1、肉碱缺乏症与儿童疾病肉碱缺乏症与儿童疾病何谓肉碱何谓肉碱(L-Carnitine)n肉碱有左旋和右旋两种构象,体内具有生物活性的是左旋肉碱(L-carnitine)n肉碱(L-carnitine)又称维生素BT,化学名L-羟基-三甲胺丁酸。n能把机体内长链脂肪酸运入线粒体内进行-氧化变为人体所需的能量。n人体的心肌细胞及肌肉细胞就是靠这种脂肪氧化的机能来获取能量的，是人类代谢的必须物质。肉碱来源肉碱来源n膳食获取膳食获取(75%)(75%)n内源合成内源合成(25%)(25%)肉碱膳食摄取肉碱膳食摄取肉碱内源合成肉碱内源合成赖氨酸赖氨酸蛋氨酸蛋氨酸铁铁VCVC烟烟 酸酸VB6VB6肉碱代谢转化
2、肉碱代谢转化n吸收:小肠n分布:细胞内约为细胞外浓度的细胞内约为细胞外浓度的5050倍倍n排泄:肾脏(90%以上的肾小管重吸收)骨骼肌和心脏95%肾脏和其它组织4%细胞外液1%肉碱循环肉碱循环左旋肉碱的生理功能左旋肉碱的生理功能n转运长链脂肪酸入线粒体进行-氧化,提供能量n促进调解脂肪酸代谢:调解线粒体内辅酶A与酯酰辅酶A的比率n协助肌细胞对葡萄糖的吸收、利用n抗氧化作用，避免自由基的损害n增加尿素合成，协助排氨 儿童肉碱缺乏儿童肉碱缺乏婴儿容易发生肉碱缺乏或边缘性缺乏状态，从而影响婴儿体内脂肪酸氧化和氮代谢等正常生命活动n原发性肉碱缺乏症n继发性肉碱缺乏症儿童肉碱缺乏儿童肉碱缺乏原发性肉碱缺
3、乏症原发性肉碱缺乏症n肉碱转运蛋白、肉碱棕榈酰转移酶、肉碱棕榈酰转移酶 II、肉碱酯酰肉碱转位酶缺乏等均可导致肉碱合成或转运障碍。n各类酶缺乏均为常染色体隐性遗传，由于病因和受累器官的不同，临床表现不同。原发性肉碱缺乏症原发性肉碱缺乏症n肌肉型肉碱缺乏症：由于骨骼肌肉碱转运缺陷，导致长链脂肪酸代谢障碍A 发 病 期：青少年B 临床表现：疲劳、近端肌肉进行性无力C 实验诊断：肌肉病理见脂肪沉积、横纹肌 溶解症；血清肉碱正常D 治 疗：肉碱补充，临床疗效显著原发性肉碱缺乏症原发性肉碱缺乏症n全身性肉碱缺乏症：多为脂肪酸氧化障碍所致A 发 病 期：婴幼儿B 临床表现：肌无力、肌张力低下、喂养困难、智
4、力运动落后等C 实验诊断：血清、组织肉碱浓度下降，肝脏、心肌、骨骼肌常有明显脂肪沉积D 治 疗：参照肉碱缺乏治疗原则原发性肉碱缺乏症原发性肉碱缺乏症n家族性心肌病：A 发 病 期：不明确B 临床表现：扩张性心肌病、心内膜弹力纤维增 生症C 实验诊断：血清、肌肉、肝脏肉碱浓度下降D 治 疗：肉碱补充，临床疗效显著继发性肉碱缺乏症继发性肉碱缺乏症n继发性肉碱缺乏症较原发性远为多见。由于病因和合并症的不同，个体差异很大1 脂肪酸氧化障碍 2 有机酸代谢异常3 高氨血症4 线粒体病5 其它继发性肉碱缺乏症继发性肉碱缺乏症n脂肪酸脂肪酸氧化障碍氧化障碍 ：长链、中链、短链酯酰辅酶 A 脱氢酶缺乏及多种酯
5、酰辅酶 A 脱氢酶缺乏导致脂肪酸氧化障碍，肉碱消耗增加n有机酸代谢异常：有机酸代谢异常：甲基丙二酸尿症、丙酸尿症、异戊酸尿症、戊二酸尿症等有机酸代谢病患者体内蓄积的大量有机酸需转化为酯酰肉碱从尿液排泄，多合并严重肉碱缺乏继发性肉碱缺乏症继发性肉碱缺乏症n高氨血症：高氨血症：肝脏在氨的代谢过程中需消耗大量肉碱，鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症等尿素循环障碍患者常见肉碱缺乏n线粒体病：线粒体病：肉碱转运能力仅为正常人的一半；呼吸链酶缺陷导致酯酰辅酶A 蓄积，造成长期肉碱消耗；ATP合成障碍又可导致消化道及肾小管上皮细胞肉碱回吸收障碍继发性肉碱缺乏症继发性肉碱缺乏症n其它：其它：A 摄取不足、合
6、成低下：低肉碱饮食；胃肠疾患；慢性肝肾病等B 酯酰肉碱生成过剩，消耗增加：例如医源性因素，某些药物须与肉碱结合才能排出体外C 丢失增加：透析等肉碱缺乏症临床表现肉碱缺乏症临床表现n骨骼肌损害：进行性疲劳、肌无力、肌张力低下，严重时瘫痪，病理见明显脂肪沉积n心肌损害：扩张性心肌病、心肌收缩无力、心律失常、心功能衰竭等进行性心肌损害肉碱缺乏症临床表现肉碱缺乏症临床表现n肝肿大：由于脂肪沉积，伴有轻重不同的脂肪肝和肝功能异常n急性脑病（Reye综合征样脑病）：表现为意识障碍、惊厥、低血糖、高血氨、肝功能异常等，类似Reye综合征肉碱缺乏症临床表现肉碱缺乏症临床表现n猝死：长时间饥饿、疲劳、发热等可导
7、致原发性肉碱缺乏症、脂肪酸氧化障碍患儿猝死n神经精神行为异常、营养发育障碍n低酮症性低血糖、代谢性酸中毒：肉碱缺乏症患者在发热、疲劳、饥饿等应激状态下出现肉碱测定前言肉碱测定前言n肉碱属于遗传代谢筛查指标。肉碱属于遗传代谢筛查指标。n采用酶学反应、高效液相、串联质谱法可测定血清或尿游离肉碱和酯酰肉碱浓度。n利用串联质谱技术对有机酸尿症、脂肪酸代谢病等患者做进一步酯酰肉碱谱分析,有助于有机酸尿症、脂肪酸氧化障碍的病因诊断与鉴别诊断。检验项目背景检验项目背景n上世纪70年代出现人类首例肉碱缺乏症报道，并用肉碱开始临床治疗。90年代，国外已经采用质谱联用技术进行酰基肉碱谱分析。n我国对肉碱的临床研究
8、起步较晚。2002年开展了串联质谱技术进行遗传代谢病的筛查和诊断。检验项目背景检验项目背景n经研究表明我国脂肪酸代谢病并不少见，对于原因不明的肝肿大、肌无力、低血糖及运动、智力发育落后的患儿，应考虑到脂肪酸氧化代谢病的可能，及早检测酰基肉碱水平测定，以便诊断或排除脂肪酸氧化代谢病。肉碱测定肉碱测定n 市场定位：市场定位：肉碱属于遗传代谢筛查指标 （非医保范畴）n 继发性肉碱缺乏症常首先出现酯酰肉碱浓度增高,酯酰肉碱/游离肉碱比增高,随着游离肉碱消耗增加,游离肉碱及总肉碱浓度下降。原发性肉碱缺乏症患者尿肉碱浓度下降,但有机酸尿症、脂肪酸代谢病等患者,尿中酯酰肉碱浓度增高。血液、尿液肉碱浓度通常与
9、组织中肉碱浓度呈正相关。肉碱测定肉碱测定n方法：液相色谱-质谱质谱联用技术 （LC-MS/MS）n优势特点：检测灵敏度高；简化了前处理步骤；提高了实验结果的重现性，稳 定性和准确性肉碱测定肉碱测定n样本要求：血清：抽取静脉血4ml，离心，取上清液 2ml，置于洁净的EP管中，4冰箱保 存待检。血液纸片：采全血滴至滤纸片上，自然干 燥，密封，4保存。（用于酰基肉碱谱）肉碱测定肉碱测定n注意事项：血清：标本采集后应谨防溶血；避免采血前 服用补充肉碱药物或食入羊、牛肉等肉 碱含量较高食物，以免影响检测结果n检测周期：10天n价格：血清肉碱：￥580.00 酰基肉碱谱：￥1000.00肉碱测定肉碱测定
10、正常参考值：正常参考值：注意患者年龄注意患者年龄n 血清：游离肉碱：8-28天：1.98-7.44 mg/l；1-12月：4.33-7.89 mg/l成人：女：2.88-7.32 mg/l；男：3.96-8.21 mg/l总肉碱：8-28天：2.98-9.45 mg/l；1-12月：6.13-10.9 mg/l 成人：女：3.69-8.58 mg/l；男：4.67-9.37 mg/l酰基肉碱/游离肉碱：0.40肉碱测定肉碱测定正常参考值：正常参考值：注意患者年龄注意患者年龄n尿：游离肉碱 儿童：1个月以下：0.3-1.1mg/d 1岁以下：0.1-6.5 mg/d 2岁以下：3.0-11.0m
11、g/d 7岁以下：3.0-16.0 mg/d 成人：女性：2.2-25.6 mg/d 男性：15.2-41.2 mg/d肉碱测定肉碱测定n酰基肉碱谱：酰基肉碱谱：注意患者年龄注意患者年龄新生儿（三天内）：34项酰基肉碱指标。儿童：C3、C4、C5、C6、C8酰基肉碱指标，以及游 离肉碱和酯酰肉碱浓度。临床意义临床意义项目项目检验结果检验结果临床意义临床意义血清肉碱血清肉碱 游离肉碱降低，酰基肉碱升高有机酸代谢异常，例如：戊二酸血症型、异戊酸血症、丙二酸尿症、甲基丙二酸血症、酮硫解酶缺乏、多种羧化酶缺乏、丙酸血症脂肪酸-氧化异常，例如：肉碱棕榈酰转移酶、型、肉碱载体缺陷、肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏
12、、乙基丙二酸血症、多种酰基-辅酶A脱氢酶缺乏、长链和短链羟酰基-辅酶A脱氢酶缺乏高氨血症（尿素循环障碍）线粒体病酯酰肉碱生成过剩，例如：丙戊酸、四环素、氯霉素等、瑞氏综合征、激素（ACTH等）游离肉碱、酰基肉碱均降低原发性肉碱缺乏（肉碱转运蛋白缺乏）摄取不足、合成低下，例如：胃肠疾患、慢性肝病、慢性肾病、甲状腺功能低下、肌肉病、慢性消耗性疾病，如肿瘤、艾滋病丢失增加，例如：透析、粘液性水肿、LOWE综合征、Fanconi 综合征临床意义临床意义项目项目检验结果检验结果临床意义临床意义酰基肉碱谱酰基肉碱谱有助于有机酸尿症、脂肪酸氧化障碍的病因诊断与鉴别诊断。C3，C3/C0，C3/C2异常提示甲
13、基丙二酸血症，丙酸血症C5异常提示异戊酸血症C8、C10异常提示中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症备注：1.C3：丙酰肉碱；C0：游离肉碱；C2乙酰肉碱；C5：戊二酰肉碱；C8：辛酰基肉碱；C10癸酰基肉碱 2.与酰基肉碱谱相关的其它疾病诊断，请详见报告治疗治疗n控制原发病控制原发病根据病因进行相应治疗,如脂肪酸氧化障碍应补充葡萄糖,限制脂肪摄入,预防饥饿,保证热量,有机酸尿症、尿素循环障碍患者应限制天然蛋白质摄入,给予低蛋白食物及适当药物。治疗治疗n 补充肉碱补充肉碱:左旋卡尼汀口服溶液是目前临床主要的肉碱补充药物 肉碱的安全性很高，婴幼儿和成人服用肉碱后副作用很小。婴儿对肉碱的耐受很好，很少有毒性
14、的报告。对于游离肉碱低于20mol/L 的患者均应给予肉碱补充治疗,根据病因选择不同的剂量,多数患者肉碱补充后疗效显著。治疗治疗n 急性期：每日100-200 mg/kg,经静脉、肌 肉或口服给药 n 缓解期：维持剂量为每日30-50 mg/kg n 长期治疗：注意患者生活管理,预防饥饿、避免 疲劳、合理饮食可有效地提高疗效,预 防急性发作。参考文献参考文献n肉毒碱的生物学特性及其与临床疾病的关系肉毒碱的生物学特性及其与临床疾病的关系杨瑞锋,李志艳,徐国宾,夏铁安；Chin J Lab Diagn,April,2005,Vol 9,No.2n肉碱的临床研究肉碱的临床研究刘萍，边强；国外医药合成
15、药、生化药、制剂分册 2002，23（3）nL_L_肉碱对儿童营养和健康作用的研究肉碱对儿童营养和健康作用的研究孙建琴；中国儿童保健杂志2002年12月第10卷第6期n肉碱缺乏症与儿童疾病肉碱缺乏症与儿童疾病钱宁,侯新琳综述,杨艳玲审校；中国当代儿科杂志2004年8月第6卷第4期n串联质谱技术在遗传性代谢病高危儿童筛查中的初步应用串联质谱技术在遗传性代谢病高危儿童筛查中的初步应用顾学范，韩连书，高晓岚，杨艳玲，叶军，邱文娟；中华儿科杂志2004年6月第42卷第6期n串联质谱技术在脂肪酸氧化代谢病诊断中的应用研究串联质谱技术在脂肪酸氧化代谢病诊断中的应用研究韩连军，叶军，邱文娟，高晓岚，王瑜，张
16、拥军，顾学范；中华医学遗传学杂志2007年12月第24卷第6期nCernitine deficiency disorders in childrenCHARLES A.STANLEY.Ann.N.Y.Acad.Sci.2004,1033:4251nTandem Mass Spectrometry:A New Method for Acylcarnitine Profiling with Potential for Neonatal Screening for Inborn Errors of MetabolismD.S.MILLINGTON,N.KODO,D.L.NORWOOD and C.R.ROE.J.lnher.Metab.Dis.1990,13:321-324问题和参考答案问题和参考答案1、血浆肉碱浓度的临床检测意义？（待解答）2、酰基肉碱谱检验需采全血滴至血纸片上，能否采用EDTA抗凝血？对检验结果有何影 响？（待解答）谢谢！谢谢！
