1、1CDE SFDACDE SFDA目目 录录2CDE SFDACDE SFDA 3CDE SFDACDE SFDA1、药品研发的目的、药品研发的目的2、研发立题、研发立题3、药品研发的理念、药品研发的理念4CDE SFDACDE SFDA1、药品研发的目的、药品研发的目的 研究出能研究出能治病救人治病救人的药品是其最终目的药品是其最终目的。与普通的学术研究或商业开发的的。与普通的学术研究或商业开发的不同之处。不同之处。衡量药品研发好坏的标准？衡量药品研发好坏的标准？创新性？获奖？利润率？创新性？获奖？利润率？所研发的药品是否所研发的药品是否安全有效、质量安全有效、质量 可控！可控！药品研发应始
2、终围绕该目的进行药品研发应始终围绕该目的进行5CDE SFDACDE SFDA2、研发立题研发立题 立题的合理性是研发成功的基础，核心是满足立题的合理性是研发成功的基础，核心是满足临床治疗的需求，达到治病救人的目的。临床治疗的需求，达到治病救人的目的。衡量立题的好坏标准衡量立题的好坏标准满足临床需求，如抗肿瘤药与胃溃疡药满足临床需求，如抗肿瘤药与胃溃疡药设身处地为患者着想，不能乱改剂型设身处地为患者着想，不能乱改剂型 例：某贴剂，长期用药与不良反应例：某贴剂，长期用药与不良反应与国情相适应与国情相适应 例：例：某大输液某大输液6CDE SFDACDE SFDA3、药品研发的理念、药品研发的理念
3、 提倡精品意识、质量为上提倡精品意识、质量为上 广种薄收、粗制滥造广种薄收、粗制滥造 不能保证产品质量、危害健康不能保证产品质量、危害健康 不利于企业的发展，不利于企业的发展，难以应对难以应对国际竞争国际竞争 不利于监管与评价水平的提高不利于监管与评价水平的提高 精耕细作、质量为上精耕细作、质量为上 不断不断创新创新与注重与注重质量质量是国内医药行业与是国内医药行业与企业可持续发展的必由之路。企业可持续发展的必由之路。7CDE SFDACDE SFDA 创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生创新的思路：自主设计、研究并据此证明可以生产出安全有效、质量可控的药品。创新药的研究产出安全有效、质
4、量可控的药品。创新药的研究一般采用此思路。一般采用此思路。如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。如，新杂质的限度确定：一系列安全性研究。仿制的思路：通过与已上市药品比较，证明两者仿制的思路：通过与已上市药品比较，证明两者的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质的一致性来间接证明所仿制药品的安全有效、质量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。量可控。三类药与仿制药的研究可采用此思路。如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂如，药典已知杂质的限度确定：定性研究证明两杂质的一致性。质的一致性。8CDE SFDACDE SFDA 两种思路并非截然分开，在研发中可根据情况两种思路并非截然分开，
5、在研发中可根据情况交叉使用。交叉使用。如：三类新药的研发如：三类新药的研发 有国外已上市药品：可采用仿制的思路。有国外已上市药品：可采用仿制的思路。无国外已上市药品：有时应采用创新的思路。无国外已上市药品：有时应采用创新的思路。例如，杂质的安全性例如，杂质的安全性 中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理中心电子刊物要求与国外已上市药品比较的理论基础论基础 不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业，不论哪种思路，药品研发绝非完成填空作业，而应针对目的，自主设计研究并加以证明。而应针对目的，自主设计研究并加以证明。9CDE SFDACDE SFDA正确理解使用指导原则正确理解使用指导原则1 1）指
6、导原则的作用）指导原则的作用指导研究的原则性要求，非研究者手册或指导研究的原则性要求，非研究者手册或SOP，其中的方法并非唯一的。，其中的方法并非唯一的。研究者与评价者的关系绝不类似运动员与研究者与评价者的关系绝不类似运动员与教练，而是教练，而是？10CDE SFDACDE SFDA2 2）研究与指导原则的关系）研究与指导原则的关系研究是基础：指导原则是前期研究的总研究是基础：指导原则是前期研究的总结与提升，尤其是创新药的研究。结与提升，尤其是创新药的研究。相互促进：指导原则可以指导后续的研相互促进：指导原则可以指导后续的研究工作；后续的研究工作反过来又可丰究工作；后续的研究工作反过来又可丰富
7、与进一步完善已有的指导原则。富与进一步完善已有的指导原则。11CDE SFDACDE SFDA研究中正确使用研究中正确使用 熟悉掌握指导原则的基本要求，如手性药物药熟悉掌握指导原则的基本要求，如手性药物药学研究指导原则重点在构型与立体异构体。学研究指导原则重点在构型与立体异构体。结合原则中的具体方法进一步加深了解结合原则中的具体方法进一步加深了解 根据情况指导具体的研发工作根据情况指导具体的研发工作 决不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指导原决不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指导原则做不好药品研发，尤其是创新药的研发。则做不好药品研发，尤其是创新药的研发。12CDE SFDACDE SFDA 1
8、.研究的目标不明确研究的目标不明确2.申报工艺的大生产可行性申报工艺的大生产可行性3.杂质的控制杂质的控制4.研究的系统性研究的系统性5.自我评价与完善自我评价与完善6.申报资料质量差申报资料质量差13CDE SFDACDE SFDA1.研究的目标不明确研究的目标不明确 药品研发的目标药品研发的目标目标药品目标药品质量概况（质量概况（QTPPQTPP）：）：需考虑到如给药需考虑到如给药途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内容；创新药研发的目标。容；创新药研发的目标。药品的药品的关键质量属性（关键质量属性（CQACQA）：）：以使那些对药以使那些对药品质
9、量有影响的药品特性能得以研究和控制；品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；国内仿制药研发的不足之处。国内仿制药研发的不足之处。实例实例确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；14CDE SFDACDE SFDA质量源于设计的重要理念质量源于设计的重要理念 药品的质量不是检验出来的，而是生产出来的，药品的质量不是检验出来的，而是生产出来的，更是设计（研发）赋予的。更是设计（研发）赋予的。质量质量 检验检验 生产生产 设计设计 处方工艺的研究优化过程即是质量的设计过程。处方工艺
10、的研究优化过程即是质量的设计过程。我国以往对此方面的研究重视不够，导致药品我国以往对此方面的研究重视不够，导致药品批准后无法生产或质量不好。批准后无法生产或质量不好。15CDE SFDACDE SFDA科学系统的研发方法科学系统的研发方法 FDA：QbD是科学的、基于风险的全面主是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法。药品动的药物研发方法。药品从研发开始就要从研发开始就要考虑最终产品的质量考虑最终产品的质量，在处方设计、工艺，在处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，
11、数据，在透彻理解的基础上在透彻理解的基础上，确定最佳的，确定最佳的产品处方和生产工艺。产品处方和生产工艺。16CDE SFDACDE SFDA2.申报工艺的大生产可行性申报工艺的大生产可行性申报工艺申报工艺临床样品临床样品安全有效安全有效生产工艺生产工艺上市药品上市药品安全有效安全有效工艺是否一致，关系到质量及工艺是否一致，关系到质量及安全有效性是否一致。安全有效性是否一致。?研发：研发：上市：上市：质量质量?17CDE SFDACDE SFDA改进措施改进措施 申报前进行充分研究，避免半成品申报申报前进行充分研究，避免半成品申报小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质小试：研究应系统、深入
12、，全面了解影响产品质量的关键工艺环节（步骤、因素与参数范围）、量的关键工艺环节（步骤、因素与参数范围）、形成初步完整的工艺。形成初步完整的工艺。中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺。工艺。工艺验证工艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性。可行性。18CDE SFDACDE SFDA3.杂质的控制杂质的控制 杂质的定性杂质的定性 很少进行；很少进行；有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断有利于杂质的比较、溯源控制与毒性的判断 分析方法的验证分析方法的验证 目标物不明确、未采用杂质对照品验证目标物不明确、
13、未采用杂质对照品验证 杂质的控制杂质的控制 限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或或限度依据不足；缺乏对非特定杂质的控制或限度过高限度过高（0.5%或或1.0%）19CDE SFDACDE SFDA质量标准中的杂质控制质量标准中的杂质控制 原料药应控制工艺杂质与降解物，制剂原料药应控制工艺杂质与降解物，制剂应控制降解物与毒性杂质。应控制降解物与毒性杂质。杂质限度应包括对特定杂质（杂质限度应包括对特定杂质（Specified Impurity）、）、非特定杂质非特定杂质（Unspecified Impurity）和
14、总杂质的规定。）和总杂质的规定。特定杂质的限度应根据自主研究或质量特定杂质的限度应根据自主研究或质量对比研究的结果确定。对比研究的结果确定。非特定杂质的限度应符合杂质研究指导非特定杂质的限度应符合杂质研究指导原则中原则中鉴定限度鉴定限度的要求。的要求。20CDE SFDACDE SFDA4.研究的系统性研究的系统性 研究缺乏系统性研究缺乏系统性加加强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确定应综合药学、毒理与临床研究的结果。定应综合药学、毒理与临床研究的结果。工艺研究工艺研究 杂质分析杂质分析 限度限度 稳定性稳定性 毒理毒理 临床临床21CDE SFDACDE
15、SFDA5.自我评价与完善自我评价与完善 缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完善研究工作善研究工作 应设立关键控制点，强化研发过程中的应设立关键控制点，强化研发过程中的自我评价自我评价 自我评价不能一厢情愿，应客观：从治自我评价不能一厢情愿，应客观：从治疗需求、患者与评价者的角度进行疗需求、患者与评价者的角度进行22CDE SFDACDE SFDA6.申报资料质量差申报资料质量差 主观不重视、甚至有意瞒报，客观上水平不够，主观不重视、甚至有意瞒报，客观上水平不够，缺乏系统性、重点不突出。缺乏系统性、重点不突出。申报资料的重要性申报资料的重要性 证明药品安全有效、
16、质量可控的重要依据，甚证明药品安全有效、质量可控的重要依据，甚至是唯一的依据。至是唯一的依据。申报资料的基本要求申报资料的基本要求背景清晰，包括文献背景清晰，包括文献全面、系统地介绍研究的过程、结论全面、系统地介绍研究的过程、结论详细提供研究数据详细提供研究数据重点突出、详略得当重点突出、详略得当分析与总结分析与总结23CDE SFDACDE SFDA24CDE SFDACDE SFDA25CDE SFDACDE SFDA26CDE SFDACDE SFDA 基于问题的审评模式基于问题的审评模式 模板实例模板实例 该模式的特点该模式的特点 汇总了仿制药研发的各关键点与汇总了仿制药研发的各关键点
17、与关键问题关键问题 采用该模式的益处采用该模式的益处对申办人：指导研发、规范申报资料对申办人：指导研发、规范申报资料对审评者：保证审评质量、提高效率对审评者：保证审评质量、提高效率27CDE SFDACDE SFDA 国内申报情况（均不含补充资料）国内申报情况（均不含补充资料）仿制药仿制药 新药新药 进口药进口药 全部全部2003 2887 5428 996 93242004 6664 6440 971 141152005 9723 6403 718 193682006 7050 4264 588 146362007 2336 2017 790 73642008 2039 2265 839 8
18、6172009 1104 906 614 642828CDE SFDACDE SFDA美国美国FDA仿制药概况仿制药概况历年申报数量：历年申报数量：1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 296 365 320 392 479 635 77729CDE SFDACDE SFDA 药学综述资料要求药学综述资料要求 申报临床申报临床、申报上市申报上市 特点特点新药与仿制药通用新药与仿制药通用与欧盟（即与欧盟（即ICH）的格式一致）的格式一致兼顾审评报告的格式要求兼顾审评报告的格式要求有利于存档与药品监管有利于存档与药品监管 实例实例30CDE SFDACDE SFDA
19、 目的目的 统一三方申报资料的格式要求，避免重复劳动统一三方申报资料的格式要求，避免重复劳动 资料结构资料结构 第一部分：各国的特殊要求（证明材料等）第一部分：各国的特殊要求（证明材料等）第二部分：各专业的综述第二部分：各专业的综述 第三部分：具体的研究资料与图片等第三部分：具体的研究资料与图片等 特点特点 条理清晰、资料编码科学、方便审评与国际间的条理清晰、资料编码科学、方便审评与国际间的交流交流31CDE SFDACDE SFDA 国内存在的问题国内存在的问题对申报资料的要求不够细化对申报资料的要求不够细化企业水平参差不齐企业水平参差不齐申报资料的质量总体较差申报资料的质量总体较差审评人员
20、的工作量大，且包括很多不必要的审评人员的工作量大，且包括很多不必要的打字工作。打字工作。审评报告的重点信息缺失审评报告的重点信息缺失 解决的思路解决的思路 仿照国外，规范申报资料，提倡电子提交，仿照国外，规范申报资料，提倡电子提交，审评报告与综述资料有机结合。审评报告与综述资料有机结合。32CDE SFDACDE SFDA起草过程与特点起草过程与特点 2009年开始启动年开始启动 周密安排、周密安排、全员参与全员参与 制定了详细的工作计划（中心与制定了详细的工作计划（中心与各小组各小组层面），全体化药药学人员参与讨论层面），全体化药药学人员参与讨论 广泛征求意见广泛征求意见 多种形式多方征求意
21、见多种形式多方征求意见 2010年年9月正式发布月正式发布 国食药监注国食药监注 2010 387 号号 33CDE SFDACDE SFDA国家局对有关事项的通知 一、化药一、化药注册分类注册分类3 3、4 4、5 5和和6 6的生产注册申请的生产注册申请的的药学部分申报资料，可参照药学部分申报资料，可参照CTD格式提交，同格式提交，同时时提交电子版提交电子版。二、化药注册分类二、化药注册分类1和和2的药学资料，暂不按的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。三、为鼓励三、为鼓励CTD格式提交，并稳步推进：格式提交，并稳步推进：（一）按（一）按药品注册管理办法药品注册管理办法附件附
22、件2申报资料申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资格式申报资料的注册申请料的注册申请单独按序单独按序进行审评。进行审评。34CDE SFDACDE SFDA35CDE SFDACDE SFDA 资料结构资料结构主要研究信息汇总表（原料药、制剂）主要研究信息汇总表（原料药、制剂）相当于相当于CTD第二部分的综述资料第二部分的综述资料申报资料撰写要求（原料药、制剂）申报资料撰写要求（原料药、制剂）相当于相当于CTD第三部分的研究资料第三部分的研究资料 特点特点与国外与国外CTD基本
23、一致（编码与资料）基本一致（编码与资料）综述与申报资料相互映证（包括编码）、互为综述与申报资料相互映证（包括编码）、互为补充补充适合电子提交，与审评报告结合能够方便审评，适合电子提交，与审评报告结合能够方便审评，提高效率、保证质量提高效率、保证质量36CDE SFDACDE SFDA 各资料的基本要求各资料的基本要求综述资料综述资料 应系统全面、重点突出，综合所作的研应系统全面、重点突出，综合所作的研究工作证明药品的质量确实是稳定、究工作证明药品的质量确实是稳定、可可控的控的申报资料申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依据，为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、
24、试验的包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等实施过程及数据、图表与照片等 37CDE SFDACDE SFDA综述中关键点（综述中关键点（1）原料药原料药制备工艺制备工艺：研发过程、工艺变化情况及：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表批次汇总表结构确证结构确证：杂质的定性研究与溯源：杂质的定性研究与溯源质控质控：分析方法的验证与对照品的标定：分析方法的验证与对照品的标定稳定性稳定性：样品情况、结果的表述：样品情况、结果的表述38CDE SFDACDE SFDA综述中关键点（综述中关键点（2）制剂制剂处方工艺处方工艺：研发过程、变化情况及批次：研发过程、变化情况及批次汇总
25、表（代表性批次汇总表（代表性批次）质量控制质量控制：放行标准、有关物质方法学放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定含有的杂质、对照品的标定 稳定性稳定性：上市后的承诺和方案、使用中：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性产品稳定性、相容性试验相容性试验 39CDE SFDACDE SFDA申报资料的关键点（申报资料的关键点（1）原料药原料药制备工艺制备工艺：物料与中间体质控方法的必：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求艺验证的分类要求结构确证结构确
26、证：杂质的结构确证与溯源：杂质的结构确证与溯源包材包材：检验报告、选择依据、相容性研：检验报告、选择依据、相容性研究究40CDE SFDACDE SFDA申报资料的关键点（申报资料的关键点（2）制剂制剂处方工艺研究处方工艺研究：与对照药品对比研究结：与对照药品对比研究结果（包括果（包括f2相似因子的比较相似因子的比较）、）、批分析批分析汇总表、汇总表、包材的相容性研究包材的相容性研究生产工艺生产工艺：详略要求、主要设备的技术：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（参数、大生产规模的要求（10倍以内）、倍以内）、工艺验证的要求与内容工艺验证的要求与内容 稳定性稳定性：中试以上规模的样品
27、、使用中：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案 41CDE SFDACDE SFDA 满足临床治疗与患者需求是药品研发立题满足临床治疗与患者需求是药品研发立题的主要依据。的主要依据。质量源于设计：药品研发的质量决定了药质量源于设计：药品研发的质量决定了药品的质量。品的质量。申报资料是注册时证明药品安全有效、质申报资料是注册时证明药品安全有效、质量可控的重要依据。量可控的重要依据。CTD格式的申报资料充分体现了药品研发格式的申报资料充分体现了药品研发的系统性，对指导研发、注册申报，提高的系统性，对指导研发、注册申报，提高审评的质量与效率均
28、有重要意义。审评的质量与效率均有重要意义。42CDE SFDACDE SFDA43CDE SFDACDE SFDA国内外质量标准杂质检查项对比国内外质量标准杂质检查项对比质量质量标准标准来源来源分分 析析 方方 法法限限 度度洗脱洗脱方式方式检测检测波长波长定量定量方法方法特定杂质特定杂质非特非特定定杂质杂质总杂总杂质质原发原发厂厂梯度梯度洗脱洗脱244nm杂质对杂质对照品法照品法4个，个，0.10.3%0.1%1.5%国产国产仿制仿制等度等度洗脱洗脱244nm自身对自身对照法照法未控制未控制0.5%1.5%44CDE SFDACDE SFDAManufecturerImpurities de
29、tected by HPLCRetention Time 2.8min 6.0min 9.2min 11.2minSumRoche(Switzerland)0.1%0.1%Standard Organics(India)0.1%0.1%0.2%Dong Wha(Korea)0.17%0.17%China 10.1%0.95%0.95%China 20.95%0.95%China 30.1%0.92%0.1%0.47%1.49%返回返回45CDE SFDACDE SFDA 具体实例：具体实例：某进口的仿制药，仿制国外已上市的抗感染复某进口的仿制药，仿制国外已上市的抗感染复方粉针剂。方粉针剂。对原
30、发厂产品进行了全面细致的分析：复方的对原发厂产品进行了全面细致的分析：复方的组成、辅料及用量、规格、粒度分布、有关物组成、辅料及用量、规格、粒度分布、有关物质种类及含量、稀释液的种类、配制后溶液的质种类及含量、稀释液的种类、配制后溶液的性状及贮存条件、包装瓶与胶塞、有效期等。性状及贮存条件、包装瓶与胶塞、有效期等。重视对参比品的研究，确立研究目标重视对参比品的研究，确立研究目标返回返回46CDE SFDACDE SFDA美国对普通口服制剂美国对普通口服制剂工艺申报综述资料的要求工艺申报综述资料的要求 药物生产过程中的单元操作有哪些？药物生产过程中的单元操作有哪些？批次的一致性怎样？批次的一致性
31、怎样？批次处方是否能正确反映药物产品的组成？如批次处方是否能正确反映药物产品的组成？如果不能，差异在哪里？原因是什么？果不能，差异在哪里？原因是什么？确保每个步骤成功的在线测试和控制的要素有确保每个步骤成功的在线测试和控制的要素有哪些？哪些？商业化规模与展示批次的规模相差有多大？仪商业化规模与展示批次的规模相差有多大？仪器是否采用相同的设计和操作原则？器是否采用相同的设计和操作原则？47CDE SFDACDE SFDA单元单元操作操作设备设备研究研究阶段阶段申请申请批次批次拟生产拟生产批次批次挤出制粒混合挤出制粒混合仪仪2 kg一万一万片片48 kg23万万片480 kg230万万片湿法制粒湿法制粒高剪切制粒仪高剪切制粒仪PMA 10PMA 300PMA 1800湿法过筛湿法过筛冲击碾压仪冲击碾压仪FS 75FS 200FS 200干燥干燥流化床干燥仪流化床干燥仪STREA 1MP 4MP 6碾压碾压冲击碾压仪冲击碾压仪FS 75FS 200FS 200压片压片压片仪压片仪BetaBetaBeta返回返回
