1、从儿童喘息性疾病合理用药指南看哮喘患儿的治疗讲者：医院：有效期至:2020-11-27儿童喘息性疾病合理用药指南制定的背景和意义由于儿童的特殊解剖、生理及免疫特点，喘息在儿童中发生率较高。旨在对相关疾病的治疗提供较为实用和规范的指导和建议，以期提高临床医务工作者的规范化管理水平，为临床医师合理用药提供参考以及法律保护为规范管理儿童喘息性疾病及其用药，国家卫生计生委儿童用药专家委员会专家组成员依据国内外相关防治指南，同时结合国内外防治哮喘等喘息性疾病的临床经验，提出了临床合理用药方案，首次制定了儿童喘息性疾病合理用药指南国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)
2、20-32主要内容儿童喘息性疾病概述及合理用药原则儿童哮喘的合理用药儿童喘息的临床表现 呼吸过程中发出持续、粗糙、高调的声音，是由气体通过狭窄气道形成湍流产生。国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32儿童呼吸系统解剖生理特点导致儿童易出现喘息与成人比较，儿童呼吸系统解剖生理特点主要表现为1：儿童早期呼吸系统发育不完善气道管腔狭小肺泡数量少整个肺脏含血多而含气少黏膜纤毛清除能力差呼吸代偿能力不足由此导致年幼儿童容易发生气道阻塞和出现喘息1.国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-322.U,.2001 14;
3、131(27-28)400-6.炎症、重构和气道发育持续相互作用2 儿童喘息性疾病的发病机制 气道炎症相关性喘息性疾病发病机制的基础 哮喘特征性病理学改变 变应原暴露、呼吸道病毒感染可激发 气道对刺激因子过强或过早的收缩反应 哮喘的特征 非特异性刺激、特异性变应原暴露可诱发气道炎症气道高反应性支气管痉挛气道重塑国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32 持续气道慢性炎症、气道上皮慢性损伤导致上皮下基底膜平滑肌层增厚、胶原基质增加 气道上皮细胞的损伤、损伤后的修复及生长因子的分泌均可激发 气道炎症反应或气道神经调节功能失调引起气道平滑肌收缩 变应原暴露
4、、物理化学刺激可诱发引起儿童喘息的原因哮喘呼吸系统感染性疾病气管及支气管发育异常和异物呼吸系统一些少见疾病呼吸系统外疾病，如心血管疾病，特别是血管环畸形和胃肠道疾病等国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32本指南主要涵盖疾病儿童常见喘息性疾病哮喘毛细支气管炎喘息性支气管炎肺炎支原体肺炎（）闭塞性毛细支气管炎（）国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32儿童喘息性疾病合理用药的一般原则（5R）儿童喘息性疾病合理用药一般原则（5R原则）合适的患者Right patient合适的药物Right drug合适的剂
5、量Right dose合适的给药途径Right route合适的疗程Right duration合理用药建立在患者病史和病情基本特点基础上，还需考虑患儿及家长意愿及经济等人文因素应首先基于患儿喘息原因及病情，针对患儿具体情况给予相应药物治疗，严格掌握用药适应证和禁忌证，杜绝滥用现象。支气管舒张剂中，2受体激动剂是喘息急性发作最重要的药物。需要根据年龄及体质量进行分段调整，吸入用药不完全按体质量调整，主要根据年龄分段调整。还需考虑病情严重度及吸入装置有效性。喘息患者的疗程应根据病因和病情而异。有明确过敏或哮喘背景、变应原无法避免、长期慢性炎症所致的喘息患儿常需要长期用药。能局部用药就不用全身药物
6、。吸入给药一般为儿童喘息的首选给药途径。采用吸入给药时，应根据年龄和掌握能力为患儿选择不同类型的吸入装置，以获得良好的治疗效果。雾化吸入配合要求最低，可作为所有年龄儿童首选给药方式国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32主要内容儿童喘息性疾病概述及合理用药原则儿童哮喘的合理用药儿童哮喘常用药物支气管舒张剂糖皮质激素白三烯调节剂2受体激动剂胆碱能受体拮抗剂茶碱硫酸镁吸入性糖皮质激素（ICS）全身性糖皮质激素白三烯受体拮抗剂（LTRA）松弛支气管平滑肌、舒张支气管、减轻气道阻力并缓解气流受限通过对炎症反应相关的细胞和分子产生影响而发挥强大的抗炎作用非激
7、素类抗炎药，通过阻断半胱氨酰白三烯（CysLTs）活性发挥抗炎作用主要作用药物分类国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32 最常用的支气管舒张剂2受体激动剂短效2受体激动剂（SABA）是治疗急性喘息的主要药物常见代表药物有沙丁胺醇和特布他林给药方式以吸入为主按需间歇使用，不宜长期、单药使用，与ICS具有协同作用2受体激动剂选择性激活气道平滑肌2受体，松弛气道平滑肌，缓解气道痉挛和减轻气道粘膜充血水肿长效2受体激动剂（LABA）常见代表药物有吸入福莫特罗和沙美特罗，口服丙卡特罗，透皮贴剂妥洛特罗作用持续时间不同国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实
8、用儿科临床杂志2018.33(19)20-32 支气管舒张剂胆碱能受体拮抗剂短效胆碱能受体拮抗剂（SAMA）一般不单一使用治疗儿童急性喘息，多与SABA联合雾化吸入常见代表药物有异丙托溴铵为短效非选择性M受体拮抗剂起效时间较SABA慢胆碱能受体拮抗剂阻断胆碱能M受体，松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制气道腺体的黏液分泌，支气管舒张作用弱于2受体激动剂长效胆碱能受体拮抗剂（LAMA）常见代表药物有噻托溴铵作用持续时间不同国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32支气管舒张剂茶碱、硫酸镁 具有舒张支气管、抗炎和免疫调节作用“治疗窗”较窄，毒性反应较大，需心
9、电监护和血药浓度监测下使用 临床使用较多为氨茶碱或多索茶碱一般不作为首选用药，仅用于对支扩剂和激素治疗无反应的重度哮喘患儿Description of the contents主要作为哮喘重度发作时对初始治疗无反应的附加治疗 阻断呼吸道平滑肌钙离子通道及抑制乙酰胆碱释放而缓解支气管痉挛国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32支气管舒张剂的安全性SABASAMA安全性硫酸镁茶碱不良反应主要为：头晕、头痛、咳嗽、吸入相关性支气管痉挛、口干、呕吐等不良反应包括一过性面色潮红、恶心等不良反应主要为：头痛、骨骼肌震颤、心动过速等安全性较差，不作为哮喘发作一线
10、治疗，2014年起GINA已不推荐用于儿童不良反应包括恶心、呕吐、上腹部不适和疼痛、头痛、失眠及心血管不良反应等国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32儿科常用的吸入性支气管舒张剂以短效药物为主，不良反应相对轻微1.,.J 1998;102(4 1):531-82.林江涛,殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社2008年第1版.3.V,.J .1999;274(9):5443-53.4.国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32糖皮质激素结构细胞。炎症细胞嗜酸性粒细胞-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞上皮
11、细胞内皮细胞气道平滑肌黏液腺 减少微血管渗漏1,2 增加细胞膜上2受体合成1,2 黏液分泌1,2 数量1（凋亡）细胞因子1 数量1 细胞因子1 数量1树突状细胞 上皮细胞完整性3 细胞因子1通过对炎症反应相关的细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用4糖皮质激素吸入性糖皮质激素是目前最强的气道局部抗炎药41.H .J.2006;28(5):1042-502.国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32进入机体后的代谢途径透过气液屏障直接吸收入血循环2沉积在各级支气管发挥抗炎作用2肺部胃肠道从肠道吸收肝脏沉积在口咽部吞咽全身副反应全身循环首过代谢失活ICS经装置
12、吸入不同药物的首过代谢率不同2：二丙酸倍氯米松为60%-70%布地奈德高达90%以上，故临床安全性数据良好取决于消化道和肺组织吸收入血的药物总量2经肝脏首过代谢进入血循环2国内常用第2代吸入性不含卤素的糖皮质激素保留较高亲脂性的同时，具有适当亲水性具有独特“酯化反应”：延长肺滞留时间，持久肺部抗炎；抗炎作用更具肺组织靶向性人工合成的第1代局部用糖皮质激素水溶性较低，其在支气管黏膜的黏液层溶解缓慢，故其肺部吸收过程受限于黏液层溶解速度人工合成的第2代含氟糖皮质激素高亲脂性，局部抗炎作用较强水溶性较低，其在支气管黏膜的黏液层溶解缓慢，故其肺部吸收过程受限于黏液层溶解速度丙酸倍氯米松（BDP）丙酸氟
13、替卡松（FP）布地奈德（BUD）国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32提示：具体药物使用请参考相关药品说明书儿童常用每日剂量药物种类低剂量（g）中剂量（g）高剂量（g）4001000二丙酸倍氯米松10050-100100-200200400200400布地奈德200b100-200200-400400800400800布地奈德雾化悬液500250-500无资料1000无资料1000无资料丙酸氟替卡松100100-200100-250500500500500儿童常用每日剂量表aa此剂量非各药物间的等效剂量，但具有一定的临床可比性。绝大对数患儿对低剂
14、量治疗有效。b此处为布地奈德压力定量型吸入气雾剂+储雾罐，6岁以下无使用剂量数据。：氟利昂；：氢氟烷；：干粉吸入剂。国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32全身性糖皮质激素常用的口服药物具有抗炎和抗过敏作用口服后吸收迅速而完全在体内可与皮质激素转运蛋白结合转运至全身泼尼松合成糖皮质激素口服吸收快而完全醋酸酯或琥珀磷酸酯水溶性增加，肌肉或皮下注射后迅速吸收氢化可的松合成糖皮质激素口服吸收快而完全磷酸酯水溶性增加，肌肉或皮下注射后迅速吸收清除速率慢，半衰期长地塞米松合成皮质类固醇肌肉注射、静脉滴注具有抗炎和免疫调节作用结合并激活特定核受体，导致基因表达
15、改变，抑制促炎因子产生甲泼尼松国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32 糖皮质激素安全性评价糖皮质激素安全性长期应用全身性糖皮质激素可引起HPA轴抑制等不良反应，不推荐儿童长期使用ICS不良反应总体发生率低，安全性好ICS其他局部不良反应还包括声音嘶哑、咽痛不适和刺激性咳嗽，但停药后可自行消失，吸药后漱口可减少发生长期雾化吸入ICS，应及时调整药物至最小有效维持剂量长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响ICS使用不当可出现口腔真菌感染，但通过吸药后漱口或暂时停药和局部抗真菌治疗即可缓解国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂
16、志2018.33(19)20-32白三烯调节剂分为白三烯受体拮抗剂（LTRA）和白三烯合成抑制剂，目前国内仅有LTRALTRA与半胱氨酰白三烯（CysLTs）受体选择性结合，竞争性阻断CysLTs的作用孟鲁司特耐受性良好，近年研究表明，与安慰剂相比，孟鲁司特治疗时异常精神事件和行为相关不良事件并无显著差异。但少量报道显示，服用后出现神经精神事件。临床给予处方时，应告知家长该药和行为相关性不良反应的潜在关联，并建议如有可疑情况发生，应及时停药观察。分类安全性代表药物作用机制代表药物为孟鲁司特，可用于治疗喘息、哮喘、变应性鼻炎等变应性疾病国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志201
17、8.33(19)20-32哮喘的合理用药定义、分期和治疗目标哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病达到并维持症状控制治疗目标维持正常活动水平维持肺功能水平尽量接近正常预防哮喘急性发作避免因哮喘药物治疗导致不良反应预防哮喘导致的死亡定义分期根据临床表现分为：急性发作期、慢性持续期、临床缓解期国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32哮喘的合理用药急性发作期治疗原则初始治疗调整治疗依据患儿年龄、发作严重度及诊疗条件选择合适的初始治疗药物连续评估对治疗的反应性，及时调整治疗，在原治疗基础上进行个体化治疗急性发作期治疗原则：快速缓解症状国家
18、卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32初始治疗 哮喘的合理用药急性发作期治疗药物推荐全身性糖皮质激素对雾化ICS治疗反应无显著疗效或病情进展，需及时使用全身性糖皮质激素，可根据病情选用口服或静脉途径给药茶碱对SABA、ICS、SAMA和全身性糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘硫酸镁对SABA、ICS、SAMA和全身性糖皮质激素治疗反应不佳或病情危重时可联合使用ICS在应用SABA基础治疗同时，早期应用大剂量ICS有助于哮喘急性发作的缓解SAMA支扩作用起效速度不如SABA，一般不单独用于哮喘急性发作治疗，适用于中度及以上哮喘发作时联合治疗SABA一线治疗
19、，可迅速改善气流受限如具有雾化给药条件，雾化吸入为首选按需间歇使用，与ICS具协同作用急性发作期治疗药物推荐123456国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32哮喘急性发作期的药物治疗方案国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32全身性糖皮质激素硫酸镁茶碱及时准确吸入是哮喘急性发作的一线治疗，可迅速改善患儿气流受限状况。首选雾化吸入。在应用基础治疗同时，早期应用大剂量有助于哮喘急性发作的缓解的支气管扩张作用与起效速度不及，适合中度及以上发作时联合雾化吸入对雾化治疗反应无显著疗效或病情进展，需基石予全身性糖
20、皮质激素治疗对、全身激素治疗反应不佳或病情危重的时，可联合静脉硫酸镁对、全身激素、硫酸镁治疗无反应的重度哮喘，可给茶碱类药物哮喘的合理用药慢性维持期控制性药物的分级治疗原则和哮喘管理模式监测治疗后的控制水平并调整治疗方案采用哮喘控制水平分级方法对哮喘控制水平进行周期性评价根据评估的哮喘控制水平采取相应的哮喘分级治疗方案循环管理哮喘模式国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32 哮喘的合理用药慢性维持期6岁儿童哮喘分级治疗方案对于从未控制治疗的患儿，大多数起始治疗从第2级开始可达到控制效果，严重者起始治疗选择第3、4或5级治疗方案当患儿已达到哮喘控制，
21、必须对控制水平进行长期监测，在维持哮喘控制至少3个月后，方可考虑降级治疗，并确定维持哮喘控制所需最低治疗级别国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32哮喘的合理用药慢性维持期6岁儿童哮喘分级治疗方案最佳控制药物是，建议初始治疗选用低剂量。如果低剂量无法控制症状，加倍剂量是最佳选择，或联合治疗。每年必须对患儿随访至少2次，以决定是否需要继续治疗。国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32哮喘的合理用药慢性维持期分级治疗的疗程和剂量调整方案以及停药原则单用中高剂量ICS者：病情稳定可尝试在3个月内将剂量减少50
22、%单用小剂量ICS能达到哮喘控制者：改为每天1次联合使用ICS和LABA者：先将ICS剂量减少约50%，直至达到小剂量ICS时可考虑停药LABA若使用最小剂量ICS时哮喘维持控制，且1年内无症状反复，可考虑停药观察国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32展望展望国家卫计委儿童用药专家委员会自成立以来，开展了一系列儿童合理用药相关调查、宣传、教育、指导和普及工作。系列指南将为临床医师合理用药提供参考以及法律保护，进一步提升疾病规范化管理水平。以儿童喘息性疾病合理用药指南为开篇，逐步组织起草一系列儿童合理用药临床应用相关技术规范和相关管理措施。国家卫生计生委儿童用药专家委员会-中华实用儿科临床杂志2018.33(19)20-32
