1、抗真菌药物总结病原性真菌（地方性真菌）病原性真菌（地方性真菌）l组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌。l地域分布：组织胞浆菌病美国中部及非洲，副球孢子菌病限于拉丁美州。l致病性强，此类真菌在正常人体内部不存在，一旦侵入机体，即可致病，我国少见。条件致病性真菌条件致病性真菌l 是人体正常菌群，当机体抵抗力下降时才致病。l 曲霉、念珠菌、隐球菌、毛霉（接合菌）等。l 无明显地域分布。真菌的分类真菌的分类按致病性按致病性真菌分类真菌分类临床习惯临床习惯真真 菌菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母
2、菌念珠菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌曲霉曲霉镰刀菌结合菌发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉烟曲霉黑曲霉构巢曲霉土曲霉真菌病的分类真菌病的分类如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染菌感染念珠菌病（系统性）、曲霉、念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌病、毛霉病等隐球菌病、毛霉病等真菌病真菌病浅部浅部深部深部皮肤、粘膜皮肤、粘膜指甲、毛发指甲、毛发：皮下组织皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等足菌肿等原发性原发性：组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢
3、子菌病等生菌病、副球孢子菌病等继发性继发性：Brooks et al.Melick&Adelbergs Medical Microbiology,1998o广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态 失衡，内源性真菌繁殖而致病。失衡，内源性真菌繁殖而致病。o免疫病和器官移植患者后大剂量激素免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫抑制剂的应用，使真菌的机会免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加性感染也随之增加。o 肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。o 导管插管导管插管o介入治疗介入治
4、疗oHIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约患者约8590%有有念珠菌感染。念珠菌感染。o 近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加加迷雾之一：临床真菌感染概念多样o以往的以往的“深部真菌感染深部真菌感染”或或“系统性真菌感系统性真菌感染染”，现在统称为，现在统称为“侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染”（IFI)o真菌的菌名也在统一，对于霉菌，在具体论及真菌的菌名也在统一，对于霉菌，在具体论及种数的名称时，不再用菌字，即不再称种数的名称时，不再用菌字，即不再称“曲霉曲霉
5、菌菌”，“毛霉菌毛霉菌”，而直接称做，而直接称做“曲霉曲霉”，“毛霉毛霉”。迷雾之二：真菌感染的发病情况o宿主宿主 高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干细胞移植等），发病率渐增高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干细胞移植等），发病率渐增免疫正常人群：免疫正常人群：IFI绝非少见，不可放松警惕！绝非少见，不可放松警惕！oIFI感染病原菌感染病原菌 念珠菌属：实体肿瘤，内科危重患者，念珠菌属：实体肿瘤，内科危重患者，ICU患者（念？曲？）患者（念？曲？）曲霉属：骨髓移植，白血病化疗（明确）曲霉属：骨髓移植，白血病化疗（明确）隐球菌属隐球菌属 接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）肺孢子菌
6、等肺孢子菌等可以恢复两性霉素B和5-FC联用方案，但是须降低两性霉素B的剂量，密切观察临床情况再酌情调节两性霉素B的剂量。补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、泊沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).单独使用易产生耐药性，宜与两性霉素B同时使用。确诊常见的选择包括改用两性霉素B或其脂质制剂、棘白菌素类或唑类。拟诊/+如可耐受，隔日增加2 mg，至每日50 mg，累计3 g；两性霉素B毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。但恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准(B-III).为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，哺乳类细胞无细胞壁，故对
7、人体的毒性较低。慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植术后隐球菌病治疗成败的关键,在于患者的免疫状态、感染部位、抗真菌药物的毒性和患者的基础疾病。口服制剂则不需要在肾功能不全患者中调整剂量,但它是唯一轻至中度肝功能不全患者需要调整剂量的三唑类药物。所有念珠菌血症患者均应接受眼科检查，一般在疾病控制后或粒细胞缺乏纠正后进行。多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。但恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准(B-III).实验室检查手段有限，难以确定病原如患者不能用5-FC治疗，两性霉素B的剂量
8、必须增至超过0.Only for internal use确诊（确诊（ProvenProven）困难！）困难！重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）迷雾之三：真菌感染的诊断临床表现不典型：临床表现不典型：常为基础疾病的症状常为基础疾病的症状或药物治疗所掩盖或药物治疗所掩盖不易获取合格不易获取合格标本，危重患标本，危重患者难以承受可者难以承受可以确诊的侵入以确诊的侵入性检查性检查实验室检查实验室检查手段有限，手段有限，难以确定病难以确定病原原级别级别 宿主因素临床特征宿主因素临床特征 微生物学微生物学 组织病理学组织病理学确诊确诊临床诊断临床诊断拟诊拟诊/+高危因素高危因素症状症状影像
9、学影像学对对IFI的诊断：综合分析，分层诊断的诊断：综合分析，分层诊断7 mg/kg)相比,深部真菌感染的发生率和病死率大致相仿,但毒性更低，可作为不能耐受者的替代曲霉为条件致病菌，机体免疫功能受抑制或损伤时易感染，最多见于长期中性粒细胞减少症及器官移植者侵袭性曲霉病的高危病人：避免过度应用导致毒性反应和耐药。尿毒症，营养不良，长期使用广谱抗生素迄今FDA仅批准伏立康唑和两性霉素B脂质体用于侵袭性曲霉病的初始治疗。每周两次胸片或胸部CT，或真菌检查，或真菌抗原检测，如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗。不能使用氯化钠注射液,因可产生沉淀,也不宜用10%的葡萄糖溶解两性霉素B毒性较大，氟康唑抗菌谱
10、窄，均不宜选用。但恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准(B-III).治疗深部念珠菌病的有效率优于曲菌病；经验治疗（中性粒细胞减少伴发热一线用药）中枢系统隐球菌病起病常隐匿，初期症状不明显或轻度间歇性头痛，后转为持久性头痛且加重、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征，可见意识障碍、癫痫发作及精神障碍等。伏立康唑（第一天6mg/kgIV q12h,随后4mg/kg IV q12h；地域分布：组织胞浆菌病美国中部及非洲，副球孢子菌病限于拉丁美州。考虑真菌感染，去除深静脉导管，行血培养及其他部位培养，酌情给予抗真菌治疗。Only for internal useLD:12mg/kg；根据指南
11、，目前对隐球菌治疗有效的药物主要为两性霉素B，5-FC及氟康唑，推荐联合治疗。实验室检查手段有限，难以确定病原伏立康唑初始治疗失败的患者不推荐伊曲康唑作为补救治疗,因作用机制相同可能交叉耐药。确诊侵袭性真菌感染高危患者侵袭性真菌感染高危患者p中性粒细胞缺乏症中性粒细胞缺乏症p免疫抑制（干细胞移植、脏器器官移植）免疫抑制（干细胞移植、脏器器官移植）p艾滋病艾滋病和其他免疫缺陷和其他免疫缺陷p长期大量广谱抗生素和长期大量广谱抗生素和/或皮质激素的应用或皮质激素的应用p长期留置插管长期留置插管p糖尿病糖尿病p恶性肿瘤恶性肿瘤p静脉药瘾者静脉药瘾者p严重疾病（严重烧伤、创伤、严重疾病（严重烧伤、创伤、
12、G-G-杆菌脓毒症杆菌脓毒症）微生物学检查微生物学检查p血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；p血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；菌（镜检发现隐球菌可确诊）；p未留置尿管情况下，连续未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；p直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；）；p更换尿管前后两次获得的两份尿样培养
13、呈酵母菌阳性（念珠菌尿更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；气道分泌物（包括经口、气管插管、）；气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获等手段获取的标本）直接镜检取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；孢子或真菌培养阳性；p经胸、腹、盆腔引流管经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查细胞学检查发现菌丝发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；孢子或真菌培养阳性；p经脑室引流管留取的标本直接镜检经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝细胞学检查发现菌丝/孢
14、子或培养阳性。孢子或培养阳性。p血液标本半乳甘露聚糖抗原（血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续两次阳性。）检测连续两次阳性。p1，3-D葡聚糖（葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。试验）检测连续两次阳性。组织病理学组织病理学 活检组织可直接用荧光显微镜快速而特异地查出真菌并进行分类:p念珠菌为发芽的酵母和假菌丝p隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌p曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝p接合菌的菌丝相连IFI诊断程序总结o原发性原发性IFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较
15、轻，临床处理尽量确诊治疗临床处理尽量确诊治疗o继发性继发性IFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及时行拟诊治疗或临床诊断治疗。时行拟诊治疗或临床诊断治疗。迷雾之四：真菌感染的治疗中华内科杂志。中华内科杂志。2007;46。IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-1-1高危但无明确证据及症状高危但无明确证据及症状IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-2-2高危有症状但没有诊断依据高危有症状但没有诊断依据高危并有一些证据高危并有一些证据IFIIFI治疗
16、的治疗的4 4个阶段个阶段-3-3IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-4-4有确凿的真菌学证据有确凿的真菌学证据 o高院内感染率高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物真菌是院内感染常见微生物:血血液感染的第四位液感染的第四位o 高死亡率高死亡率:念珠菌感染病死率念珠菌感染病死率40%（55%-70%）o 低临床诊断率低临床诊断率:约有高达约有高达85%的播散性念珠菌的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断病患者无法获得及时和正确的诊断o 低实验室诊断率低实验室诊断率:约有高达约有高达50%的播散性念珠的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死菌病患者血培养阴性，通常是在死 亡后解剖
17、才亡后解剖才被诊断出来被诊断出来o真菌感染病情进展迅速，变化快真菌感染病情进展迅速，变化快如何把握抗真菌药物的应用？如何把握抗真菌药物的应用？时机？种类？剂量？疗程？联时机？种类？剂量？疗程？联合治疗？不良反应？合治疗？不良反应？抗真菌药物抗真菌药物分类分类代表性药物代表性药物中文名中文名外文名外文名抗真菌抗真菌抗生素抗生素多烯类多烯类 两性霉素两性霉素B及及衍生物衍生物Amphotericin B 及及ABLC、ABCD、L-AmB合成合成真菌药真菌药唑类唑类（吡咯类）（吡咯类）咪唑类咪唑类第一代第一代咪康唑咪康唑MiconazoleMiconazole第二代第二代酮康唑酮康唑Ketocon
18、azoleKetoconazole三唑类三唑类第三代第三代氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑FluconazoleFluconazoleItraconazoleItraconazole新一代新一代伏立康唑伏立康唑 普沙康唑普沙康唑拉夫康唑拉夫康唑VoriconazoleVoriconazoleposaconazoleposaconazoleravuconazoleravuconazole嘧啶类嘧啶类胞嘧啶胞嘧啶氟胞嘧啶氟胞嘧啶FlucytosineFlucytosine丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬特比萘芬TerbinafineTerbinafine棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净阿尼
19、芬净阿尼芬净CaspofunginCaspofunginMicafunginMicafunginAnidulafunginAnidulafungin如可耐受，隔日增加2 mg，至每日50 mg，累计3 g；Terbinafine肾功能受损的患者可以使用两性霉素B含脂制剂。补救治疗用于对首选药物耐药或难以耐受的侵袭性曲霉菌感染确诊患者。保证肾脏的灌注,使尿量 2000 ml/d三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂常用的治疗策略包括初始治疗、补救治疗和联合治疗。方案二：米卡芬净 100mg iv.伏立康唑初始治疗失败的患者不推荐伊曲康唑作为补救治疗,因作用机制相同可能交叉耐药。尿排出量1%，肾功不
20、良无须调整剂量。念珠菌血症、念珠菌病：70或50mg/d5 g，tid，po；病原性真菌（地方性真菌）侵袭性曲霉病的高危病人：重症、进展期、已知或怀疑存在播散的呼吸系统隐球菌感染患者(存在免疫妥协或免疫功能正常),均应接受包括诱导期、巩固期和维持期的连续抗隐球菌治疗。中枢系统隐球菌病起病常隐匿，初期症状不明显或轻度间歇性头痛，后转为持久性头痛且加重、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征，可见意识障碍、癫痫发作及精神障碍等。经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。9%,胸部CT显示双肺斑片及结节影。指南指出了治疗的3 个关键原则:1mg/kg开始4mg/kg(3-5)两性
21、霉素B的肾损害是呈剂量依赖性的目前国际上推荐首选泊沙康唑(200mg,每日4 次)预防治疗侵袭性真菌感染。各类抗真菌药作用机制及位点各类抗真菌药作用机制及位点米卡芬净米卡芬净卡泊芬净卡泊芬净阻断细胞阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成葡聚糖的合成两性霉素两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性破坏细胞膜通透性 伏立康唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑 酮康唑酮康唑 氟康唑氟康唑阻断细阻断细胞色素胞色素P450的催化下生成的催化下生成14-去甲基羊毛醇去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成阻断麦角醇的合成 5-FC阻止阻止DNA和蛋白质的合成和蛋白质的合成核酸合成核酸合成DNA合成
22、合成羊毛甾醇羊毛甾醇麦角醇麦角醇RNA合成合成蛋白质合成蛋白质合成细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜念珠菌感染与治疗念珠菌感染与治疗IFIIFI中各种念珠菌感染所占的比例中各种念珠菌感染所占的比例念珠菌中，白色念珠菌最多约占念珠菌中，白色念珠菌最多约占50%50%70%70%。其他。其他念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在上升。上升。人体内白念的主要分布o消化道 50%o阴道 20%30%o咽部 14%o皮肤 2%念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流眼及血流！病例o患者，男，58岁，因脑出血住院接受手术。术后因肺部感染，
23、医师先后给予多种抗菌药物治疗，并予以机械通气、经锁骨下留置静脉导管进行中心静脉高营养等支持治疗。28天后，患者体温升高达39.5，复查胸片肺部感染较之前好转，血培养、中心静脉导管尖端培养均为白念珠菌。药敏结果显示对氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬净敏感。o诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。诊断依据之一：念珠菌感染最常见的危险因素o使用广谱抗菌药物、使用广谱抗菌药物、o使用中心静脉导管、外周静脉高营养、使用中心静脉导管、外周静脉高营养、oICU患者接受肾脏替代治疗、患者接受肾脏替代治疗、o粒细胞缺乏、植人人造装置和接受免疫抑制粒细胞缺乏、
24、植人人造装置和接受免疫抑制剂治疗剂治疗(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂调节剂)。诊断依据之二：临诊断依据之二：临 床床 特特 点点l临床表现：临床表现：念珠菌血症：38以上高热（发生率以上高热（发生率75%），），广谱抗生素治疗无效广谱抗生素治疗无效播散性念珠菌病：持续发热，肌肉疼痛，肾功能障碍和心衰等，CT扫描可见实质脏器的真菌性损害l 预后：预后：一旦发生念珠菌血症，死亡率达6080诊断依据之三：微生物检查o念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上除光滑念珠菌外大部分均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。在37血清中培养
25、23h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性抗念珠菌感染临床选药围绕5个方面因素o中性粒细胞数量中性粒细胞数量o微生物学检查结果微生物学检查结果,尤其是血培养的结果尤其是血培养的结果o病情严重程度病情严重程度o近期有无唑类药物接触史近期有无唑类药物接触史o诊断级别。诊断级别。此外潜在的药物间相互作用此外潜在的药物间相互作用,肝、肾功能肝、肾功能,可能的抗真可能的抗真菌药物不良反应等因素也应充分考虑菌药物不良反应等因素也应充分考虑Clinical Practice Guidelines for the Managem
26、entof Candidiasis:2009 Update by the InfectiousDiseases Society of America药物药物氟康唑氟康唑棘白菌素类棘白菌素类两性两性霉素霉素B卡泊卡泊芬净芬净米卡米卡芬净芬净安尼杜拉安尼杜拉芬芬 净净因素因素分类分类LD:12mg/kg；6 mg/kg,qdLD:70 mg50 mg/d 100mg/dLD:200mg，100mg/d中性粒细胞中性粒细胞数量数量无粒缺无粒缺粒缺粒缺微生物学微生物学检查结果检查结果光念光念近平滑念近平滑念病情严重程度病情严重程度轻中度轻中度中重度中重度唑类药物唑类药物接触史接触史有有无无诊断级别诊断
27、级别预防治疗预防治疗经验治疗经验治疗治疗方案：治疗方案：鉴于患者为中年男性，非粒缺，不存在血流动力学不稳定情况，先前未使用吡咯类抗真菌真菌药，根据指南宜选用氟康唑。o方案：氟康唑方案：氟康唑800mg iv.gtt,q.d,用一天，而后改为用一天，而后改为400mg,iv.gtt,q.do方案分析:该方案为非粒缺患者念珠菌菌血症治疗最常用的方案，近平滑念珠菌感染通常与静脉导管相关(A-)，氟康唑对包括近平滑念珠菌的念珠菌属具有良好的抗菌活性，但光滑念珠菌对其呈剂量依赖性敏感，克柔念珠菌对其耐药。总体评价不良反应少,价格相对便宜,口服生物利用度高。连续的临床评价(症状和体征)构巢曲霉（A.本例患
28、者伊曲康唑治疗无效的情况下还有什么可选用药方案？伊曲康唑可能有效，但其耐受性限制了使用（B-I）2002年5月，伏立康唑被FDA批准为曲霉感染的首选药物。肺部感染主要引起肺和脑的亚急性或慢性感染。本例患者初始治疗用伊曲康唑是否合适？活检组织可直接用荧光显微镜快速而特异继发性IFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及时行拟诊治疗或临床诊断治疗。大部分土曲霉在体外体内均显示对两性霉素B耐药,所以推荐三唑类抗真菌药物而不是两性霉素B作为土曲霉感染的初始治疗如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染迷雾之三：真菌感染的诊断两性霉素B毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均
29、不宜选用。两性霉素B同样有效，但价格较高并有潜在毒性。至头痛消失，病情稳定，停止降颅压治疗。尿毒症，营养不良，长期使用广谱抗生素5度，呼吸急促，双肺可闻及细湿罗音，无哮鸣音，化验WBC18.减慢滴速可减少对红细胞生成素的抑制作用。如可耐受，隔日增加2 mg，至每日50 mg，累计3 g；曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝目前国际上推荐首选泊沙康唑(200mg,每日4 次)预防治疗侵袭性真菌感染。适应症对比适应症对比（SFDA approvedSFDA approved）氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑1 1、全身性念珠菌病（也可用、全身性念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染于受到易
30、致念珠菌感染的因素作用的患者：预的因素作用的患者：预防作用）防作用）2 2、隐球菌病（用于脑膜以外、隐球菌病（用于脑膜以外的隐球菌病；隐球菌脑的隐球菌病；隐球菌脑膜炎患者经两性霉素膜炎患者经两性霉素B B 联合氟胞嘧啶治疗，病联合氟胞嘧啶治疗，病情好转后可选用本药作情好转后可选用本药作为维持治疗药物）为维持治疗药物）3 3、粘膜念珠菌病、粘膜念珠菌病4 4、接受化疗或放疗而容易接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病发生真菌感染的白血病人及其他恶性肿瘤病人人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗的预防治疗1 1、曲霉病、曲霉病2 2、念珠菌病、念珠菌病3 3、隐球菌病，包括隐球菌性、隐球菌病，包括隐球菌
31、性脑膜炎脑膜炎4 4、组织胞浆菌病、组织胞浆菌病5 5、对伴有发热的中性粒胞减、对伴有发热的中性粒胞减少症患者疑为系统性真少症患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗菌感染时的经验性治疗1 1、侵袭性曲霉病、侵袭性曲霉病2 2、对氟康唑耐药的念、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感珠菌引起的严重感染（包括克柔念）染（包括克柔念）3 3、由足放线菌属和镰、由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重刀菌属引起的严重感染感染侵袭性念珠菌感染挽救侵袭性念珠菌感染挽救性治疗的有效药物性治疗的有效药物,包括包括先前有唑类药物治疗史先前有唑类药物治疗史和克柔念珠菌感染和克柔念珠菌感染吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄氟康唑氟康
32、唑口服吸收迅速、完全口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌药同用不影抑胃酸分泌药同用不影响其吸收响其吸收 蛋白结合率低（蛋白结合率低（1112%）分布广泛分布广泛CSF/穿透性穿透性6080%很少在体内很少在体内代谢代谢90%以上经肾脏以以上经肾脏以原形的形式排泄，原形的形式排泄，特别适用于泌尿系特别适用于泌尿系统的真菌感染统的真菌感染伊曲康唑伊曲康唑口服吸收不完全，血峰口服吸收不完全，血峰浓度低浓度低与高脂肪饮食同服提高与高脂肪饮食同服提高吸收吸收抑胃酸分泌药同用减少抑胃酸分泌药同用减少其吸收其吸收蛋白结合率高，高度亲蛋白结合率高，高度亲脂性、亲角质性及药物脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌后效
33、应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中、胡须等部位角质层中的药物浓度高，的药物浓度高，停药后可维持停药后可维持24wCSF/穿透性穿透性80%，脑，脑脊液中的浓度与血浆相脊液中的浓度与血浆相同同大多经大多经P450依赖酶系代依赖酶系代谢谢代谢产物由肾脏排代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物出，尿中原形药物不到不到5。泊沙康唑o新型三唑类抗真菌药新型三唑类抗真菌药,抗真菌谱广抗真菌谱广,抗真菌活性与伏立康唑相似抗真菌活性与伏立康唑相似,主要优势是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭主要优势是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染如曲霉性真菌感染如曲霉,镰刀菌属和接合菌镰刀菌属和
34、接合菌,球孢子菌有效球孢子菌有效,对接合对接合菌的活性较伏立康唑显著为强菌的活性较伏立康唑显著为强oFDA批准用于预防侵袭性真菌感染批准用于预防侵袭性真菌感染,但作为初始治疗还有待进但作为初始治疗还有待进一步确证。一步确证。o仅有口服制剂仅有口服制剂o起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达周才达到药物稳态到药物稳态o血药浓度监测相当重要血药浓度监测相当重要o剂量：剂量：200mg tid po o吡咯类抗真菌药可致肝毒性反应，多表现为一过性肝酶升高，吡咯类抗真菌药可致肝毒性反应，多表现为一过性肝酶升高，偶可出现严重肝毒性反应，包括肝
35、衰竭和死亡偶可出现严重肝毒性反应，包括肝衰竭和死亡o原则上在治疗过程中，如果血清原则上在治疗过程中，如果血清ALTALT轻、中度增高，但无明显轻、中度增高，但无明显的肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继的肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。续用药。o当当ALTALT升高达升高达5 5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并密切监测肝功能。虑停药，并密切监测肝功能。该患者用氟康唑后药师需要注意什么？氟康唑的不良反应o氟康唑对真菌细胞色素氟康唑对真菌细胞色素P450P450依赖酶的结合力远高于哺乳依赖酶的
36、结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性；为本类药物中不类动物，因此对人体无明显的肝毒性；为本类药物中不良反应最低者良反应最低者o对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用；对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用；o多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。头昏、剥脱性皮炎等。o禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，1616岁岁以下患者不建议使用。以下患者不建议使用。伊曲康唑不良反应o不作用于哺乳动物的细胞色素不作用于哺乳动物的细胞色素P450P450依赖酶，安全
37、范围较依赖酶，安全范围较大。大。o长期应用消化道不适，（长期应用消化道不适，（12.5%)80%，脑定期检查肝肾功能并注意对骨髓的抑制作用CSF/穿透性80%，脑1、全身性念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染的因素作用的患者：预防作用）更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；至头痛消失，病情稳定，停止降颅压治疗。对皮肤癣菌抑制效力差。氟康唑(每天612 mg/kg)对少数新生儿有效。本例患者需治疗多久？o 对无粒细胞缺乏者对无粒细胞缺乏者,对无明显合并症的念珠菌血症患对无明显合并症的念珠菌血症患者，疗程为血培养阴性且临床症状明显缓解后维持者，疗程为血培养阴性且临
38、床症状明显缓解后维持2周周o对粒细胞缺乏者对粒细胞缺乏者,对无明显合并症的念珠菌血症患者，对无明显合并症的念珠菌血症患者，疗程为血培养阴性且临床症状明显缓解、粒细胞缺乏缓疗程为血培养阴性且临床症状明显缓解、粒细胞缺乏缓解后维持解后维持2周。周。o方案一：卡泊芬净 70mg,iv.gtt,q.d，一天后改为：50mg,iv.gtt,q.do方案二：米卡芬净 100mg iv.gtt,q.do方案分析：上述两方案使用的治疗念珠菌菌血症感染新药棘白菌素类，对念珠菌和曲霉具有良好抗菌活性，但对近平滑念珠菌作用较差，对隐球菌作用较差，上述两上述两方案一般用于重症，或血流动力学不稳定，或曾用过吡方案一般用
39、于重症，或血流动力学不稳定，或曾用过吡咯类抗真菌药的患者，临床治疗效果好，患者耐受性好，咯类抗真菌药的患者，临床治疗效果好，患者耐受性好，唯独价格昂贵。唯独价格昂贵。若患者使用氟康唑治疗后病情不见好转，并渐严重，血流若患者使用氟康唑治疗后病情不见好转，并渐严重，血流动力学不稳定，应用何药物治疗方案？动力学不稳定，应用何药物治疗方案？棘白菌素类棘白菌素类o棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口服给药，很少透过血脑屏障利用度低，故均不能口服给药，很少透过血脑屏障o为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，哺乳类细胞为真菌细胞壁的葡聚糖合
40、成酶抑制剂，哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低。无细胞壁，故对人体的毒性较低。o对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性，体外对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性，体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，对耐氮唑类药物的白色念对于曲霉菌属是抑菌剂，对耐氮唑类药物的白色念珠菌珠菌,光滑念珠菌光滑念珠菌,克柔念珠菌和其他念珠菌具有克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。良好的抗菌活性。o对新型隐球菌对新型隐球菌,毛孢子菌属毛孢子菌属,镰孢属或结合菌无效。镰孢属或结合菌无效。卡泊芬净卡泊芬净o卡泊芬净适用于确诊和对其
41、他药物耐药的侵袭性念卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性念珠菌珠菌,曲霉菌感染或联合治疗；曲霉菌感染或联合治疗；o推荐剂量：推荐剂量：70mg 静脉滴注静脉滴注 D1,继之继之50mg/d 静脉滴注。静脉滴注。食道念珠菌病：食道念珠菌病：50mg/d50mg/d 念珠菌血症、念珠菌病：念珠菌血症、念珠菌病：7070或或50mg/d50mg/do经验治疗（中性粒细胞减少伴发热一线用药）经验治疗（中性粒细胞减少伴发热一线用药）卡泊芬净卡泊芬净o口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41，粪便中34o与其他药物之间相互作用少，代谢与与其他药物之间相互作用少，代谢与P450
42、P450 无无关关，但环胞素可增加血浓度。o老人无需调整剂量；肾功能不良者需调整给药老人无需调整剂量；肾功能不良者需调整给药剂量剂量o应缓慢静脉给药(约 1 h),不能用含葡萄糖制剂稀释米卡芬净米卡芬净应缓慢静脉给药(约 1h)。o血浆蛋白结合率高,99.8%，半衰期 1315ho肝脏代谢，10%左右原形药物经肠道排泄。尿排出量1%，肾功不良无须调整剂量。o米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染。o临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗阿尼芬净oFDA批准的阿尼芬净的适应证有:念珠菌血
43、症和其他类型的念珠菌感染,食道念珠菌病。o为静脉注射剂型。肾功不良无须调整剂量o食道念珠菌病:初始冲击剂量为100 mg,随后为50 mg/d,疗程根据患者临床反应。大多数患者要14 d,或症状消失后后再予7 d。o念珠菌血症和其他深部念珠菌感染:第1天初始冲击剂量为200 mg,随后为100mg/d。疗程:在血培养阴转后,继续给药14 d。棘白菌素类不良反应o卡泊芬净通常耐受性好,其不良反应主要包括静脉炎/血栓性静脉炎、发热、寒战、头痛等o米卡芬净耐受性好,不良反应主要包括高胆红素血症(发生率为3.3%)、恶心(2.4%)、腹泻(2.1%)、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多。o在50100 mg/
44、d治疗剂量范围内,阿尼芬净耐受性好。常见输液相关的不良事件包括血压过低以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕;未见过敏反应的报道;有转氨酶升高的报道。若本例中的患者发现用广谱抗生素后高热持续，但尚未做若本例中的患者发现用广谱抗生素后高热持续，但尚未做微生物学检查，是否可先经验用药？微生物学检查，是否可先经验用药？o非粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗 目前很难界定对此类患者行经验性治疗的临床标准，经验性治目前很难界定对此类患者行经验性治疗的临床标准，经验性治疗应只针对存在侵袭性念珠菌病危险因素、伴无已知原因所致发疗应只针对存在侵袭性念珠菌病危险因素、伴无已知原因所致发热的重症患者，且应
45、基于对危险因素的临床评价、侵袭性念珠菌热的重症患者，且应基于对危险因素的临床评价、侵袭性念珠菌病血清学标志物和（或）非无菌部位的培养结果。如并无念珠菌病血清学标志物和（或）非无菌部位的培养结果。如并无念珠菌寄殖寄殖,则宜延缓抗真菌经验则宜延缓抗真菌经验“治疗。避免过度应用导致毒性反应和治疗。避免过度应用导致毒性反应和耐药。耐药。o此类患者经验治疗首选氟康唑和棘白菌素类氟康唑和棘白菌素类，两性霉素B或其脂质体作为替代。粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗o粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治疗粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治疗4 47 d7 d后仍持续发热后仍持续发热,原因不明者可予原因不明
46、者可予以经验性抗真菌治疗。以经验性抗真菌治疗。o一旦开始治疗一旦开始治疗,疗程应持续至粒细胞缺乏症缓解。疗程应持续至粒细胞缺乏症缓解。o对此类患者，除念珠菌感染外，还应考虑霉菌感染的可能，应选用可同时对此类患者，除念珠菌感染外，还应考虑霉菌感染的可能，应选用可同时覆盖两者的药物，包括脂质体两性霉素覆盖两者的药物，包括脂质体两性霉素B B、伊曲康唑，卡泊芬净或伏立康、伊曲康唑，卡泊芬净或伏立康唑。两性霉素唑。两性霉素B B毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。o两性霉素两性霉素B B 脂质体脂质体(中位剂量每日中位剂量每日3 mg/kg)3 mg/kg)与两
47、性霉素与两性霉素B(B(中位剂量每日中位剂量每日0.6 0.6 mg/kg)mg/kg)相比相比,临床疗效大致相仿临床疗效大致相仿,但安全性更好但安全性更好,并可降低深部真菌感染的并可降低深部真菌感染的发生率发生率,尤其是对于接受骨髓移植患者尤其是对于接受骨髓移植患者(A-)(A-)o伊曲康唑伊曲康唑(200 mg(200 mg 静脉滴注静脉滴注2 2 次次/d/d 2 d,2 d,而后而后1 1 次次/d/d 12 d,12 d,继以每日口服继以每日口服液液400 mg)400 mg)与两性霉素与两性霉素B(B(每日每日0.7 mg/kg)0.7 mg/kg)相比相比,深部真菌感染的发生率和
48、病深部真菌感染的发生率和病死率大致相仿死率大致相仿,但毒性更低但毒性更低 ，可作为不能耐受者的替代，可作为不能耐受者的替代o伏立康唑在预防高危患者深部真菌感染方面优于两性霉素伏立康唑在预防高危患者深部真菌感染方面优于两性霉素B B 脂质体脂质体(A-),(A-),但有争议。因此但有争议。因此,伏立康唑主要限用于接受同种异体骨髓移植患者和白血伏立康唑主要限用于接受同种异体骨髓移植患者和白血病复发患者。病复发患者。o治疗光滑念珠菌感染推荐首选使用棘白菌素类治疗。如果患者初期治疗使用了唑类药物,患者的病情有好转、血培养转为阴性,可以继续使用唑类治疗。o指南强调根据培养菌种结果选择药物，可见对于血源性
49、感染病原菌，鉴定到种的水平十分必要。但在调整药物时应以临床改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只作参考。如本例患者微生物学检查结果之前先采用氟康唑进行经验如本例患者微生物学检查结果之前先采用氟康唑进行经验治疗，之后血培养结果为光滑念珠菌感染治疗，之后血培养结果为光滑念珠菌感染,治疗药物是否治疗药物是否需要改变？需要改变？若本例患者只具有真菌感染高危因素，而无临床症状，尚若本例患者只具有真菌感染高危因素，而无临床症状，尚未发热，如何判断是否需要预防治疗？未发热，如何判断是否需要预防治疗？p 侵袭性念珠菌病好发于肝、胰腺和小肠移植患者肝、胰腺和小肠移植患者，其中肝移植患者风险最高。尽管尚缺乏研
50、究证据，专家认为对小肠移植患者也应行预防性治疗。对其他实体器官移植患者则不需进行预防性对其他实体器官移植患者则不需进行预防性治疗治疗。p预防性用药可显著降低ICU患者患者侵袭性念珠菌病的发生率，但在提高患者生存率方面并未显示出优势。p对接受化疗和干细胞移植的患者，在粒细胞缺乏期应予预防性抗化疗和干细胞移植的患者，在粒细胞缺乏期应予预防性抗真菌治疗真菌治疗，可选用氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素类药物。p故本例患者无需预防治疗1）两性霉素B的肾损害：新型隐球菌为条件致病菌，接触鸽子排泄物等是发生新型隐球菌病的主要原因大部分土曲霉在体外体内均显示对两性霉素B耐药,所以推荐三唑类抗真菌药物而不是两性霉素B
