1、 宁波市第九医院宁波市第九医院ICU沈沈 启启 重症患者的出血与凝血障碍重症患者的出血与凝血障碍（获得性凝血病）（获得性凝血病）获得性凝血病的定义及临床意义 定义定义 继发于严重病症的获得性的凝血紊乱 获得性凝血病的临床意义获得性凝血病的临床意义 凝血病伴随许多病理过程，成为影响重症病人预后潜在的，甚至决定性的因素；目前已知，凝血系统与炎症反应系统在基因上具有同源性。由于炎症反应是机体抗病的基本反应，故凝血系统激活几乎存在于所有病症，但其临床意义则取决于不同病症和病况。凝血的生理学 生理的凝血机制生理的凝血机制 “内源性”与“外源性”双途径论 “启动”与“放大”双阶段论 “细胞表面模式”论 生
2、理的抗凝机制生理的抗凝机制 人体三大天然抗凝物质 内皮细胞的抗凝机制 纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统经典理论经典理论 “内源内源”与与“外源外源”双途径论双途径论现代理论现代理论 “启动启动”与与“放大放大”双阶段论双阶段论生理的抗凝机制生理的抗凝机制 天然的三大抗凝物质天然的三大抗凝物质 蛋白C（PC）抗凝血酶（AT）组织因子途径活化抑制物（TPAI）其它抗凝物质其它抗凝物质 血管内皮细胞（血管内皮细胞（VEC）的抗凝作用）的抗凝作用蛋白蛋白C由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S的辅助下灭活a和a。APC还具有抑制a与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促
3、进纤溶酶原激活物释放等其它作用。抗凝血酶抗凝血酶一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。组织因子途径活化抑制因子组织因子途径活化抑制因子由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI的抗凝作用的步骤是：先与a结合形成a-TFPI复合物，然后再与a-TF复合物结合为Xa-TFPI-a-TF四合体，从而使a-TF失去活性。纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统内皮细胞的保护作用内皮
4、细胞的保护作用促促凝凝/抗凝平衡维持机体稳定抗凝平衡维持机体稳定凝血活化与炎症反应相互促进凝血活化与炎症反应相互促进 炎症反应和凝血活化同属机体对病损打击的反应，炎症反应和凝血活化同属机体对病损打击的反应，而且具有而且具有“交叉对话交叉对话”的性质，相互加强，是正反馈的关系的性质，相互加强，是正反馈的关系炎症反应炎症反应凝血活化凝血活化Cross Talk凝血紊乱是凝血紊乱是sepsis重要的病理组分重要的病理组分常用凝血系统的实验室检查常用凝血系统的实验室检查血小板计数：血小板计数：正常对照参考值100300109/L；出血时间（出血时间（BT）：）：正常对照参考值13min（Duke法）或
5、16min（Ivy法），主要决定于血小板数量也与血管收缩功能有关。血小板计数100109/L将导致BT延长；30109/L 导致BT无限延长；活化凝血时间（活化凝血时间（ACT）：）：正常参考值1.142.05min，为内源性凝血途径状态的筛选试验，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期；激活的部分凝血活酶时间（激活的部分凝血活酶时间（APTT）：）：正常参考值31.543.5s，为反映内源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加导致APTT延长；缩短可见于高凝早期；凝血酶原时间（凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（）、凝血酶原时间比值（P
6、TR）和国际标准化比）和国际标准化比值（值（INR）：）：是为反映外源性凝血途径的试验。PT正常参考值1114s（Quick一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对照的比值，称为PTR，正常参考值为0.821.15。为进一步达到国际统一，又引入国际敏感度指数（ISI）对PTR进行修正，即INR=PTRISI，正常参考值与PTR接近。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述三项试验延长，而高凝则导致缩短；凝血酶时间（凝血酶时间（TT）：）：是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间，正常参考值为1618sec。纤维蛋白原含量不足（100mg/dl）或有抗凝物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，
7、可使TT延长；纤维蛋白原含量（纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）：）：正常参考值为2.04.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降；纤维蛋白原降解产物（纤维蛋白原降解产物（FDP）：）：ELISA法正常参考值10mg/L。包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，对反映纤溶的特异性较差；D-二聚体（二聚体（D-dimmer）：）：胶乳凝集法阴性，ELISA法正常参考值400g/L。D-二聚体只来自纤维蛋白降解产物，对诊断继发性纤溶疾病有特异性高，并对鉴别原发性纤溶有重要价值；血浆鱼精蛋白副凝试验（血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：试验）：鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚合成胶状或条
8、状物。3P试验可检出50g/ml的纤维蛋白单体，故具有较高的敏感性。获得性凝血病的分类获得性凝血病的分类 稀释性凝血病稀释性凝血病 因血液被严重稀释而导致，主要由于严重失血而未补充足够的凝血物质 功能性凝血病功能性凝血病 因凝血物质功能受损而导致，主要见于合并低温和酸中毒的重症病人 消耗性凝血病消耗性凝血病 因血液高凝而引发，主要见于特殊组织损伤或炎症反应性疾病稀释性凝血病稀释性凝血病在严重失血的病人，如果仅给予普通液体和红细胞复苏，而没有给予足够的凝血物质，便可发生稀释性凝血病。凝血障碍的表现取决于凝血物质缺乏的严重程度，并与相关检查呈线性关系：血小板100109，出血时间延长；30109，
9、出血时间将无限延长，并可发生自发性 出血；凝血因子正常30%导致凝血时间延长 功能性凝血病功能性凝血病凝血物质数量和质量基本正常，但特殊的病理环境导致血小板和凝血因子功能障碍。作为酶触反应，血小板和凝血因子行使正常功能需要有适宜的环境（温度、酸碱度），故引发功能性凝血病的主要原因有：低温（35）：见于长时间暴露在低温环境下、休克、输入大量低温液体；酸中毒：见于休克和大量输血。消耗性凝血病消耗性凝血病与弥漫性血管内凝血（DIC）为同义语由血液高凝所引发，从而造成凝血物质的耗竭国际血栓止血学会DIC专业委员会将DIC定义为：DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特是不同原因所造成
10、的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤微血管损伤，严重时将导致，严重时将导致器官衰竭器官衰竭。该定义强调了三个要点：弥漫性的凝血、微血管损伤和器官衰竭，而出血、继发纤溶均未提及。引发引发DIC的常见原因的常见原因医源性疾病医源性疾病全身系统疾病全身系统疾病手术及创伤手术及创伤病理产科病理产科恶性肿瘤恶性肿瘤严重感染严重感染DIC临床表现临床表现基本症状基本症状 出血（自发性、多部位性）低血压或休克（顽固、不明性、休克程度与出血量不成比例）微血管栓塞（广泛性、多脏器功能低下）溶血（微血管性）进行性贫血，程度与出血量不成比例症
11、状与体征具有高度可变性症状与体征具有高度可变性临床表现与基础病有关：临床表现与基础病有关：病理产科、白血病DIC：出血重、器官损害轻。感染性DIC：器官衰竭比例高。凝血与纤溶同时存在，看以何为主凝血与纤溶同时存在，看以何为主 器官器官 局部缺血局部缺血 出血出血 皮肤 爆发性紫癜 瘀点瘀斑 坏疽、肢端发绀 中枢神经 谵妄、昏迷、脑梗死 颅内出血 肾脏 少尿、氮质血症、肾皮质坏死 血尿 心血管 心肌损伤 肺 呼吸困难、缺氧、肺梗死 肺出血 胃肠 溃疡、梗塞 便血 内分泌 肾上腺梗塞 肾上腺出血 缺血是早期表现缺血是早期表现 出血是明显临床表现出血是明显临床表现 怎样早期发现怎样早期发现DIC1、
12、原发病未见恶化，但休克加重，疗效不佳者。2、感染性疾病，经抗生素治疗，疗效不佳者。3、输液的针头或导管反复的、无原因的堵塞或抽血时极易凝固。4、突然出现与原发病无关的症状。5、出现贫血或原有贫血加重。6、血片上出现红细胞碎片或变形。7、注射部位开始异常出血或流出的血液不易凝固。血液学的实验室诊断血液学的实验室诊断稀释性凝血病的各项指标均异常低温性凝血病以PT、APTT正常为特征DIC筛选实验：筛选实验：PLT、PT、APTT、Fib、FDP、D-二聚体、红细胞碎片PLT +三个阳性三个阳性 可诊断可诊断DIC基础病本身能影响实验室检查：肝病、白血病血小板减少、妊娠时凝血 因子升高。DIC实验诊
13、断指标的评价实验诊断指标的评价DIC实验室诊断主要在两个方面：凝血物质减少、继发性纤溶。凝血因子的检查价值不大，主要用于抗凝治疗监测和指导药物剂量调整。炎症反应导致Fig增加而掩盖被消耗真相，故敏感性差但特异性很高。FDP敏感高但特异性差，D-二聚体较敏感且特异性高。血小板和D-二聚体是诊断DIC最重要的指标。DIC实验诊断的分析实验诊断的分析血小板降低和D-二聚体升同时存在，结合病史DIC基本可以确诊。仅有血小板降低而D-二聚体正常，可作进一步检查：纤维蛋白单体（FM）：纤维蛋白原的裂解产物（A和 B），间接反映凝血酶的活化程度。纤维蛋白（原）裂解产物（FSP）：纤维蛋白（原）被 纤溶酶裂解
14、的产物，间接反映了纤溶酶的活性。DIC的FM和FSP应该全部升高，否则DIC可能性不大。3P试验对纤维蛋白单体敏感性高，可作DIC的筛选检查。血液高凝早期预警血液高凝早期预警凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）：活化的凝血酶与抗凝血酶不可逆的结合物，升高提示凝血酶活性增强。凝血酶原片断12（F1+2）：凝血酶原经a因子裂解形成凝血酶过程中产生的分子片断，升高提示凝血酶产生增加。纤溶酶抗纤溶酶复合物（PAP）：纤溶酶与其天然抑制物抗纤溶酶结合的产物，升高提示纤溶活动增强。稀释性和酸中毒性凝血病的治疗稀释性和酸中毒性凝血病的治疗 对稀释性凝血病的治疗是补充血小板和凝血因子 迄今没有普遍接受的补充方法，主
15、要基于个人经验 对酸中毒性凝血病的治疗是纠正酸中毒 SSC指南的纠酸阈值是7.157.20，但如果出现凝血病，可以适当提高pH。低温性凝血病的治疗低温性凝血病的治疗研究显示：快速复温优于缓慢复温，但并发症来势更猛、更凶险。有效控制并发症是成功复温的关键DICDIC的治疗的治疗去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病情已经十分严重，也不应该放弃有可能用外科方法去除病灶的努力；输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治疗应该在抗凝治疗开始后进行；全身及器官支持；抗凝治疗。DIC的抗凝治疗的抗凝治疗肝素仍是抗凝药物的首选；原则是早用、疗程足，
16、约1周左右，取决于病情控制情况；近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约600012000/d，或300600/h，连续静滴；可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静脉途径时推荐连续给药；应常规监测APTT,以按照维持其在正常对照的1.52.5倍的标准调整肝素剂量；每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合并肝、肾损害应减少用量；大手术后和血小板30109/L不是抗凝的绝对禁忌症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症；不主张进行抗纤溶的治疗；对激素治疗存在争议；其它抗凝药物可在发生HIT时使用；有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。有限的研究
17、显示低肝优于普通肝素有限的研究显示低肝优于普通肝素 普通肝素与普通肝素与LMWH治疗治疗DIC的疗效比较（的疗效比较（%）药药 物物 凝血象改善凝血象改善 器官功能改善器官功能改善 出血改善出血改善 副作用率副作用率 安全率安全率普通肝素普通肝素 25.7 8.2 18.5 10.9 74.4LMWH 32.5 20.5 33.3 4.9 93.4获得性凝血病可以同时存在获得性凝血病可以同时存在低温低温凝血凝血病病酸中毒酸中毒病病 例例 患者孔，男性，65岁，因“咳嗽咳痰3天，意识障碍半天”于2013-11-23入院。患者长期住精神病院。入院时查体：心率45次/分，体温、血压、皮氧饱和度测不出
18、，两肺呼吸音粗，可闻及明显湿罗音。11-23影像学检查当天转入我科。血糖4.0mmol/l，入科时昏迷，体温不升，全身紫绀，听诊两肺满布湿罗音。血气分析提示：PH7.32，PaO2 50.8mmHg，PaCO2 42.2mmHg，SaO2 81.8%，Lac1.1mmol/l。考虑：1、重症肺炎，2、感染性休克，3、ARDS（急性呼吸窘迫综合症），4、低血糖症，5、前列腺增生，6、精神分裂症。治疗上：1、保持呼吸道通畅，气管插管机械通气。2、复温、纠正休克：补充新鲜冰冻血浆、人凝血酶原复合物、纤维蛋白原、人血白蛋白、晶体胶体液，应用去甲肾上腺素、多巴酚丁胺改善心率，提升血压。3、抗感染：重锤猛
19、击，美罗培南针1.0 q12h 微泵，并留取痰培养。4、密切监测血糖水平，防治并发症。11-28 血培养三个回报：阴性。11-26 痰培养三个回报：白色假丝酵母菌+。11-29 痰培养三个回报：白色假丝酵母菌+。12-6 血培养（二个需氧、一个厌氧）：无细菌生长。12-7 深静脉导管尖端培养回报：无细菌生长。12-9 痰培养三个回报：鲍曼不动杆菌、白色假丝酵母菌+。抗生素治疗：11-2311-28 美罗培南针1.0 q12h 11-2812-09 哌拉西林他唑巴坦4.5 q8h 11-2812-07 氟康唑注射液0.4 qd 12-09起 头孢哌酮舒巴坦3.0 q8h+氟康唑0.4 qd+多西 环素100mg Bid 近2周白细胞值变化曲线近2周血小板变化曲线12-3影像学检查目前讨论：目前讨论：1、患者胸部、患者胸部CT解读？解读？2、下一步治疗方案？、下一步治疗方案？
