1、临床科研常用设计方案临床科研常用设计方案随机对照试验随机对照试验队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究横断面研究横断面研究随机对照试验随机对照试验 Randomized controlled trial,RCT 按正规随机方法，使每位研究对象(病人)有同等的机会被分为试验组或对照组，试验组实施治疗措施，对照组不给予该治疗措施或仅给予安慰剂等，在同等实验条件下，应用客观效应指标，经一段时间随访观察后，比较两组的差别。研究对象试验组对照组随访观察随访观察随访观察随访观察发病发病未发病未发病随机分组随机分组因 果因果联系研究方向 简单随机 区组随机 分层随机 比例随机随机 随机对照 交叉对照 前-
2、后对照 非随机同期对照 历史对照 配比对照 相互对照 标准对照 潜在对照对照 单盲 双盲 三盲盲法RCT基本原则基本原则随机的分类及应用随机的分类及应用简单随机 随机数字表 易实施，但例数少时两组不均等，适用于100例左右的研究区组随机 按研究对象的相同条件先将其分成相等的若干区组，再将每个区组的研究对象随机分组，使试验组和对照组研究对象的数目相等 保证组间均衡，适用于多种处理因素的研究分层随机 依据某些临床特点、预后因素或危险因素，将研究对象分为不同的组（层），再将每一层不同数量的研究对象随机分配到试验组或对照组 可以保证某些重要因素的均衡分布，但分层多时，需要的样本量大，适用于多中心临床试
3、验比例随机 某些情况下，两组观察对象可不均衡，规定一定比例进行随机分组。可以改变样本的分配，进行比例调整，但易产生偏倚。适用于比较药物不同剂量的疗效，同时还探讨药物总量与安慰剂的差异时。对照的分类及应用对照的分类及应用 对照是选择除了要研究的处理因素外，其他条件如：年龄、性别、病情、行为状态分级等具有可比性的两组或几组同时进行观察，然后对比参照。对照的意义在于控制非试验因素的影响和偏倚，反映治疗的真实效果，并可确定差异是否来自试验因素，判定不良反应和并发症的发生率等。随机对照交叉对照前-后对照非随机同期对照历史对照配比对照相互对照标准对照安慰剂对照盲法的分类与应用盲法的分类与应用 在临床治疗研
4、究中有三个基本角色，即受试对象、执行者和监督者。其中的一个、两个或者三个不知道研究对象接受的是何种干预措施时称之为盲法。实施盲法的意义主要是避免测量偏倚。研究对象不知道分配在试验组或对照组而研究人员知道。单盲临床试验研究对象和研究执行者都不知道各组的研究因素，而设计者知道，但设计者不具体操作。双盲临床试验除了研究对象和执行人员不知道两组的研究因素外，负责资料收集和分析的人员也不了解分组及处理情况三盲临床试验大规模或多中心临床试验不同部分使用不同类型的盲法联合盲法临床试验不宜采用盲法的试验，试验公开进行，如：外科手术、改变生活习惯的干预效果观察非盲法临床试验其他常用实验性研究其他常用实验性研究1
5、.交叉对照研究（cross-over design,COD）2.前-后对照试验（before-after trials,BAT）3.随机同期对照序贯试验（sequential trial）4.非随机同期对照研究（non-randomized concurrent trial,NRCCT）5.历史性对照研究（historical controlled trial,HCT）1.交叉对照研究交叉对照研究 该设计方案分为两阶段。首先将全部研究对象随机分为甲、乙两组。在第一阶段甲组为试验组，乙组为对照组。此阶段研究结束后经过一个休息时期（洗脱期），再进入第二阶段。此时将两组的治疗措施加以对换，即甲组为对
6、照组，乙组为试验组。全部研究工作结束后再评价疗效。甲组乙组第一阶段第二阶段A疗法B疗法A疗法B疗法洗脱期洗脱期交叉对照试验的应用条件：病情必须稳定，病程不能太短，反应出现时间不能太晚，效应持续时间不能太长。2.前前-后对照试验后对照试验 将同一受试对象应用处理措施前后的观察指标进行对比的研究。试验过程分为前、后相等两个阶段。第一阶段使用对照措施，第二阶段使用试验措施。试验结束后，将前后两个阶段的观察效果进行比较。多用于病程较长或易复发性疾病的疗效研究，如：风湿病，高血压注意：该方案至少有两种干预措施，若仅有一种治疗措施，比较治疗前后的效果，不能称为同病例的前后对照试验。3.随机同期对照序贯试验
7、随机同期对照序贯试验 临床医学研究设计一般是先确定研究对象的样本量，全部试验结束后整理和分析资料而得出结论。而序贯试验是在实验前可不规定样本数，试验一个或一对研究对象后，马上进行分析，做出一定的标记，直到可以判断结果时立即停止试验。这样做可以避免因加大样本量而导致的浪费，也不至于因样本量过小而得不到应有的结论。适合临床实际，节约研究对象人数，但仅适用于单指标的试验4.非随机同期对照研究非随机同期对照研究 与RCT不同的是，未按随机方法将研究对象分组，而是由临床医师确定研究对象的分组，或按不同地点加以分组。研究工作容易进行，但缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差，按不同地点加以分组时，这种偏差
8、尤为明显。5.历史性对照研究历史性对照研究 在历史性对照研究设计方案中，试验组是现在患某病的人，对之采用新的治疗措施。对照组是过去某一时期患同种疾病的病人，他们接受传统疗法或治疗措施。比较这两组的结果，以判断治疗措施的疗效。这种方案是非随机的，非同期的。历史对照来源：文献资料，历史资料缺点：可比性差队列研究队列研究队列：指共同暴露于某种因素或具有相同特征的一组人群队列研究是病人在“自然状态”下，根据某因素的有无，将选定的研究对象分为暴露组和非暴露组，随访观察两组疾病及预后结局，以验证假设暴露因素与研究疾病之间有无因果联系的观察分析方法研究人群+-+-+-暴露组研究方向非暴露组出现某种结局（疾病
9、）不出现某种结局出现某种结局（疾病）不出现某种结局队列研究的分类追溯收集历史资料追溯收集历史资料追踪收集资料追踪收集资料双向性队列双向性队列继续追踪收集资料继续追踪收集资料前瞻性队列前瞻性队列历史性队列历史性队列研究开始研究开始过去现在将来暴露组暴露组暴露组非暴露组非暴露组非暴露组不同研究类的选用原则前瞻性队列研究1.应有明确的检验假设，检验的因素必须找准2.所研究疾病的发病率或死亡率应较高，不低于53.应明确规定暴露因素，并且应有把握获得观察人群的暴露资料4.应明确结局变量，并且有确定结局的简便可靠的手段5.应有把握获得足够的观察人群6.大部分观察人群应能被长期随访下去，获得完整可靠的资料历
10、史性队列研究除上述1-5点外，还应考虑是否有足够量的完整可靠的在过去某段时间内有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案资料双向队列研究在具备进行历史性队列研究的基础上，如果从暴露到现在的观察还不能满足研究的要求，需继续前瞻性观察一段时间时选用双向队列研究。队列研究设计与实施确定研究因素确定研究结局确定研究现场与人群确定样本量资料的收集与随访质量控制暴露人群：职业人群；特殊暴露人群；一般人群；有组织的人群团体对照人群：内对照；外对照；总人口对照；多重对照观察终点：研究对象出现了预期的结果，达到观察终点，就不在对该研究对象继续随访队列研究的常见偏倚选择偏倚：队列研究最初选定的研究对象中有人拒绝参加
11、研究，研究 对象由志愿者组成；回顾性队列研究中有些人的档案丢失 或记录不全等，都可能造成选择偏倚失访偏倚：在长期的随访期间，暴露组和对照组成员中总会有些人或 对参加该研究不感兴趣，或因身体不适不便继续参加研究，或移居外地，或死亡等原因而退出研究，称为失访。若暴 露组和对照组失访人数不同，发病率不同，就会引起暴露 与结果之间的关系被歪曲，从而引起失访偏倚。病例对照研究病例对照研究 以现在确诊的患某特定疾病的病人作为病例，以未患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史等，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别
12、有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。研究开始时间病例组对照组暴露暴露非暴露非暴露调查方向病例对照研究的特点观察性研究需要设立对照由果到因不能明确证明只能提示疾病与暴露是否存在因果关系研究对象的选择 某个医院或某些医院 某人群中某病全部病例病例来源 从产生病例的同一科室与病例诊断相同者中选择 从产生病例的同一医院或多所医院诊断的其他病人中选择 从社会团体人群或社区人口中选择对照 以病例的配偶、同胞、亲戚、同学、同事或邻居作为对照对照来源病例与对照的组合形式一、病例对照不匹配 强调病例组与对照组间的比较，一般要求对照组的数量要多于病例组，常用于探索性研究。二、病例对照匹配 匹配是指
13、对照在某些因素与特征方面与病例组相同，目的是控制混杂因素，提高统计效率。（1）群体匹配，也叫成组匹配、频数匹配 选择对照组时，要求匹配因素所占的比例与病例组相一致 如：年龄、性别的构成一致（2）个体匹配 以病例、对照个体为单位进行匹配，1:1称配对，1:2以上称为匹配，一般不超过1:4病例对照研究的偏倚及控制1.选择性偏倚住院率偏倚：当以医院病人作为病例和对照时，由于对照只是医院的某一部分病人，而不是全体目标人群的一个随机样本，病例也只是该医院或某些医院的特定病例，也不是全体病人的随机样本，加之病人对医院和医院对病人双方都有选择性，会造成各种疾病的入院率不同，从而导致病例组和对照组在某些特征上
14、的系统差异，所以难免产生偏倚。检诊造成的偏倚：病人常由于与致病无关的因素引起症状而求医，从而查出该病的早期病人，使研究者误认为这种因素为病因而导致的偏倚。病例对照研究的偏倚及控制现患病例-新发病例偏倚，奈曼偏倚 当所研究因素的暴露与某病的预后有关系，如选用现患病例（幸存者），可能得到较多信息，但这些信息可能与存活有关，而未必与该病的发病病因有关从而过高地估计了某些暴露因素与疾病之间的联系。另外，幸存者可能改变一些行为习惯，当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，出现了假的因果联系。无应答偏倚 选择病例和对照后，如果有相当比例的人没有调查或拒绝回答，则可能发生偏倚 2.信息偏倚，产生
15、在资料收集阶段 调查者偏倚：调查者对病例和对照的态度不同 回忆偏倚：被调查者记忆失真3.混杂偏倚 当探讨某暴露因素与疾病之间联系时，所研究的暴露因素的作用与其他因素的作用混在一起。可能掩盖或歪曲了暴露因素与疾病之间的联系。病例对照研究的衍生类型1.巢式病例对照研究 选定一高危人群组成研究队列，临床上也可规定某一时段内先后入院的某类病人为纳入对象，累计而构成一队列，完成基线调查和采集拟监测的标本，然后随访一定时间，将新发病的病例从队列中提出组成病例组，同时从队列中没有发病的研究对象中按病例对照设计的配比要求，选择相应的对照组以资对比。统计分析基本按病例对照研究方法处理，着重分析暴露因素与发病的联
16、系。巢式病例对照研究的论证强度近似于队列研究，是一种低偏倚、高效益的研究方法，特别是分子流行病学研究室可考虑的的首选方案。暴露、发病时序同队列研究，符合因果推断要求以人群为基础，收集资料先于发病，选择偏倚和调查偏倚较小标本收集先于发病，较为准确地反映了发病前该标志状态，不受发病后疾病的影响病例组与对照组产生于同一队列，其代表性与可比性较好研究样本较队列研究小，节约人力物力，特别是在分子流行病学研究时可利用已建立的队列和相应标本库，无需长期随访，节省费用新建队列和标本库需要人力物力较大，不适用于非常罕见疾病的研究2.病例-队列研究 巢式病例对照研究是按配对条件选取的对照，对全队列可能代表性不强；
17、如果在此队列基础上开展多项研究，每次研究还需要选取对照，比较麻烦。病例-队列研究是在队列建立后，以随机抽样或分层随机抽样从队列中抽取一个有代表性的子队列作为对照，以后无论进行哪样研究均以此组为对照；如果全队列数量不大，也可以队列中未发病人群作为对照组，解决对照的代表性和重复选取对照的麻烦。3.无对照病例研究(1)(1)病例病例-病例研究病例研究 不设专门的对照组，而是通过对不同基因型病例危险因素暴露史的对比分析，来研究疾病的遗传、环境的交互作用。应用前提：基因型与研究的暴露或环境因素独立或不影响环境因素的暴露。只能用于研究遗传因素和环境因素的交互作用。吸烟基因+基因-+-a bc d（2）病例
18、系列研究 在临床研究中，对疾病除了可按基因型区分亚型外，根据病因、病理学、暴露史等区分为不同的亚型，然后按某种标志分为两个亚组，分析某种环境因素对不同亚型病例作用的差异，研究其病因的差异性，为不同亚型疾病研究不同的防治措施提供依据。食管癌的危险因素：吸烟、家族史、食用酸菜、P53基因高表达。研究食酸菜和P53高表达的关系食用酸菜P53阳性P53阴性+-28(a)6(b)19(c)6(d)OR=ad/bc=1.5若获统计学差异，表明吃酸菜对P53+食管癌的作用强于P53-食管癌，酸菜具有致突变性，也可能参与P53+的形成(3)病例自身交叉研究 根据临床经验和文献资料，确定一个急性事件(脑梗、心梗
19、、消化道出血)发作的风险期，比较同一研究对象在事件发生时，或稍前时(风险期)的暴露情况和事件未发生时、通常比风险期更早的某一时段的暴露情况，分析比较病例在风险时段和对照时段的暴露频率差异，可获得估计相对危险的OR值。对照期暴露风险期暴露-+-a bc d横断面研究横断面研究 在特定时点或时期、特定范围内的全部人群(总体)均为研究对象的调查。调查对象为全体目标人群，不存在抽样误差；可以同时调查目标人群中多种疾病或健康状况的分布情况；能发现目标人群中的全部病例，实现“三早”(早发现、早诊断、早治疗)，全面描述疾病的分布特征，为病因研究提供线索 不适用于患病率低且无简便易行诊断手段的疾病；工作量大，
20、易漏查；难以保证调查质量；耗费人力物力大普查普查 对特定时点、特定范围人群的一个代表性样本进行调查，以样本的统计量来估计总体参数所在范围 节省人力、物力，同时由于调查范围小，调查工作易做的细致 抽样调查的设计、实施与资料分析均比普查要复杂；资料的重复或遗漏不易被发现；对于变异过大的研究对象或因素和需要普查普治的疾病则不适合用抽样调查；患病率太低的疾病不适合用抽样调查，如果抽样比例大于75%，则不如进行普查抽样调查抽样方法 从总体N中，利用抽签或其他随机方法(如随机数字)抽取n个，构成一个样本。单纯随机抽样 按照一定顺序，机械地每隔若干单位抽取一个单位。系统抽样 先将总体按某种特征分为若干次级总体(层)，然后从每一层内进行单纯随机抽样，组成一个样本。分层抽样 将总体分为若干群组，抽取其中部分群组作为观察单位组成样本。整群抽样 将抽样过程分阶段进行，每个阶段使用的抽样方法往往不同，即将以上抽样方法结合使用。多阶段抽样
