1、保健品与中药新药保健品与中药新药申报和审批的比较申报和审批的比较广州蓝韵医药研究有限公司广州蓝韵医药研究有限公司 研发部研发部一、有关管理方面的法规和规定一、有关管理方面的法规和规定1人大人大 药品：药品：药品管理法药品管理法-1985年、年、2001年年 保健品：保健品：食品卫生法食品卫生法-1995年年2、国务院行政管理部门、国务院行政管理部门 药品：药品：药品注册管理办法药品注册管理办法 SFDA-2002，保健品：保健品：保健食品管理办法保健食品管理办法卫生部卫生部1996，3、国务院行政管理部门、国务院行政管理部门 药品：技术要求和有关指导原则药品：技术要求和有关指导原则 保健品：补
2、充规定以及技术要求和有关指导原则保健品：补充规定以及技术要求和有关指导原则保健品：保健品：补充规定以及有关指导原则补充规定以及有关指导原则1、卫生部保健食品申报与受理规定卫生部保健食品申报与受理规定，2、保健食品评审技术规程保健食品评审技术规程，3、卫生部调整保健食品功能受理和审批范围卫生部调整保健食品功能受理和审批范围，4、保健食品功能学评价程序和检验方法保健食品功能学评价程序和检验方法，5、卫生部关于规范保健食品技术转让问题的通知卫生部关于规范保健食品技术转让问题的通知，6、卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知，7、卫生部关于规范保健食品技术
3、转让问题的通知卫生部关于规范保健食品技术转让问题的通知，8、卫生部健康相关产品审批工作程序卫生部健康相关产品审批工作程序，9、卫生部健康相关产品命名规定的通知卫生部健康相关产品命名规定的通知，10、食品卫生监督程序食品卫生监督程序，11、食品卫生行政处罚办法食品卫生行政处罚办法，12、卫生部关于进一步深入开展保健食品标签、说明书监督检查卫生部关于进一步深入开展保健食品标签、说明书监督检查 工作的通知工作的通知13、卫生部保健食品检验机构认定与管理规范卫生部保健食品检验机构认定与管理规范，14、保健食品通用卫生要求保健食品通用卫生要求等。等。药品：技术要求和指导原则药品：技术要求和指导原则1、中
4、药新药研究的技术要求中药新药研究的技术要求2、中药新药研究指南中药新药研究指南其中包括四部分：其中包括四部分：（1）中药新药药学研究指南）中药新药药学研究指南 （2）中药新药药理学研究指南）中药新药药理学研究指南 （3）中药新药毒理研究指南）中药新药毒理研究指南 （4）中药新药临床研究指南）中药新药临床研究指南3、其他（大孔树脂、指纹图谱等）、其他（大孔树脂、指纹图谱等）二、新药和保健品的审评程序二、新药和保健品的审评程序1 1、中药新药的审评分两个阶段：、中药新药的审评分两个阶段：IND 审评审评 临床前研究工作临床前研究工作 存在问题，或退审存在问题，或退审IND申请申请 审评审评 通过通
5、过 临床批件临床批件 申报单位申报单位 NDA 审评审评 临床研究工作临床研究工作 存在问题，或退审存在问题，或退审NDANDA申请申请 审评审评 通过通过 新药证书新药证书 申报单位申报单位二、新药和保健品的审评程序二、新药和保健品的审评程序2、保健品的申报为“一报一批”保健品的申报 到批准上市为一步到位 没有申报临床研究这一审批程序 3、药品的两级审评程序（省级和国家级）、药品的两级审评程序（省级和国家级）（1）省级初审）省级初审 SDA 省级药监局省级药监局 初审初审 （现场考核，质量标准复核，初审：形式审查）（现场考核，质量标准复核，初审：形式审查）通过通过 问题，或退审问题，或退审
6、申报单位申报单位(2)国家级审评国家级审评 SFDA 药品注册司药品注册司 药审中心药审中心 外界专家委员会外界专家委员会 通过通过 或退审或退审 审评审评 问题问题 申报单位申报单位 4、药品审评专家委员会药品审评专家委员会 药品审评专家委员会是药品审评专家委员会是SFDA对新药审对新药审批的技术咨询机构，承担对新药安全性、批的技术咨询机构，承担对新药安全性、有效性以及其他方面进行全面技术审评的有效性以及其他方面进行全面技术审评的任务。任务。药品审评专家委员会有中药新药审评专药品审评专家委员会有中药新药审评专家委员会，其中有中药药学、中药药理、家委员会，其中有中药药学、中药药理、中药毒理以及
7、中医临床等各专业的专家。中药毒理以及中医临床等各专业的专家。三、新药研制和审评的特殊要求：药学三、新药研制和审评的特殊要求：药学 1、中药材质量的控制（、中药材质量的控制（GAP的实施）的实施）SFDA正在组织有关专家制订正在组织有关专家制订GAP管理规范。管理规范。注册和市场准入制度。注册和市场准入制度。2、中药饮片的质量标准、中药饮片的质量标准SFDA正在组织有关专家制订正在组织有关专家制订GPP管理规范。管理规范。注册和市场准入制度。注册和市场准入制度。3、中药配方颗粒的质量标准、中药配方颗粒的质量标准SFDA正在组织有关专家制订有关管理规范。正在组织有关专家制订有关管理规范。注册和市场
8、准入制度。注册和市场准入制度。4、中药制剂质量的控制（、中药制剂质量的控制（GMP 的实施）的实施）1）注射剂和仿制药的企业必须符合该标准。）注射剂和仿制药的企业必须符合该标准。2）符合）符合GMP标准的企业申报新药标准的企业申报新药-快通道快通道审评程序，审评程序，3）2004，7，1 正式强制性执行正式强制性执行保健品生产的规范化-GMP卫生部制订了保健品生产企业的GMP但尚未强力的推行。美国也刚刚起草保健品GMP，尚未真正实施。条例草案条例草案生产、包装或贮存营养组分和营养补充剂生产、包装或贮存营养组分和营养补充剂的的cGMPcGMP草案草案美国卫生及人类健康服务部美国卫生及人类健康服务
9、部食品和药品管理局食品和药品管理局2003年年营养补充剂cGMP 之目录 一、背景一、背景1、健康与教育法令（、健康与教育法令（DSHEA）2、制定营养、制定营养cGMP的通告的通告3、征询企业和消费者的意见、征询企业和消费者的意见4、食品专家咨询委员会的报告、食品专家咨询委员会的报告5、FDA决定起草决定起草cGMP条例条例 1）起草）起草cGMP条例的必要性？条例的必要性？2）cGMP条例中在技术上的可行性？条例中在技术上的可行性？3）FDA为何要帮助企业照章执行为何要帮助企业照章执行cGMP条例？条例？6、cGMP的制定需要并重视外界的建议和意见的制定需要并重视外界的建议和意见营养补充剂
10、cGMP 之目录二、总论二、总论1、制定、制定cGMP的法律依据的法律依据2、起草、起草cGMP规范的预告及其相关的若干规范的预告及其相关的若干问题问题营养补充剂cGMP 之目录三、三、cGMP条例草案条例草案1、总则、总则 1）哪些部门（人员）要受该条例的制约？）哪些部门（人员）要受该条例的制约？2）该条例的宗旨是什么？）该条例的宗旨是什么？3）该条例中有哪些名词及其定义？）该条例中有哪些名词及其定义？4）其他的条款及条例是否也适用？）其他的条款及条例是否也适用？5）不受该条例制约的情况）不受该条例制约的情况营养补充剂cGMP 之目录2、人员、人员 1）微生物污染和卫生学的规定）微生物污染和
11、卫生学的规定 2）人员资格和条件的规定）人员资格和条件的规定 3）主管人员的规定）主管人员的规定3、工厂、工厂 1）卫生学要求）卫生学要求 2）工厂的设计和构造要求）工厂的设计和构造要求4、设施及设备、设施及设备 1）哪些规定适用于工厂的设施设备）哪些规定适用于工厂的设施设备 2）哪些规定适用于工厂的自动的、机械的或电子设备）哪些规定适用于工厂的自动的、机械的或电子设备营养补充剂cGMP 之目录5、生产和加工的控制、生产和加工的控制1）必须采取哪些生产和加工的控制措施）必须采取哪些生产和加工的控制措施2）有哪些质控方面的规定）有哪些质控方面的规定3）对成分、营养组分、营养补充剂、包装和标签有哪
12、些）对成分、营养组分、营养补充剂、包装和标签有哪些规定规定4）生产记录主文件的有关规定）生产记录主文件的有关规定5）批生产记录的有关规定）批生产记录的有关规定6）实验室工作的有关规定）实验室工作的有关规定7）生产运作的有关规定）生产运作的有关规定8）包装和标签的有关规定）包装和标签的有关规定9）对不批准的成分、营养组分、营养补充剂、包装和标）对不批准的成分、营养组分、营养补充剂、包装和标签的有关规定签的有关规定营养补充剂cGMP 之目录6、贮存和分销、贮存和分销 1）贮存（成分、营养组分、营养补充剂、包装）贮存（成分、营养组分、营养补充剂、包装 和标签）的有关规定和标签）的有关规定 2）贮存中
13、间品的有关规定）贮存中间品的有关规定 3）贮存保留样品（成分、组分、营养补充剂、）贮存保留样品（成分、组分、营养补充剂、包装和标签）的有关规定包装和标签）的有关规定 4）对退回的营养组分和营养补充剂的有关规定）对退回的营养组分和营养补充剂的有关规定 5）分销营养组分和营养补充剂的有关规定）分销营养组分和营养补充剂的有关规定7、消费者投诉的有关规定、消费者投诉的有关规定8、记录及其存档保存的有关规定、记录及其存档保存的有关规定营养补充剂cGMP 之目录四、条例中关于应用简明易懂语言的规定四、条例中关于应用简明易懂语言的规定五、五、1995年缩减应用纸张工作的法令年缩减应用纸张工作的法令六、环境保
14、护的注意事项六、环境保护的注意事项营养补充剂cGMP 之目录七、实施七、实施cGMP的影响的影响1、引言、引言2、管理政策影响的初步分析、管理政策影响的初步分析 1）cGMP条例的必要性条例的必要性 2）对营养补充剂生产制订有关管理规定的几种方案）对营养补充剂生产制订有关管理规定的几种方案 3）条例草案涉及的范围）条例草案涉及的范围 4）最低要求的操作规定）最低要求的操作规定 5）最低的风险）最低的风险 6）效益与成本）效益与成本 7）实施）实施cGMP规定而增加的费用规定而增加的费用 8）效益和成本的总结）效益和成本的总结营养补充剂cGMP 之目录3、在实施的初期阶段，管理规定灵活性分析、在
15、实施的初期阶段，管理规定灵活性分析 1）引言）引言 2）对小企业的经济影响）对小企业的经济影响 （1）受影响小企业的数量）受影响小企业的数量 （2）小企业额外开支的分析）小企业额外开支的分析 3）管理规定中的几种选择）管理规定中的几种选择 （1）小企业的豁免或优惠规定）小企业的豁免或优惠规定 （2）较长的过渡期）较长的过渡期 4）记录存档保存及报告制度的概述）记录存档保存及报告制度的概述 5）总结）总结营养补充剂cGMP 之目录八、联邦制八、联邦制九、征询建议和意见九、征询建议和意见十、参考文献十、参考文献（二）药品审批中药理毒理规范化（二）药品审批中药理毒理规范化1、GLP 我国于年月日开始
16、试行我国于年月日开始试行药品药品非临床安全性研究质量管理规定（试行）非临床安全性研究质量管理规定（试行）。新药审批办法新药审批办法中第十条的规定：中第十条的规定：从事新药安全性研究的实验室应符合从事新药安全性研究的实验室应符合 SDA药品非临床安全性研究质量管理规范药品非临床安全性研究质量管理规范(GLP)的相应的要求，以保证各项实验的科学性和实的相应的要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。此外，在验结果的可靠性。此外，在中药新药研究的中药新药研究的技术要求技术要求中，又重申了上述要求。中，又重申了上述要求。2实验动物的质量和管理实验动物的质量和管理年经国务院批准，由原国家科委颁年经
17、国务院批准，由原国家科委颁布了我国第一部布了我国第一部实验动物管理条例实验动物管理条例，国，国家卫生部颁布了家卫生部颁布了医学实验动物管理条例实医学实验动物管理条例实施细则施细则和和实验动物标准实验动物标准，并在京、沪，并在京、沪地区成立了医学实验动物管理委员会，推行地区成立了医学实验动物管理委员会，推行试验动物、技术人员、设备条件合格证制度，试验动物、技术人员、设备条件合格证制度，从而把我国的试验动物工作推向规范化、法从而把我国的试验动物工作推向规范化、法制化的管理轨道。制化的管理轨道。2实验动物的质量和管理实验动物的质量和管理 新药审批办法新药审批办法中第十条的规定：中第十条的规定：实验动
18、物应符合国家药品监督管理局实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。实验结果的可靠性。根据国家药品监督管理局的有关规定，中根据国家药品监督管理局的有关规定，中药新药的所有动物实验中所用的动物应是药新药的所有动物实验中所用的动物应是健康合格动物，而且必须有合格证号。健康合格动物，而且必须有合格证号。保健品审批中药理毒理规范化保健品审批中药理毒理规范化 保健品审批中安全性评价工作未做保健品审批中安全性评价工作未做GLP规范化的要求。规范化的要求。保健食品安全性的重要性远远大于药品，保健食品安全性的重要性远远大于药品，但
19、在安全性评价中，未对其进行但在安全性评价中，未对其进行GLP的的要求？要求？（三）药品临床方面的规范化（三）药品临床方面的规范化1、GCP 1999年年9月由月由SDA修订后重新颁布实施。修订后重新颁布实施。目前在全国建立了许多符合目前在全国建立了许多符合GCP标准的药物标准的药物临床试验基地，其中包括在若干个中医临床临床试验基地，其中包括在若干个中医临床单位建立单位建立GCP标准的中药临床试验基地。标准的中药临床试验基地。此外，卫生部批准了此外，卫生部批准了36 家中医医院为中药新家中医医院为中药新药临床药理研究基地。中药新药的临床研究药临床药理研究基地。中药新药的临床研究工作必须在这些临床
20、研究基地进行，而且临工作必须在这些临床研究基地进行，而且临床研究要符合床研究要符合GLP的标准。的标准。（三）临床方面的规范化进展（三）临床方面的规范化进展2、临床研究的基本原则、临床研究的基本原则 随机、盲法、对随机、盲法、对 照。照。3、保护受试者的权益、保护受试者的权益 （1）知情同意书）知情同意书 （2）伦理道德委员会对临床实验方案）伦理道德委员会对临床实验方案 的认可制度。的认可制度。（三）保健品临床方面的规范化（三）保健品临床方面的规范化 临床试验不经审批 未做GCP要求 100 例（50例试验组，50例对照组）没有落实保护受试者权益的政策 知情同意书，伦理委员会的批准等医院是3甲
21、医院，但负责单位为检验单位（食品所、营养所、防疫站等）四、中药新药申报的技术要求四、中药新药申报的技术要求（一）中药的特点（一）中药的特点1、化学实体（、化学实体（chemical entity）方面的特点）方面的特点 1.1多种成分的集合体多种成分的集合体 1.2多数中药有效成分或有效分子群并不明确多数中药有效成分或有效分子群并不明确 1.3中药中各成分之间的相互作用所知甚少中药中各成分之间的相互作用所知甚少 2、中药在临床治疗学方面的特点、中药在临床治疗学方面的特点 2.1中医是复方用药中医是复方用药 2.2辨证施治，病证结合辨证施治，病证结合 2.3大多都有广泛和长期的临床应用基础大多都
22、有广泛和长期的临床应用基础（一）中药的特点（一）中药的特点3、药理作用特点、药理作用特点 3.1多种成分作用于多靶点、多器官的综多种成分作用于多靶点、多器官的综 合作用合作用 3.2生物活性缓和生物活性缓和 3.3一般而言，毒副作用较低、较少一般而言，毒副作用较低、较少 4 4、中药和西药研制程序的差异、中药和西药研制程序的差异 4.1 4.1 国外西药研制的程序是正向流动：国外西药研制的程序是正向流动：实验室实验室 候选化合物候选化合物 开发轨道开发轨道 临床临床 研究研究 生产生产 4.2 4.2 多数中药复方开发研制的程序是反向流动：多数中药复方开发研制的程序是反向流动：临床临床 候选物
23、候选物 实验室验证实验室验证 开发轨道开发轨道 临床临床 生产生产 （二）中药新药审批的技术要求（二）中药新药审批的技术要求 第一部分第一部分 综述资料综述资料第二部分第二部分 药学资料药学资料第三部分第三部分 药理毒理资料药理毒理资料第四部分第四部分 临床资料临床资料最重要最重要（三）保健品的申报资料1、申请表、申请表2、配方及其依据、配方及其依据3、功效成分的质量标准、功效成分的质量标准4、生产工艺、生产工艺5、毒理学安全性报告、毒理学安全性报告6、功能评价报告、功能评价报告 检验单位检验单位7、稳定性及卫生学检验报告、稳定性及卫生学检验报告8、标签及说明书、标签及说明书9、国内外有关资料
24、、国内外有关资料10、产品样品、产品样品（三）（三）中药新药的类别及其技术要求中药新药的类别及其技术要求A.中药新药的类别中药新药的类别1、有效成分、有效成分2、新的药用物质、新的药用物质3、中药采代用品、中药采代用品4、新的药用部位、新的药用部位5、有效部位、有效部位6、复方制剂、复方制剂7、注射剂、注射剂8、改变途径、改变途径9、改变剂型、改变剂型10、改变工艺、改变工艺11、仿制药、仿制药C.不同类别中药新药技术要求的异同不同类别中药新药技术要求的异同1、不同类别中药的药学和临床的申报资料、不同类别中药的药学和临床的申报资料 基本相同基本相同不同类别的中药新药所提交的药学资料不同类别的中
25、药新药所提交的药学资料和临床资料都是一样的。尽管在形式上所和临床资料都是一样的。尽管在形式上所要求的资料是一样的，但资料中技术内容要求的资料是一样的，但资料中技术内容则因类别不同而有所不同（详见下述）。则因类别不同而有所不同（详见下述）。2、药理毒理资料的不同、药理毒理资料的不同表表1.不同类别中药制剂的药理学申报资料的异同不同类别中药制剂的药理学申报资料的异同编号编号 研究内容研究内容 新药类别新药类别 1、2 5、7 6 9？类？类 20 药效学药效学 22 急性毒性急性毒性 -23 长期毒性长期毒性 +*-21 一般药理一般药理 +-25 致突变致突变 +-27 致癌实验致癌实验 +-2
26、6 生殖毒性生殖毒性 +-28 药动学药动学 +-作用机理作用机理 +-3、临床资料的不同、临床资料的不同 表表3.不同类别中药制剂的临床研究申报资料的异同不同类别中药制剂的临床研究申报资料的异同 分期分期 实验组实验组 新药类别新药类别 例数例数 1、2 5、7 6类类 9类类？类？类 20-30 100 +300 -2000 -（三）（三）保健食品的类别保健食品的类别保健品的类别：保健品的类别：1、声称具有特定保健功能的保健食品、声称具有特定保健功能的保健食品2、营养素补充剂（维生素、矿物质）、营养素补充剂（维生素、矿物质）保健功能食品：保健功能食品：1、以中药为原料的保健品、以中药为原料
27、的保健品2、以天然产物为原料的保健品、以天然产物为原料的保健品3、其他、其他（四）药上市后不良反应的监测（四）药上市后不良反应的监测 1、SFDA:安监司，国家不良反应监测中安监司，国家不良反应监测中心（心（1989，卫生部不良反应监测中心），卫生部不良反应监测中心）2、各省、市、自治区建立了、各省、市、自治区建立了31个分中心个分中心3、1993年在年在26个省、市、自治区和部队中个省、市、自治区和部队中确立了确立了85个重点监测医院，个重点监测医院，4、建立药物不良反应的数据库、建立药物不良反应的数据库5、出版、出版“药物不良反应通讯药物不良反应通讯”Pharmacovigilance i
28、n the EUPharmacovigilance systems in each Member StateEMEA,European Medicines Evaluation AgencyCPMP,Committee for Proprietary Medicinal Products(scientific evaluation board)working parties:pharmacovigilance,efficacy,safety,quality,biotechnology,herbal,ad hoc working partiesEuropean CommissionWhich M
29、edicinal Products are covered by Pharmacovigilance Activities?any medicinal products authorised in the EU i.e centrally authorised authorised through mutual recognition procedure purely nationally authorised new/old medicinal products biologicals:vaccines,blood products,others herbal medicinal produ
30、cts alternative and complementary medicinal productsEvents of ADR Hepatotoxicity of Kava-Kava 41 cases reported to BfArM exposure one week to two years,different extracts,dosages,co-medication Hepatitis,Enzymes,Icterus,Liver necrosis Liver transplant(6 cases)Death(3 cases)Interactions of herbal medi
31、cinal products with other medication Hypericum extract Phenprocoumon Digoxin Ciclosporine Indinavir Theophylline OC Anti-epileptics Irinotecan Interactions of herbal medicinal products with other medication Garlic Aspirine/risk of bleeding Saquinavir AUC Ginkgo extract Aspirine/risk of bleeding Isph
32、agula husk Lithium/absorption Kava-Kava extract Alprazolame/ADR Pharmacovigilance Actions in GermanyYearProductsSubstance/Reason1981 336 Aristolochic acid/carcinogen1987 59 Vinca minor/immunotoxicity1988 1 Echinacea(parenteral)/anaphylaxis19902,817 Pyrrolizidinic alkaloids/carcinogen1991/1993 14 Gin
33、kgo biloba(parenteral)/anaphylaxis1991 95 Rauvolfia/aflatoxins19921,427 Anthranoids/chronic toxicity1992 159 Rubia tinctorum/genotoxicityPharmacovigilance Actions in GermanyYearProductsSubstance/Reason1992 7 Teucrium chamaedris/hepatotoxic1994 44 Sassafras albidum/genotoxic carcinogen1997 84 Cumarin
34、(e.g.Melilotus)/hepatotoxic1997 105 Ginkgo/Ginkgolic acid /allergic reactions1999 180 Chelidonium/hepatotoxic reactions1999 11 Royal Jelly/allergic reactions/asthma2000 374 Hypericum/interactions)2000 78 Kava-Kava/hepatotoxic reactions2001 9 Tussilago farfara/Pyrrolizidinic alcaloidsEvents of ADRIn
35、the USA,some young people died by taking a high dose of Ephedra contained in narcotic drugs or psychotropic substances.In 1996,50 people,in Belgium,had kidney failure by a herbal preparation which contained Aristolochia fangchi instead of Stephania tetrandra or Magnolia officinalis.Events of ADR 小柴胡
36、汤小柴胡汤间质性肺炎（日本）间质性肺炎（日本）黄连黄连新生儿溶血（新加坡）新生儿溶血（新加坡）千里光千里光肝损害（英国）肝损害（英国）厚朴厚朴肾损害（马来西亚）肾损害（马来西亚）重金属重金属（四）保健品上市后不良反应的监测（四）保健品上市后不良反应的监测 由卫生部卫生监督中心负责 但没有健全的上市后监督系统和全国网络机构。五、保健品的特殊要求五、保健品的特殊要求1、227种功能种功能 抗疲劳、调节免役、失眠、抗辐射、血脂调节、抗疲劳、调节免役、失眠、抗辐射、血脂调节、减肥、抗氧化等（删除癌症和性功能）减肥、抗氧化等（删除癌症和性功能）2、中药的分类、中药的分类 药食两用（不限制）（药食两用（不限制）（100种以上）种以上）可用中药（限可用中药（限4味）味）禁用中药禁用中药 其他中药（限其他中药（限1味）味）六、毒理学实验4阶段的毒理学实验：阶段的毒理学实验：1、急性毒性实验、急性毒性实验2、蓄积性毒性和致突变实验、蓄积性毒性和致突变实验3、亚慢性毒性实验、亚慢性毒性实验4、慢性毒性实验、慢性毒性实验六、特殊规定六、特殊规定1、药理毒理实验在指定的授权单位去做、药理毒理实验在指定的授权单位去做2、4次次/年年 申报和审评申报和审评3、一些保健品不需要做临床研究、一些保健品不需要做临床研究4、专门的专家委员会专家评审。、专门的专家委员会专家评审。
