1、质量管理体系的建立与持续改进质量管理体系的建立与持续改进目目 录录1.1.质量管理体系的建立质量管理体系的建立 2.2.质量受权人的职责质量受权人的职责 3.3.变更管理变更管理 4.4.中药生产的风险控制中药生产的风险控制 5.5.认证经验分享认证经验分享质量管理体系的建立质量管理体系的建立一一1.1.质量管理体系的发展历程质量管理体系的发展历程质量管理体系的建立和不断完善逐渐成为全球制药企业进行质量管理的必然趋势质量管理体系的建立和不断完善逐渐成为全球制药企业进行质量管理的必然趋势1.1.质量管理体系的发展历程质量管理体系的发展历程1.1.质量管理体系的发展历程质量管理体系的发展历程 FD
2、A Pharmaceutical GMPs for 21st Century nitiative,Auguest 2002鼓励企业运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法强化质量管理体系的概念 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations,Sept.2006采用ISO9001质量体系架构主要内容：管理职责、资源管理、生产运行、过程评估等鼓励使用现代化的质量管理体系1.1.质量管理体系发展历程质量管理体系发展历程2009年，ICH发布Q10，在ISO基础上融合了GMP相关要求，引入ICHQ8 制药开发和ICH Q9 质量风
3、险管理的内容，主要内容包括：管理职责、工艺运行和产品质量的持续改进、质量 管理体系的持续改进等，重点描述了质量管理体系的组成要素。2010年，中国GMP（2010年修订版）引入质量管理体系、质量风险管理的内容。2.2.基本概念及相互关系基本概念及相互关系 质量管理体系(Quality Management System,QM)是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。质量（Qaultiy）是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，药品质量是指，为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特性的程度。2.2.基
4、本概念及相互关系基本概念及相互关系 质量保证（Qaultiy Assurance,QA）也是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其它性状符合已经确定的质量标准。质量控制（Quality Control,QC）是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总和。2.2.基本概念及相互关系基本概念及相互关系 药品生产质量管理规范(Good Man
5、ufacturing Practice,GMP)作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预订用途和注册要求的药品。2.2.基本概念及相互关系基本概念及相互关系从概念所涵盖的范围上，质量控制、从概念所涵盖的范围上，质量控制、GMPGMP、质量保证和质量管理体系、质量保证和质量管理体系存在包含和被包含的关系：存在包含和被包含的关系：相互关系相互关系2.2.基本概念及相互关系基本概念及相互关系第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预
6、定用途的有组织、有计划的全部活动。药品质量管理体系可以适用于整个产品生命周期，包括产品开发、药品质量管理体系可以适用于整个产品生命周期，包括产品开发、技术转移、商业生产、产品终止等四个阶段。技术转移、商业生产、产品终止等四个阶段。3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述产品质量实现要素产品质量实现要素3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述什么是受控：每项工作都有管理规程，严格按管理程序操作，操作后及时进行记录与生产质量有关所有活动都要与生产质量有关所有活动都要受控受控所有活动所有活动受控受控产品质量实现要素产品质量实现要素3.3.质量管理体系概述质量管
7、理体系概述产品质量实现要素：产品质量实现要素：机构与人员、厂房设施与环境控制、设备、物料与产品管理、生产工艺机构与人员、厂房设施与环境控制、设备、物料与产品管理、生产工艺管理、质量控制和产品放行管理、质量控制和产品放行、确认和验证等确认和验证等3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述质量保证体系要素质量保证体系要素3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述 质量保证（Quality Assurance,QA):是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总和。质
8、量保证体系要素质量保证体系要素3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述经验证经验证/确认的质确认的质量体系：可稳定地量体系：可稳定地生产出符合质量标生产出符合质量标准和注册要求的产准和注册要求的产品品发现体系失效或不发现体系失效或不良趋势，来自：良趋势，来自：-偏差、偏差、OOSOOS-自检、审计自检、审计-投诉、召回投诉、召回-质量回顾（质量回顾（OOEOOE）-趋势分析（趋势分析（OOEOOE）根本原因调查根本原因调查 风险评估风险评估制定纠正制定纠正/预防措施预防措施（CAPACAPA）措施执行跟踪及有措施执行跟踪及有效性评估（风险再效性评估（风险再评估）评估）变更控制变更控制/完善质量
9、完善质量体系体系质量体系的质量体系的不断完善不断完善知识管理：生命周期的知识积累和管理知识管理：生命周期的知识积累和管理质量体系的持续改进（动态维护）质量体系的持续改进（动态维护）3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述质量风险管理质量风险管理3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述 风险管理的内涵：树立风险的意识、建立系统的风险管理的思维和工作方法。风险管理的背后，是通过风险的识别与分析，找出管理的缺陷，建立系统的解决问题的手段。并不是事事都需要风险分析，但风险管理的理念是贯穿整个产品生命周期的。风险评估不一定必须用工具，更不一定都用打分。风险管理风险评估报告质量风险管理质量风险管理3.3.
10、质量管理体系概述质量管理体系概述 风险管理不能作为企业不遵守、不执行某条法规的借口（EU）。不遵守法规后做风险管理是无用的。将风险管理的理念浓缩到日常的工作分析和思维工作中。质量风险管理质量风险管理3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述文件体系文件体系3.3.质量管理体系概述质量管理体系概述文件文件质量管理体系的表现形式质量管理体系的表现形式 Say what you do Say what you do（写你所做）（写你所做）符合法规要求 符合公司实际（质量政策、组织机构、产品类型或剂型、部门匹配）可操作性文件体系文件体系4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体系的建立与完善4.4.质量
11、管理体系的建立与完善质量管理体系的建立与完善 抓住关键问题：文件符合法规要求与可操作 工艺运行与产品质量监测系统 CAPA系统的有效性 变更控制4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体系的建立与完善1.完善的文件体系：1.1 明确的岗位职责1.2 详细、可操作性强详细、可操作性强的规程、记录1.3 培训、考核确保严格 按照规程操作 “写你所做”4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体系的建立与完善 文件的作用：行动可否进行以文字为准，做什么如何做以文件为准。对员工进行培训的教材 一个行动怎样进行只有一个标准 任何行动后均有文字记录可查，便于跟踪与改进 不同的人经过培训后按照S0P去做其结果
12、是一致的（文件的作用）4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体系的建立与完善2.2.生产管理、质量控制：生产管理、质量控制：4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体系的建立与完善2.生产管理、质量控制：2.1 持续确认、验证状态，证明系统的有效性、正确性和可靠性。确认合格的厂房、设施、设备 验证的工艺 定期回顾、评估，再验证4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体系的建立与完善2.2 日常监控 厂房、设施、设备的日常维护，保证始终处于良好状态。日常监控与产品相关的各个阶段，将质量控制在生产过程中。2.3“记你所做”-记录 “做你所写”“记你所做”4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体
13、系的建立与完善3.持续改进质量体系经验证经验证/确认的质确认的质量体系：可稳定地量体系：可稳定地生产出符合质量标生产出符合质量标准和注册要求的产准和注册要求的产品品发现体系失效或不发现体系失效或不良趋势，来自：良趋势，来自：-偏差、偏差、OOSOOS-自检、审计自检、审计-投诉、召回投诉、召回-质量回顾（质量回顾（OOEOOE）-趋势分析（趋势分析（OOEOOE）根本原因调查根本原因调查 风险评估风险评估制定纠正制定纠正/预防措施预防措施（CAPACAPA）措施执行跟踪及有措施执行跟踪及有效性评估（风险再效性评估（风险再评估）评估）变更控制变更控制/完善质量完善质量体系体系质量体系的质量体系的
14、不断完善不断完善知识管理：生命周期的知识积累和管理知识管理：生命周期的知识积累和管理CAPA变更变更4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体系的建立与完善3.持续改进分为三个层面：针对个体性（具体）缺陷的改进针对缺陷或不良趋势所采取的CAPA针对质量管理体系的改进，即管理评审 质量方针、目标的适用性和有效性 质量目标绩效如何资源配置是否合适 部门职责是否合适 各程序之间是否协调 “改你所错”4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体系的建立与完善4.质量风险管理：将风险管理的理念融入到文件体系的编制与完善，生产质量管理及质量体系的持续改进中。4.4.质量管理体系的建立与完善质量管理体系的建立
15、与完善 质量体系（QS）不等于QA，也不等于QA加QC 如何确保高效的质量管理体系 非常明确的职责 充足的资源（包括足够的合格的人力资源）切实可行的流程或SOP 监督与考核 一个制药企业如果经常犯同样的错误，就说明这个企业没有 GMP执行力。GMP执行力是衡量质量体系是否处于有效运转的唯一标准。判断GMP执行力好坏的依据是看能否持续地改进与提高（CAPA）。提高GMP执行力的手段或工具就是监督与考核。质量受权人的职责质量受权人的职责二二1.1.定义定义 质量受权人：质量受权人：依据国家有关规定，接受企业授予的药品质量管理权利，负责对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安
16、全保证性进行内部审核，并承担药品放行责任的高级专业管理人员。2.2.资质资质 药学或相关专业 WHO：化学（分析化学或有机化学）或生物化学、化学工程、微生物学、药学技术、药理学和毒理学、生理学 EU：药学、医学、兽药学、化学、药物化学、生物学 本科或中级专业技术职称或执业药师资格 至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作 必要的专业理论知识，并经过与产品放行相关的培训 企业全职员工企业全职员工2.2.资质资质饮片企业质量受权人：饮片企业质量受权人：药学或相关专业 大专以上学历或中级专业技术职称或执业药师资格 中药饮片生产或质量管理五年以上的实践经验，其中至
17、少有一年的质量管理经验。生产负责人与质量受权人不得互相兼任，企业负责人与质量受权人是否可以兼任？3.3.授权授权 生产企业（法定代表人）确定受权人，签订授权书 备案 企业变更受权人：说明变更原因，并重新履行受权程序 变更法定代表人：法定代表人与受权人重新签订授权书 授权不授责授权不授责3.3.授权授权 授权的内容：授权的内容：授权书需明确授权方与被授权人（受权人）的权利与责任，规定受权人的工作职责和权利，规定给予受权人完成工作所需的资源，确保受权人有效履行职责，不受到企业内部因素的干扰等。3.3.授权授权 转授权：转授权：把部分或全部职权转授他人 转受权人员应具备与其承担的工作相适应的专业背景
18、和技能，并经必要的培训后，方可上岗。实施转授权的情况举例 生产过程复杂、生产工艺复杂 生产品种多，产量大 生产辅料种类多，检验过程复杂 生产场所分散，生产周期长 委托加工委托检验等情况3.3.授权授权 受权人对转受权人的确认 资质条件 工作经验、分析判断能力 协调沟通能力 培训、考核、指导 书面协议 授权不授责授权不授责4.4.主要职责主要职责 参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动 建立或完善（监控）质量管理体系，确保其有效运行“参与”4.4.主要职责主要职责 承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要
19、求和质量标准 在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。保证产品符合注册要求 保证产品的生产符合GMP的要求 保证完成所有的必要检验，保证产品符合相应的质量标准 保证产品相关的所有偏差、变更和OOS都经过相应的调查和处理 保证需经药品监管部门批准的重大变更已经上报并得到批准4.4.主要职责主要职责 保证所有的必要生产和检验文件已经完成，并被批准 判断和评价生产和检验文件的结果 考虑其他可能影响产品质量的因素 决策产品放行或拒收，签署放行或拒收文件5.5.其他相关职责其他相关职责 质量受权人应当了解持续稳定性考察的结果 纠正和预防措施相关的信息应当传递到
20、质量受权人 所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报 委托生产的合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序 应当向质量受权人通报召回处理情况6.6.法律责任法律责任 追究受权人的工作责任 情节严重的，监管部门责成企业另行确定受权人，并视情形给予通报 有违法行为的，依法追究受权人的法律责任 企业质量管理体系存在严重缺陷的 发生严重药品质量事故的 在药品GMP实施工作中弄虚作假的 采取欺骗手段取得备案确认书的 其他违反药品管理相关法律法规的团队独立受权人权威专业体系7.7.受权人的内涵受权人的内涵变更管理变更管理三三1.1.定义定义 2002年以前，尽量减少或避免变化，以保证设备和工艺的“验
21、证”状态 2002年以后，FDA观念的改变 变化无法避免 质量本身需要持续改进 变更管理变更管理源于源于GMPGMP理念的改变理念的改变 1.1.定义定义 变更：对已获准上市药品在厂房设施、设备、物料、生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化“不变”是相对的“变”是绝对的、不可避免的（被动）为鼓励持续改进，变更也是必要的（主动）变更管理变更管理源于源于GMPGMP理念的改变理念的改变 1.1.定义定义 变更控制：由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。ICH Q10：“变更管理应保证质量持续
22、改进的措施能及时有效地得到实施，同时确保不会产生不良的后果”第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。1.1.定义定义2.2.变更管理概述变更管理概述 为使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动 并对其进行记录 确保及时有效的进行改变或持续改进，并保证变更不会产生不良后果。确保标准的权威性，防止随意变化 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。便于质量追溯，进行质量跟踪。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查 为质量信息系统提供基础信息。变更管理的目的变更管理的目的2.2.变更管理概述变更管
23、理概述 我们是否可以回避变更？事实上是不可以的 法规的升级 我们需要提高产量、降低成本、提高质量 变更管理是良好的工业生产规范变更管理的目的变更管理的目的2.2.变更管理概述变更管理概述 有厂房、设施、设备的确认体系 有供应商的管理体系 有工艺验证体系 有对产品和工艺的深入理解 有分析方法的验证体系 有基于风险的评估体系 系统处于验证可控状态 变更 变更管理 系统仍处于验证可控状态变更管理的前提变更管理的前提2.2.变更管理概述变更管理概述 应采用风险管理的手段来评估变更的风险 评估法规的符合性 变更应由开发、生产、质量、法规、医学等专家进行评估，预先设定接受标准 变更实施后，应评估效果，避免
24、对药品质量的不良影响 变更管理的原则变更管理的原则风险管理模式与变更控制流程的对应关系图风险管理模式与变更控制流程的对应关系图 （数字标示）（数字标示）3.3.变更管理的适用范围变更管理的适用范围3.3.变更管理的适用范围变更管理的适用范围任何可能影响产品质量或重现性的变更，包括但不限于以下任何可能影响产品质量或重现性的变更，包括但不限于以下范围：范围：1.原辅料变更：供应商、产地、物料编号的变更。2.标签和包装材料的变更3.处方的变更4.生产工艺的变更：原辅料品种或数量的改变、生产方法的改变、批量调整、药材炮制方法的改变、批量的减少或增加等5.质量标准的变更：内控、法定标准的变更，有效期或贮
25、存期的改变，贮藏条件的改变，中间产品项目监控点的改变6.取样和检验方法的变更3.3.变更管理的适用范围变更管理的适用范围7.厂房、设施、设备的变更：新建、改造厂房（包括库房、留样室等）、新增、改造设备（功能变化）、设备部件型号规格的变更、实验室仪器关键部件的变更或非常规维修：自动进样器，多波长检测器，HPLC 的高压泵等8.公用系统的变更：工艺用水制备、储存设施；改变储罐和输送管路的材质；改变分配管路及用水点的改变；更换空气净化系统送、回风管、高效过滤器；改变空调箱风量；改变净化区域或面积；改变温湿度控制设施；氮气、压缩空气系统管路串联等9.产品品种的增加或取消3.3.变更管理的适用范围变更管
26、理的适用范围10.关键人员变更11.文件系统变更12.清洁和消毒方法的变更13.辅助用品的变更14.计算机系统的变更：软件升级15.在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更4.4.变更分类变更分类以对产品安全性、有效性和质量可控性的潜在影响程度分类：以对产品安全性、有效性和质量可控性的潜在影响程度分类：次要变更：对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。中度变更：需要通过相应的研究工作证明其变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。企业根据相关法规需报药品监督管理部门备案的变更亦归为中度变更范畴。重大变更：需要通过系列的研究工作证明其变更
27、对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准的变更亦归为重大变更范畴4.4.变更分类变更分类根据是否为计划性分为 计划性变更：可以提前策划并需立即实施的变更 非计划性变更：使工艺过程、方法或设备恢复正常运作需立即实施的变更。4.4.变更分类变更分类根据变更时效性分为：根据变更时效性分为：临时性变更：因某种原因而作出的临时性的改变仅适用于某一段时间或几批产品的变更，但随时将恢复到现有的状态。永久性变更：批准后将长期执行的变更。4.4.变更分类变更分类根据是否影响注册分为：根据是否影响注册分为：涉及注册的变更：超出目前注册文件的描述，需要报告或报送药
28、品监督部门批准的变更。不涉及注册的内部变更：注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督部门批准的变更。变更系统回顾变更系统回顾 关闭关闭 效果评估效果评估 执行执行 批准批准 影响性影响性 评估评估变更申请变更申请5.5.变更管理的流程变更管理的流程5.5.变更管理的流程变更管理的流程1.1.变更申请变更申请 由变更发生的部门发起 变更描述、变更理由、影响的产品、支持文件，等等。5.5.变更管理的流程变更管理的流程2.2.变更评估变更评估：变更控制系统中最重要的部分 基于知识，基于风险 变更评估小组：相关领域的专家和有经验的专业人员组成的专家团队 评估变更可能带来的影响，并给出
29、应采取的行动和必要的研究工作，以确定该变更的合理性和可实施性。5.5.变更管理的流程变更管理的流程 对产品质量的影响对产品质量的影响 质量标准质量标准 检验方法及方法验证检验方法及方法验证 稳定性研究稳定性研究 生物等效研究生物等效研究 小试研究小试研究 工艺验证工艺验证 杂质概况杂质概况 其他其他5.5.变更管理的流程变更管理的流程l 对法规的影响对法规的影响 是否影响注册是否影响注册 是否需要是否需要GMPGMP认证认证l 对对EHSEHS的影响的影响5.5.变更管理的流程变更管理的流程l 对其他系统的影响对其他系统的影响 标签和包装标签和包装 计算机化系统计算机化系统 培训系统培训系统
30、文件系统文件系统 质量协议质量协议 通用工程系统通用工程系统 物料管理物料管理 其他其他5.5.变更管理的流程变更管理的流程 3.为确定其影响程度，需进行开发性的研究工作开发性的研究工作，包括但不限于：稳定性研究 生物等效性研究 验证和（或）确认 小规模和（或）试验批生产5.5.变更管理的流程变更管理的流程4.4.变更批准变更批准 不涉及注册的变更可以按照内部程序批准。涉及注册的变更应按注册要求进行上报、审批后，再按内部程序批准。5.5.变更管理的流程变更管理的流程 批准变更至少要提供如下信息：批准变更至少要提供如下信息：开发性工作所产生的所有支持数据 需要的其他文件和信息 变更批准后应采取的
31、行动（例如：修改相关文件、完成培训）行动计划和责任分工 变更须得到相关部门和质量负责人的批准。变更如果影响到其他生产厂、承包商、API的接收厂和客户等，则应通知外部并获得其认可。5.5.变更管理的流程变更管理的流程5.5.变更执行：变更执行：只有得到批准后，才能执行变更。并进行跟踪执行情况。5.5.变更管理的流程变更管理的流程6.6.变更后效果评估：变更后效果评估：变更控制系统的关键部分 确认变更是否已达到预期目的。较大的变更，要以适当的数据为基础进行评估。一些重要工具：年度数据回顾 长期监测数据 偏差报告 投诉5.5.变更管理的流程变更管理的流程7.7.变更关闭变更关闭 需要的行动已完成，相
32、关文件已更新，“有效”的评估结论已得到，变更方可关闭。5.5.变更管理的流程变更管理的流程8.8.变更系统回顾变更系统回顾 定期回顾变更系统的有效性、可操作性和规程执行符合性 年度质量回顾 规程定期回顾 内部审计 管理评审6.6.变更控制案例分析变更控制案例分析1 1工艺用水系统变更工艺用水系统变更 背景：一车间循环系统并入二车间工艺用水制备系统 评估：二车间工艺用水制备系统设计时是按两车间使用设计的，通过确认设计图纸，其制水、输送循环能力可满足两车间的使用。验证：变更部分IQ、OQ需确认，两车间工艺用水循环系统需验证 备案：需药监部门关键生产设备变更备案 文件：SOP需修订6.6.变更控制案
33、例分析变更控制案例分析1 1 变更批准 改造方案已制订 验证方案已制订、批准 行动计划：改造实施 确认、验证 SOP适用性检查及修订、培训 备案6.6.变更控制案例分析变更控制案例分析2 2 增加安瓿供应商增加安瓿供应商 供应商资质、现场审计符合要求 小样检验合格 兼容性研究方案已制订 稳定性（和/或加速试验）考察方案已制订 供应商归入已批准的供应商名单7.7.变更管理常见问题变更管理常见问题太少或太多的变更变更发生，但无记录，无法溯源变更分级不准确，重大变更未确认或验证影响性（风险）评估没有或不充分行动与计划不一致或未按期完成，变更不能按期关闭。变更行动计划考虑不全稳定性研究未进行或过多变更
34、后效果评估不充分辩证看待“多变更，少偏差”8.8.小结小结 变更管理是质量管理体系的一个重要要素，贯穿于产品的整个生命周期 必须建立全面、可行的变更控制程序 质量部门应有专人负责变更管理 变更应有充分的影响评估（质量风险管理）变更在被批准之前不得实施 变更实施后对其效果应有充分的评估（质量风险管理）从变更的申请至实施和效果评估应当有完整的记录中药生产的风险控制中药生产的风险控制四四1.1.原药材原药材第四条 中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）：应固定药材的基原、药用
35、部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。1.1.原药材原药材 药材或饮片来源符合法规要求，如中药饮片应采购具有相应炮制范围的中药饮片生产企业或经营企业，实施文号管理的中药饮片如冰片、人工牛黄、青黛等的管理与化学原料药相同 中药材产地保持相对稳定 药材药用部位与药材标准一致 中药注射剂药材来源与注册申报资料中一致；固定药材基原、药用部位、采收期、产地加工、贮存条件及期限等，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。建立可控性强
36、的药材质量标准，体现药材特点及与制剂质量控制相关性，如指纹图谱、总固体物等。1.1.原药材原药材-GAP-GAP 中药材生产质量管理规范（试行）：2002年6月1日起施行。中药材生产质量管理规范认证管理办法(试行)、中药材GAP认证检查评定标准(试行)：2003年11月1日起施行 国家原计划在中药材管理规范实施十周年时，对中药材生产质量管理规范（试行）进行修订，但因各种因素的影响未进行。1.1.原药材原药材-GAP-GAP 2014年5月，根据国务院简政放权的要求，国家局专门召集6个省级药监部门代表、10名GAP专家及6家实施GAP的企业召开中药材GAP实施工作研讨会会议，就中药材GAP的废与
37、存的征求各界已意见，会议呼声一致：GAP不但要持续保留且要进一步加强。1.1.原药材原药材-GAP-GAP 2014年9月，国家总局审核查验中心又分别召集省局、专家和部分GAP实施企业召开中药材GAP监管模式研讨会。坚定不移的实施GAP，这是保证中药健康持续发展的中药手段。GAP要在形成新的文本、配套指南上加大力度。不管怎么做，都要在GAP监管上有所作为，培养省市GAP检查员，让监管下沉。认证与不认证是选择。1.1.原药材原药材-GAP-GAP 目前通过或者保持GAP认证的企业有59个，从认证的企业的变化趋势来看，已有越来越多的制药企业、流通企业开始重视中药材GAP基地的建设。六统一规范管理：
38、即统一种子种苗、统一起垄移栽、统一施肥除草、统一灌溉排水、统一病虫害防治、统一采收加工管理。1.1.原药材原药材-GAP-GAP自动气象站8因素监控（温度、湿度、地温、地湿度、辐射、降水量、风速、风向）环境质量达到国家二级标准，严禁使用城市生活垃圾、工业垃圾、医院垃圾和粪便、严禁使用除草剂，严禁使用中药材禁用农药，有效利用倒茬轮作、灭虫灯、保护天敌等病虫害综合防治措施，有效避免病虫害的发生。1.1.原药材原药材-GAP-GAP 如无如无GAPGAP基地，如何做到来源相对稳定？基地，如何做到来源相对稳定？固定产地、药材基原、药用部位、采收期、产地加工、贮存条件及期限 药材药用部位与药材标准一致
39、质量保证协议 药材采收时现场确认 建立可控性强的药材质量标准2.2.机构与人员机构与人员中药材和中药饮片质量管理员：中药材和中药饮片质量管理员：第五条 企业的质量管理部门应当有专人负责中药材和中药饮片的质量管理。第六条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件：（一）具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验；或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验；（二）具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力；（三）具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力；（四）根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理
40、要求。2.2.机构与人员机构与人员 专人、资质 岗位职责文件，并包括中药材和中药饮片取样、鉴别、放行、质量评价、专业知识培训、标本管理等要求。独立于生产部门 培训档案 实际工作能力：熟悉中药材、中药饮片相关法规，具备所生产品种所需中药材、中药饮片真伪优劣鉴别能力，熟悉药材、饮片取样操作，具备药材、饮片养护的相关知识。3.3.厂房设施厂房设施 中药前处理厂房产尘房间安装补尘设施，补尘设备需经必要的清洁，避免交叉污染 拣选台与生产规模相适应，避免不同品种、批号药材同时进行拣选 中药提取浓缩厂房要有良好的通风设施 浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作区域的洁净级别与其制剂配制区域一致 直接入药的中药饮
41、片粉碎、过筛、混合操作的厂房需密闭、通风、除尘，并按洁净区管理3.3.厂房设施厂房设施 提取后的中药废渣暂存、处理应有专门区域：与工业垃圾分开存放 中药提取、浓缩、收膏工序采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁4.4.物料物料 建立药材分批的文件，供应商批号、企业内部批号的区分与制订 对中药材按批取样、检验，按批入库储存，批生产记录中体现中药材批号，并具有可追溯性。第十七条 对每次接收的中药材均应当按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形（如全株或切断）、包装形式等进行分类，分别编制批号并管理。4.4.物料物料 初验记录（批准的合格供应商目录）接收记录、货位记录（物料编码）取样、检验、放行
42、记录第十八条 接收中药材、中药饮片和中药提取物时，应当核对外包装上的标识内容。中药材外包装上至少应当标明品名、规格、产地、采收（加工）时间、调出单位、质量合格标志；中药饮片外包装上至少应当标明品名、规格、产地、产品批号、生产日期、生产企业名称、质量合格标志；中药提取物外包装上至少应当标明品名、规格、批号、生产日期、贮存条件、生产企业名称、质量合格标志。4.4.物料物料 取样SOP：取样方法、工具、取样件数、分样方法、存放容器、取样后包装重新封口方法、样品的处置等。药典2010年版：每一包件至少2-3个不同部位各取样品1份 将抽取的样品混匀，即为抽取样品总量。若抽取样品总量超过检验用量数倍时，可
43、按四分法再取样，最终抽取的供检验用样品量，一般不得少于检验所需用量的3倍4.4.物料物料 物料的评估与分级管理 供应商审计、评估 中药提取物质量评估与供应商审计4.4.物料物料 购进或前处理后中药饮片贮存在单独的库房中 注意区分物料编码 毒性、易串味中药材和中药饮片专库（柜）存放 毒性药材专库（柜）、双人保管，28种毒性药材：蟾酥、生南星、生半夏、生马钱子、生草乌、斑蝥、巴豆、千金子、洋金花、雄黄等。易串味中药材是指气味较大，并极易附着在别的物质上的一类易挥发的药物如冰片、樟脑、麝香等。4.4.物料物料 按法定标准规定条件贮存 温湿度控制措施 温湿度监控（离线或在线）及记录 温湿度监控点设置的
44、代表性（温湿度分布验证）温湿度监控仪器的定期校准第二十一条 仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，保证中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂按照法定标准的规定贮存，符合其温、湿度或照度的特殊要求，并进行监控。4.4.物料物料 根据药材特性建立日常养护规程，并按规定记录 养护场地或设施与规定应一致，如库房应通风、防潮湿，避免露天晾晒药材 设置防虫、防鼠等设施如灭蝇灯、挡鼠板、电猫等，设施的有效性通过定期的回顾分析来评价。第二十二条 贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理，仓库应当保持空气流通，应当配备相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材
45、和中药饮片带入仓储区而造成污染和交叉污染。4.4.物料物料 中药材、中药饮片、中药提取物、中药原粉等在运输过程中采取的防雨雪、暴晒措施以及对运输温度等的相关要求，在文件、采购协议、委托合同中需列明。第二十三条 在运输过程中，应当采取有效可靠的措施，防止中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂发生变质。5.5.生产管理生产管理 饮片投料 中药注射剂药材来源相对稳定，前处理及提取过程本企业自行完成第二十六条 中药材应当按照规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工。未经处理的中药材不得直接用于提取加工。第二十七条 中药注射剂所需的原药材应当由企业采购并自行加工处理。5.5.生产管理生产管理
46、药材前处理：明确各工序的关键参数，确保人员操作的一致性 如药材洗涤，洗涤用水量、洗涤时间、洗涤方法，洗涤后药材存放条件、存放时间。干投、湿投 前处理后药材的质量标准 流动水洗涤，不同药材不得同时在同一容器内洗涤 处理后的药材不得直接接触地面，不得露天干燥 毒性中药材、中药饮片处理应有防止污染和交叉污染的措施5.5.生产管理生产管理工艺规程：明确各工序的关键技术参数和提取、浓缩、精制、干燥、粉碎、过筛、混合以及溶媒回收、药渣处理等关键操作的详细步骤。中药提取物的收率范围（最好每步浓缩膏都设置收率范围）5.5.生产管理生产管理生产记录：可追溯性第二十五条 应当对从中药材的前处理到中药提取物整个生产
47、过程中的生产、卫生和质量管理情况进行记录，并符合下列要求：（一）当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时，应当记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量。（二）中药提取各生产工序的操作至少应当有以下记录：1.中药材和中药饮片名称、批号、投料量及监督投料记录；2.提取工艺的设备编号、相关溶剂、浸泡时间、升温时间、提取时间、提取温度、提取次数、溶剂回收等记录；3.浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录；4.精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录；5.其它工序的生产操作记录；6.中药材和中药饮片废渣处理的记录。5.5.生产管理生产管理回收溶剂：品种专用 回收操
48、作规程 质量标准 验证确定回收使用次数 批号管理，可追溯性5.5.生产管理生产管理清洁：越靠近后端（洁净区），清洁要求越高 一般区直接接触药液的设备、工器具应有防止污染和交叉污染的措施5.5.生产管理生产管理 中药产品的质量均一性控制：药材质量 工艺、设备参数控制稳定、均一（范围合理）部分指标在线监测（NIR）提取自动化系统提取自动化系统6.6.质量管理质量管理 内控标准 与制剂的相关性研究第三十三条 中药材和中药饮片的质量应当符合国家药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范，并在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。6.6.质量
49、管理质量管理 依据稳定性考察结果确定贮存期限 易挥发物料效期内应设定复验期第三十八条 对使用的每种中药材和中药饮片应当根据其特性和贮存条件，规定贮存期限和复验期。第三十九条 应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限。7.7.委托生产委托生产 2014年7月，CFDA发布“关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知”和“中药提取物备案管理实施细则”。2016年1月1日起，中药提取不得委托生产 2016年1月1日起，中成药生产企业一律不得购买未备案的中药提取物投料生产。中药提取物生产企业一律不予核发药品生产许可证和药品GMP证书，
50、已核发的，有效期届满后不得再重新审查发证。认证经验分享认证经验分享五五“以小见大”，细节决定成败。诚信问题：某企业被毙是因为检查员在废纸篓内发现一页撕碎的记录，说明企业不诚信，直接就是严重缺陷。缺陷举例：12日取样的的注射用水6个取水点（浓配、软袋送回口等）、*注射液中间体等检品的霉菌培养碟未到期即被提前取出销毁（应于18日到期，15日销毁）某企业整改报告上交时间与报告中验证时间矛盾1.1.严重、主要缺陷严重、主要缺陷 从员工的回答上来看公司的培训体系、质量体系，如物料、产品放行执行不到位、关键设备未验证、关键区域环境不达标等体现了风险管理意识明显不足，上升到质量体系不健全是肯定的。操作与文件
