1、新新药药、期临床试验期临床试验规范化设计的要素规范化设计的要素F定义：定义：临床研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药临床研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示药品的作用、药物不良反应及品的系统性研究，以证实或揭示药品的作用、药物不良反应及/或其或其吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药品的疗效及安全性。吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药品的疗效及安全性。F分期分期：药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期小药物研发是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程，早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。临规模研究的信息，用于支持规模更大
2、、目的性更强的后续研究。临床药物研发常被分为床药物研发常被分为4 4个周期，即个周期，即、期临床试验，各期期临床试验，各期临床试验的目的和设计是不相同的。临床试验的目的和设计是不相同的。新药临床试验的基本概念新药临床试验的基本概念新药新药、期临床试验目的和特点期临床试验目的和特点(1)(1)F新药新药、期临床试验的主要期临床试验的主要目的目的期临床试验期临床试验 为探索试验药物是否安全有效，与对照组比较有多大治疗价值，为探索试验药物是否安全有效，与对照组比较有多大治疗价值，确定试验药物的确定试验药物的目标目标适应症。找出最佳的治疗方案，包括治疗剂量、适应症。找出最佳的治疗方案，包括治疗剂量、给
3、药途径与方法、每日给药次数等。给药途径与方法、每日给药次数等。期临床试验期临床试验 为治疗作用的确证阶段，目的是进一步验证药物对目标适应症为治疗作用的确证阶段，目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。申请获得批准提供充分的依据。新药新药、期临床试验目的和特点期临床试验目的和特点(2)(2)F新药新药、期临床试验的特点期临床试验的特点期临床试验期临床试验 探索并初步评价治疗作用和目标适应症；以剂量递增设计评探索并初步评价治疗作用和目标适应症；以剂量递增设计评价药
4、物剂量价药物剂量-效应关系，确定药物对目标适应症的剂量与效应关效应关系，确定药物对目标适应症的剂量与效应关系及给药方案。研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群。系及给药方案。研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群。期临床试验期临床试验 在在期临床试验基础上验证疗效的试验，其适应症相对固定，期临床试验基础上验证疗效的试验，其适应症相对固定，治疗方案相对确定；需要更广泛的足够的病例，对于预计长期服治疗方案相对确定；需要更广泛的足够的病例，对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在用的药物，药物的长期暴露试验通常在期进行。期进行。F需做需做、期临床试验新药的类别期临床试验新药的类别u化学药品(
5、注册分类1和2的新药u中药、天然药物(注册分类1-7的新中药和天然药物u生物制品(注册分类1-12的新生物制品u其它注册分类的新药需要进行的随机对照临床试验参照期临床试验的要求实施新药新药、期临床试验的目的和特点期临床试验的目的和特点()实施新药实施新药、期临床试验的必备条件期临床试验的必备条件(1)获得获得SFDA审批的新药临床试验批准件审批的新药临床试验批准件符合规范的药检报告符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员合格的研究人员规范化设计的新药临床试验方案规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的制定可操作
6、的SOP实施新药实施新药、期临床试验的必备条件期临床试验的必备条件(2)F研究者对试验药物的研究背景的了解研究者对试验药物的研究背景的了解u试验药物的药效指标与临床适应症(临床适应症(药代特性u毒性指标与安全剂量u临床应用情况与文献资料(国内外有无该试验药物或同类药物的临床应用文献资料。F研究者对研究者对SFDASFDA批准件的审批结论的理解批准件的审批结论的理解u研究者应仔细阅读SFDASFDA新药临床试验批准件的审批结论u注意新药临床试验批准的日期实施新药实施新药、期临床试验的必备条件期临床试验的必备条件(3)实施新药实施新药、期临床试验的必备条件期临床试验的必备条件(4)F符合规范药检报
7、告的要求符合规范药检报告的要求u必须遵循药品注册管理办法规定新新药临床试验实施过程规范化的要素药临床试验实施过程规范化的要素(1)(1)新药临床试验实施过程为：新药临床试验实施过程为：p 临床试验方案的设计临床试验方案的设计p 组织和实施组织和实施p 监查和稽查监查和稽查p 记录、分析、总结和报告记录、分析、总结和报告新新药临床试验实施过程规范化的要素药临床试验实施过程规范化的要素(2)(2)u临床试验前的充分准备临床试验前的充分准备u重视临床试验启动会的召开重视临床试验启动会的召开u临床试验监查的重要性临床试验监查的重要性u临床试验中期会的意义临床试验中期会的意义u临床试验的归纳总结的要求临
8、床试验的归纳总结的要求新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点(1).医学专业设计的技术规范(2).科学性和重现性的准则(3).统计处理的基本要求(4).伦理原则(5).试验的质量控制和管理新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点(1)u医学专业设计的技术规范设计的技术规范(1)诊断标准、疗效评定标准的建立(2)制定入选、排除等标准的基本点(3)给药方案的确立(4)试验设计的影响因素临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(1)n尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准n选择权威
9、性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准n注意标准的公认、先进、可行，并注明来源注意标准的公认、先进、可行，并注明来源临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(1)p新药临床试验往往需要对临床症状体征的轻重程度进行量化与分级，使得每位研究者对不同患者的病症的轻重程度和疗效评价的判定标准化和规范化。p尽量采用国际、国内普遍推行的量化与分级指标。如WHO发布的抗癌药物常见毒副反应分级标准等。临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(1)p应选择是对疾病诊断或疗效评定有意义的指标来进行量化与分级p 主观指标量化记分p
10、 量化指标采集的规范化临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(1)n主要效应指标反应试验药物的作用靶点和治疗特点，疗效评定应着重主要效应指标的变化n需针对试验主要目标制定，且需定义清楚 n评估测量方法需适当，不可造成评估偏差n使用替代性指标(surrogate endpoint)的适当性 n使用问卷量表(questionnaire)，需经过确效认定(validation)临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(1)临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(2)n入选标准n临床公认的疾病适应症的诊断标准临床公认的疾病适应症的诊断标准n在病型、病
11、情以及年龄、性别等方面具备在病型、病情以及年龄、性别等方面具备适应症适应症的特征的特征n特殊诊断标准特殊诊断标准特殊疾病应予以说明要求特殊疾病应予以说明要求n病程和病情轻重程度的选择病程和病情轻重程度的选择n排除标准n具有特异性及合理性具有特异性及合理性n疾病：患有试验药物适应征以外的疾病疾病：患有试验药物适应征以外的疾病n对试验药物易产生毒性反应的人群对试验药物易产生毒性反应的人群n剔除标准剔除标准n剔除病人的预定理由剔除病人的预定理由n剂量与疗程的选择n合并用药的规定临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(3)测量偏倚测量偏倚（measurement biasmeasur
12、ement bias）临床试验医学专业设计技术规范临床试验医学专业设计技术规范(4)新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点（2）u临床试验方案设计的科学性和可靠性准则 GCP对药物临床试验在组织形式、研究模式、试验目的、方法和评价尺度等作出了明确的规定，在科学性、规范性以及试验结论的可靠性等方面也提出了更高的要求。临床试验研究的对照、随机、盲法是避免试验偏倚的重要设计技巧，是新药临床试验科学性的重要保证。临床试验方案设计的科学性和可靠性准则 (1)实行随机分组实行随机分组 (2)合理设置对照合理设置对照 (3)重视盲法设计重视盲法设计 (4)探索性临床试验探索性临床试
13、验（1）Randomization（随机分组）随机分组）Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors are similar 随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。保证试验组和对照组的均衡性。（1）随机分组方法随机分组方法单纯随机（掷币法、随机数字表法）区组随机（区组随机表）分层分段均衡随机（1）随机分组应考虑的因素随机分组应考虑的因素 p为了使随机化过程具有科学性和可监督性，随机化过程一般由专用软
14、件程序来完成。p若试验包括不同的時段如筛选期、导入期、及治疗期等，随机分派時间点是否适当將为重要的考量 p多中心临床试验，随机码的产生宜由中央执行单位统一产生（2）对照的目的与意义对照的目的与意义 目的：目的：比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义。意义：意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。（2）对照组的类型对照组的类型n安慰剂对照安慰剂对照n空白对照空白对照n剂量对照剂量对照n阳性药物对照阳性药物对照n可以是一个对照组也可以是多个对照组可以是一个对照组也可以是多个对照组。（2）不同对照的选择不
15、同对照的选择n安慰剂对照安慰剂对照n空白对照空白对照n剂量对照剂量对照n阳性药物对照阳性药物对照（2）对照方式对照方式n平行对照（平行对照（parallel design)每位受试者只接受一种处理，试验周期短，但所需病例较多，可每位受试者只接受一种处理，试验周期短，但所需病例较多，可同时进行多种药物。同时进行多种药物。n交叉对照（交叉对照（crossover design)每位受试者必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处理，试每位受试者必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处理，试验周期长，但可减少病例数，必须注意洗脱期遗留的延滞效应。验周期长，但可减少病例数，必须注意洗脱期遗留的延滞效应。
16、符合入选、排除条件隨机分配试验組对照組平行平行设计设计(parallel design)符合入选排除标准随机分配治疗A治疗B药物清洗期治疗B治疗A第一組第二組第一組第二組第一段时间第二段时间2 2交叉交叉设计设计(crossover design)（3）盲法意义盲法意义 从试验设计的角度来看,干扰作出正确评价的最大敌人是偏倚，它可能来自于研究者、受试者对研究药物的信赖程度或其它因素，当临床试验中受试者,研究者,参与疗效和安全性评价的医务人员,监查员,数据管理人员都不了解每个受试者接受的治疗，则可最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的
17、偏倚。（3）双双盲盲试验试验最符合科最符合科学评学评估原估原则则n 双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响。n 双盲临床试验的盲法应自始至终地贯串于整个试验之中,从病人入组,研究者对病人的观察治疗,登录病例报告表,研究人员对病人疗效和安全性的评价,监查员的检查,数据的录入计算机和管理,直至统计分析都需保持盲态。在统计分析结束后才能在监视下揭盲。（3）盲法类型盲法类型单盲法试验单盲法试验 Single Blind Trial Technique双盲法试验双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模拟技巧双盲、双模拟技巧 Double-bl
18、ind，Double-dummy Trial Technique双盲法和双盲双模拟技巧示意图双盲法和双盲双模拟技巧示意图双盲法双盲法双盲双模拟技巧双盲双模拟技巧A药药B药药A药药试验药试验药 1B药药对照药对照药 2A药安慰剂药安慰剂3B药安慰剂药安慰剂4服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂 23)（3）盲法实施盲法实施n盲底产生盲底产生n应急信件准备应急信件准备n盲底保存盲底保存n揭盲规定揭盲规定（3）盲底产生盲底产生 用随机化方法写出的受试者所接受处理（试用随机化方法写出的受试者所接受处理（试验组或对照组）的随机安
19、排，称为验组或对照组）的随机安排，称为处理编码处理编码（treatment code)，药品按处理编码进行分配包，药品按处理编码进行分配包装以后，处理编码又称为装以后，处理编码又称为盲底盲底。（3）盲底产生盲底产生n处理编码的产生采用处理编码的产生采用分层分段随机法分层分段随机法，使用统计软件包，使用统计软件包在计算机上产生，而且必须有重新产生的能力，即在计算机上产生，而且必须有重新产生的能力，即重现重现性性。n一般情况下，处理编码是按受试者入组顺序排列的编号一般情况下，处理编码是按受试者入组顺序排列的编号（入组号）（入组号），分配至各个中心由小到大依次使用各个药，分配至各个中心由小到大依次使
20、用各个药物编号。物编号。（3）盲底产生盲底产生RAND PATIENT TREAT RAND PATIENT TREAT 5 1 placebo 7 233 placebo 3 2 treatment 5 234 placebo 4 3 treatment 8 235 placebo 1 4 treatment 3 236 treatment 7 5 placebo 4 237 treatment 6 6 placebo 1 238 treatment 2 7 treatment 6 239 placebo 8 8 placebo 2 240 treatment （3）应急信件准备应急信件准备
21、n每个受试者准备一个应急信件，供紧急揭盲用。n应急信件随试验药物一起发往各试验中心，非必要时切勿拆阅，试验结束时随CRF表一起收回。n应急信件一经打开，就不可以恢复而造成紧急揭盲，该受试者视为脱落病例（drop out)。双盲临床研究紧急信件双盲临床研究紧急信件注意：本应急信件非紧急情况时，请勿拆阅，并妥善保存至临床试验注意：本应急信件非紧急情况时，请勿拆阅，并妥善保存至临床试验结束。只要符合下列条件时，由研究者决定是否拆阅：结束。只要符合下列条件时，由研究者决定是否拆阅：受试者发生严重不良事件受试者需要紧急抢救。如果拆阅，需在受试者发生严重不良事件受试者需要紧急抢救。如果拆阅，需在信件上注明
22、拆阅者、拆阅日期和拆阅原因信件上注明拆阅者、拆阅日期和拆阅原因。申办单位：申办单位：XXXXXX药厂药厂 批件号：批件号：XXXXXX研究药物：研究药物：XXXX药物药物 药物编号：药物编号：XXX*（3）n信纸内容为：信纸内容为：参加本次双盲临床研究，服用药物编号为XXX的受试者，已被分入：XX组，该患者在整个临床研究期间服用以下药物：XXXXXXXX（3）盲底保存盲底保存n全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值，区组的长度，制作成一式两份，分别密封后交由申办者和主要研究者所在的国家药品临床研究机构分两处保存。n每个盲底中有三个信封：药物编号盲底第一次揭盲盲底第二次揭盲盲底（3）揭盲
23、过程揭盲过程 CRF数据双份输入-盲态审核(blinding review)-数据锁定(data locked)-第一次揭盲（如分成A组与B组）-统计分析-第二次揭盲（A、B分别为何药）-撰写总结报告（3）揭盲规定揭盲规定n当双盲试验设计不是11时，只有第一次揭盲。n全部盲底一旦泄露或应急信件拆阅率超过20%时，意味着该双盲试验失效，需重新安排另一个新的临床试验。（4）探索性临床试验目的探索性临床试验目的适应症：适应症：探索试验药物的目标适应症和可疑适应症、治疗作用与安全性，包括对于特定适应症的疗效、安全性，如肿瘤的瘤种探索。剂量效应关系：剂量效应关系：探索药物对可疑适应症的剂量与效应关系。（
24、4）探索性研究的阶段性探索性研究的阶段性(期临床允许且鼓励进行探索性研究，可适当安排多剂量，多疗程方案的研究，例数要适当，以保证主要指标达到统计要求。(期临床是扩大的决定性的临床研究，期一般不再进行探索性研究，剂量、疗程方案应一致，扩大病种或适应症时，每种例数不少于60例。（4）F新药新药期临床试验期临床试验阶段研究设计技术阶段研究设计技术n将期临床试验设计为a，b两个阶段来进行研究n在精选的小范围人群中进行的对目标适应症与效应剂量进行早期研究n根据a阶段研究结果，调整研究设计，继续进行b阶段的研究n依据期临床试验结果，进行期验证性试验（4）剂量剂量-效应探索性研究设计效应探索性研究设计p依据
25、新药临床前药效和毒理实验结果和文献资料p在期临床人体耐受性试验和人体药代试验结果的剂量范围内p设计不同的递增剂量组新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点（3）u统计处理的基本要求 临床试验方案中，不仅涉及临床医学的专业知识，还涉及生物统计的专业知识，所以，一个规范规范、适用的新药临床试验方案，应该由临床专家和生物统计专家共同完成。新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点（3）u统计处理的基本内容试验设计的类型试验设计的类型n优效、等效、非劣效性检验等随机化分组方法随机化分组方法n分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数数据管
26、理与数据集的数据管理与数据集的统计分析统计分析新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点（3）u统计处理的相关问题p新药临床例数估算的扩量p新药临床例数估算的多中心p新药临床例数估算的多病种p新药临床例数估算的组间均衡新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点（4）u伦理原则n风险与受益的分析：风险与受益的分析：风险最小化n知情告知：知情告知：完全告知，充分理解，自主选择n伦理审查的约定：伦理审查的约定：通过各中心间达成协议接受一个审查委员会的结论，可便于科学和伦理学审查新新药临床试验方案规范化设计的要点药临床试验方案规范化设计的要点（5）u临床试验
27、的质量控制和管理(1)试验源文件与试验数据的采集试验源文件与试验数据的采集(2)试验药物的管理试验药物的管理(3)试验的质量控制与监查试验的质量控制与监查（1）临床试验源文件与病例报告表的定义n源文件（病历）是临床试验数据采集记录的第一手数据资料。试验数据“采集记录”的管理规范是及时、准确、完整、规范、真实n病例报告表：是用于报告临床试验过程中所采集记录的数据，属第二手数据资料。试验数据“报告”的管理规范是正确，即病例报告表中的数据必须来自源文件并与源文件一致（1）源数据采集记录的规定遵循GCP规定试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历中病历报告表记录的规定将源
28、数据采集记录正确、完整、规范、真实地填写至病例报告表用于临床试验数据的报告，其数据必须具有可溯源性（2）p 接收与验收p 储藏与保管p 分发与回收p 剩余试验药物返还p 各环节的原始的、真实的记录（3）CRFCRF的填写是否按临床试验流程表要求及时填写的填写是否按临床试验流程表要求及时填写抽查CRF填写内容是否与原始资料一致，并有记录者签名。所有观察结果和发现及时、真实、准确、完整（注意二次原始资料）检查CRF内容有无涂改，填写错误或遗漏是否按要求改正或注明，有改正签名并注明日期不良事件是否记录在案双盲试验中，紧急情况下揭盲，是否说明（3）可能存在的问题可能存在的问题有的将原始资料和CRF混为
29、一份资料CRF数据不可溯源，部分CRF上的数据找不到原始出处CRF项目、内容欠齐全、保管不当CRF上出现患者的姓名、地址、电话等CRF填写不规范（3）在检验数据方面可能存在的问题在检验数据方面可能存在的问题检验单上的数据缺乏可溯源性屡屡出现手写的生化、全血常规检验单(二次)打印出的检验结果与计算机储存结果不一致（3）原始记录中的所有不良事件是否准确完整地记录在CRFCRF中的不良事件是否在研究报告中准确统计分析所有发生不良事件的受试者是否得到了应有的医疗保护发生的严重不良事件是否及时报告 新药临床试验是新药研制的最后一个重要的环节，它不仅确定花费了成百上千万的资金研究出来的新药究竟有无疗效，而且涉及到病人，人命关天，不可有丝毫忽视。然而临床试验研究的多样本、多中心、多病种、组间均衡等许多因素的可变性和差异性，将直接影响研究结果的科学性和可靠性，所以规范化的随机对照临床试验设计、严格的试验管理和实施是新药上市前临床试验结果科学可靠的前提和保证。
