合的物质（如神经递质、激素、活性肽或药物）。（如神经递质、激素、活性肽或药物）。内源性配体信息放大系统生理反应或药理效应药物 或受体 (如神经递质、如神经递质、激素、活性肽等激素、活性肽等)milli,m(10-3)micro,(10-6)nano,n(10-9)pico,p(10-12)femto,f(10-15)atto,a(10-18)（1 1）饱和性：与受体数量有限有关。）饱和性：与受体数量有限有关。（2 2）特异性：特定受体只与特定配体结合。）特异性：特定受体只与特定配体结合。（3 3）可逆性：结合后可解离，可置换
10、。）可逆性：结合后可解离，可置换。（4 4）高亲和力：）高亲和力：1pmol-1nmol/L1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应。浓度配体即可引起效应。（5 5）结构专一性：受体只与其结构相适应的配体结合。）结构专一性：受体只与其结构相适应的配体结合。（6 6）立体选择性：对双方构象均有严格要求，同一化合）立体选择性：对双方构象均有严格要求，同一化合物的不同光学异构体与受体的亲和力不同。物的不同光学异构体与受体的亲和力不同。二、受体的特性二、受体的特性三、受体类型和受体调节三、受体类型和受体调节（一）受体类型（一）受体类型 根据受体存在的标准，受体可分为：根据受体存在的标准，受体可分
11、为：、细胞膜受体：、细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。素受体等。、胞浆受体、胞浆受体：位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。、胞核受体：、胞核受体：位于胞核内，如甲状腺素受体。位于胞核内，如甲状腺素受体。根据受体蛋白结构根据受体蛋白结构、信息转导过程信息转导过程、效应性质等，受体可分为：效应性质等，受体可分为：1 1、含离子通道的受体含离子通道的受体(ligand-gated channel receptors(ligan
12、d-gated channel receptors，receptors containing ion channel)receptors containing ion channel)GABA GABA 受体等属门控离子通道型受体。受体等属门控离子通道型受体。2 2、G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G protein coupling receptor)(G protein coupling receptor)多巴胺受体多巴胺受体,5-HT,M-乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体,肾上腺素肾上腺素受体等受体等。3 3、具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体(tyrosine kinase ac
13、tivity(tyrosine kinase activity receptor)receptor)胰岛素（胰岛素（insulininsulin）、上皮细胞生长因子）、上皮细胞生长因子(epidermal growth(epidermal growth factor,EGF)factor,EGF)、血小板衍生的生长因子、血小板衍生的生长因子(platelet-derived(platelet-derived growth factor,PDGF)growth factor,PDGF)、转化生长因子、转化生长因子(transforming growth factor-,TGF-)、胰岛素样生长因
14、子、胰岛素样生长因子(insulin-like growth(insulin-like growth factor)factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。4 4、细胞内受体细胞内受体(cellular receptor)(cellular receptor)甾体激素、甾体激素、vitamin A,Dvitamin A,D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。、甲状腺激素等受体属细胞内受体。5 5、细胞因子受体细胞因子受体(cytokin receptor)(cytokin receptor)白细胞介素白细胞介素(interleukin)(interleuk
15、in)、红细胞生成素、红细胞生成素(erythropoietin)(erythropoietin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony(granulocyte macrophage colony stimulating factors)stimulating factors)、粒细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子(granulocyte(granulocyte colony stimulating factor)colony stimulating factor)、催乳素、催乳素(prolactin)(prolac
16、tin)、淋巴因子、淋巴因子(lymphokines)(lymphokines)等受体属细胞因子受体。等受体属细胞因子受体。（二）受体调节（二）受体调节 受体调节受体调节:受体和配体作用，使有关的受体数目和亲和受体和配体作用，使有关的受体数目和亲和力发生变化。力发生变化。、向下调节、向下调节：长期使用激动剂，使受体数目减少或亲：长期使用激动剂，使受体数目减少或亲和力下降。和力下降。(疗效下降疗效下降)、向上调节：、向上调节：长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲和力增强。和力增强。(敏感性增高敏感性增高)、同种调节：、同种调节：配体作用于其受体，使自身受体发生变配
17、体作用于其受体，使自身受体发生变化。化。、异种调节：、异种调节：配体作用于其受体，使另一种受体发生配体作用于其受体，使另一种受体发生变化。变化。向下调节向下调节同种调节同种调节异种调节异种调节四、受体学说四、受体学说(一一)占领学说占领学说(二二)备用受体学说和速率学说备用受体学说和速率学说(三三)变构学说和能动受体学说变构学说和能动受体学说 五、药物受体反应动力学五、药物受体反应动力学 药物与受体结合：药物与受体结合：D+R DR .E=受体总量受体总量RT=R+DR，故故：DR D RTKD+D DR DRKD(解离常数解离常数)=反应平衡时：反应平衡时：(其中，其中，D:药物；药物；R:
18、受体；受体；DR:药物受体复合物；药物受体复合物；E:效应；效应；KD:解离常数解离常数)E DR D Emax RT KD+D=D=0:效应为效应为0；DKD:DR/RT=100%,达最大效应；达最大效应；DR/RT=50%或或 E=50%Emax:KD=D,KD值为引起最大效应值为引起最大效应一半时的药物浓度。一半时的药物浓度。根据受体理论根据受体理论(占领学说占领学说)，效应强度与被占，效应强度与被占领的受体数量成正比，则：领的受体数量成正比，则：KD的意义：的意义：1.表示药物受体复合物表示药物受体复合物(DR)的解离常数。的解离常数。2.也表示引起最大效应一半时也表示引起最大效应一半
19、时(50%受体被占领受体被占领)的药物剂量。的药物剂量。3.反映亲和力的大小，反映亲和力的大小，KD越小亲和力越大。越小亲和力越大。E D Emax KD+D=D KD+D=Emax E 1 KD+DE DEmax=1 KDE Emax=1DEmax11/E1/D1/KD1/Emax 1 KDE Emax=1DEmax1logD最最大大效效应应的的百百分分率率1.00.5KD100%0内在活性内在活性(Intrinsic activity,Intrinsic activity,),),:激活受体产生最大药效的能力。激活受体产生最大药效的能力。令令E Emaxmax=1,=1,则则 E EAma
20、xAmax E Emaxmax=E=EAmaxAmax第三节药效学概述第三节药效学概述一、作用于受体的药物一、作用于受体的药物（一）完全激动剂和部分激动剂（一）完全激动剂和部分激动剂、完全激动剂、完全激动剂:有很大的亲和力和较强的内有很大的亲和力和较强的内在活性（在活性（=1）。）。、部分激动剂、部分激动剂:有一定的亲和力和较弱的内有一定的亲和力和较弱的内在活性（在活性（0 BBACD（2）质反应质反应:指药理效应的大小只能用阳性率指药理效应的大小只能用阳性率或阴性率来表示。如或阴性率来表示。如:死亡、死亡、睡眠睡眠、惊厥等。惊厥等。非此即彼非此即彼 半数有效量半数有效量(ED50)：引起引起
21、50%最大效最大效应的剂量（量反应）应的剂量（量反应）；或引起；或引起50%实验实验对象出现阳性反应的对象出现阳性反应的剂剂量（质反应）量（质反应）。半数致死量半数致死量(LD50):引起实验对象死亡引起实验对象死亡一半的药物剂量。一半的药物剂量。治疗指数治疗指数TI(Therapeutic Index)：表表示药物安全示药物安全性，性，数值越数值越大越安全。大越安全。效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数TI=安全指数安全指数=LD5ED95安全界限安全界限=(LD1-ED99)ED99100 安全范围安全范围(Safety range):最小有效量最小有效量 和和最小中毒量最小中毒量之间的范围。之间的范围。
