1、药物新剂型与新技术讲课人：孙晓晶讲课人：孙晓晶 药物都应制成一定的剂型，以制剂的形式应用药物都应制成一定的剂型，以制剂的形式应用于治疗、预防、诊断疾病，而制剂的有效性、于治疗、预防、诊断疾病，而制剂的有效性、安全性、稳定性等，则反应了医药的水平，决安全性、稳定性等，则反应了医药的水平，决定了用药的效果。要提高药物的疗效、降低药定了用药的效果。要提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，对药物制剂物的毒副作用和减少药源性疾病，对药物制剂不断提出了新的更高的要求，药物的新剂型和不断提出了新的更高的要求，药物的新剂型和新技术也正发挥着越来越重要的作用。新技术也正发挥着越来越重要的作用。90
2、年代年代以来，药物新剂型与新技术已进入了一个新的以来，药物新剂型与新技术已进入了一个新的阶段。阶段。授课内容：授课内容：绪论绪论 新剂型的研究、申报与审批新剂型的研究、申报与审批 新剂型与新技术新剂型与新技术 新剂型新剂型一一.什么是药物新剂型与新技术什么是药物新剂型与新技术 eg.固体分散体、固体分散体、缓释制剂、缓释制剂、靶向制剂、靶向制剂、透皮给药制剂、透皮给药制剂、微囊、脂质体、纳米粒等等微囊、脂质体、纳米粒等等 以前以前：eg.阿司匹林片剂阿司匹林片剂 阿司匹林泡腾片阿司匹林泡腾片 现在：现在：采用新技术以提高药品的质量和安全性，且采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有
3、比较明显的临床应用优势。与原剂型比较有比较明显的临床应用优势。1.浅谈新剂型开发的原因浅谈新剂型开发的原因在某些情况下，传统给药体系效率不高或者无效，新药需要新型的给药体系。随着新技术和新设备的引入，剂型本身也发生了显著的变化。2.新剂型研发的主要方向新剂型研发的主要方向提高药物在靶细胞周围的量和持久性减小在非靶细胞的药物分布 达到提高药物的治疗效果和最大程度地减小其毒副作用的效果。3.新型的药物给药体系治疗上的优新型的药物给药体系治疗上的优点点 适当的药物持续作用时间。从而降低给药频率。控制释放部位和维持持续稳定的药物浓度水平 减少毒副作用 减少病人必须同时服用药物的数量 减少其他服务的需要
4、和减少急诊病人的数量新型的药物给药体系经济上的优点新型的药物给药体系经济上的优点A.简化给药方案。B.提高病人的顺应性。C.减少整体医疗费用。二.DDS（药物传递系统）药物传递系统（DDS）的概念出现在20世纪70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门课题。药剂学对剂型的分类：第一代：传统剂型第一代：传统剂型 第二代：常规剂型第二代：常规剂型 第三代：缓释、控释制剂第三代：缓释、控释制剂 第四代：靶向制剂第四代：靶向制剂 第五代：时间脉冲释药制剂第五代：时间脉冲释药制剂第三代及以后的制剂统称为新剂型。第三代及以后的制剂统称为新剂型。拓展拓展近代药剂学有关药物在体内过程的研究为近代药剂学有关药物
5、在体内过程的研究为新剂型的开发研究提供了科学依据：新剂型的开发研究提供了科学依据：1.药物的治疗作用与血药浓度有关：过高的浓度可产生中毒，药物的治疗作用与血药浓度有关：过高的浓度可产生中毒，过低的浓度无过低的浓度无治疗效果等，为合理设计剂型提供科学依据，治疗效果等，为合理设计剂型提供科学依据，其相应的产物是缓、控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是其相应的产物是缓、控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是DDS的初期发展阶段。的初期发展阶段。2.当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，以脂质体、微囊、微当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰球、
6、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究是目前制剂研究DDS的热点之一。的热点之一。3.近代的时辰药理学研究指出有节律性变化的疾病，如近代的时辰药理学研究指出有节律性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，化调整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。已取得了较好效果。4.生物技术制剂：随着生物技术的发展，多肽和蛋白质生物技术制剂：随着生物技术的发展，多肽和蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重要类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重
7、要领域，也给药物制剂带来新的挑战。此外基因治疗领域，也给药物制剂带来新的挑战。此外基因治疗也广受关注。也广受关注。5.透皮吸收制剂透皮吸收制剂 粘膜给药制剂等粘膜给药制剂等 缓释剂型1.适宜制成缓释制剂的药物 适宜制成缓释制剂的药物一般具有以下特点：吸收和排泄速度不能太快也不能太慢 能在胃肠道均匀地吸收 给药剂量应相对小 应具有大的安全治疗窗 用于治疗慢性疾病而不是急性疾病2.缓释剂型分类 口服缓释剂型 非口服的缓释制剂 眼用制剂注射剂皮下植入剂（1）口服缓释剂型 包衣小球，颗粒或微粒 微囊化药物 药物包埋于缓慢溶蚀或亲水骨架中 药物包埋于惰性塑胶骨架中 离子交换树脂 渗透泵提醒病人在用药中注
8、意的问题用药期间少吃或不吃脂肪性食物。用药期间不要饮酒。药片的骨架片基要从粪便排出，这是正常现象。服用任何控（缓）制剂的药物要吞服不要掰开。“药物倾泻”问题药物倾泻药物倾泻缓释制剂易受胃肠道环境的影响，与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度陡升，从而增加药物的副作用。a 眼用缓释制剂 通过改变处方增加制剂和角膜表面的接触时间来延长作用时间。（2）非口服缓释制剂眼用缓释制剂举例泪然适应症 减轻各种原因造成的眼部干涩、灼热或刺激等不适症状；减轻由于暴露于风沙或阳光下造成的眼部不适。眼用缓释制剂举例 ocused眼部给药系统的结构。匹鲁卡品夹在在透明的控释薄
9、膜间（Alza coivoration）理想的眼部给药系统 能维持药物贮库，较长时间地释放药物；能有效地穿透角膜，到达眼内各用药部位；能降低原有药物的局部和全身毒副作用；制剂透明，不影响眼部的正常生理功能。b 皮下植入剂 由特殊的注射器或外科切开术植入到皮下的固体剂型称为植入剂。皮下植入剂举例1：纳曲酮植入剂纳曲酮植入剂 纳曲酮植入剂纳曲酮植入剂纳曲酮植入术是将纳曲酮长效缓释剂植入在患者皮下脂纳曲酮植入术是将纳曲酮长效缓释剂植入在患者皮下脂肪组织内，使之缓慢释放药物成分，在体内保持一定肪组织内，使之缓慢释放药物成分，在体内保持一定血药浓度，保持长期抗复吸效果，植入一次，防复吸血药浓度，保持长期
10、抗复吸效果，植入一次，防复吸效果可达一年。效果可达一年。纳曲酮是一种世界公认的阿片受体纯拮抗剂，可竞争性纳曲酮是一种世界公认的阿片受体纯拮抗剂，可竞争性地占据阿片受体而起抗复吸治疗作用，适应阿片类物地占据阿片受体而起抗复吸治疗作用，适应阿片类物质成瘾者，如海洛因、吗啡、杜冷丁、阿片、美沙酮质成瘾者，如海洛因、吗啡、杜冷丁、阿片、美沙酮等。等。由专职外科医生进行，切口选择在患者下腹部，用特殊由专职外科医生进行，切口选择在患者下腹部，用特殊器械将药片植入皮下脂肪组织内，药片在脂肪组织中器械将药片植入皮下脂肪组织内，药片在脂肪组织中会缓慢变小，最后吸收而完全消失。会缓慢变小，最后吸收而完全消失。皮下
11、植入剂举例2：氟尿嘧啶植入剂氟尿嘧啶植入剂 主要用于食管癌、结、直肠癌、胃癌等。主要用于食管癌、结、直肠癌、胃癌等。用法：皮下给药用法：皮下给药皮下植入剂举例3：皮下植入避孕法：皮下植入避孕法：这种避孕方法是将一定剂量的孕激素放在硅胶囊管这种避孕方法是将一定剂量的孕激素放在硅胶囊管中，然后将此管埋藏于皮下，使其缓慢地释放少量的中，然后将此管埋藏于皮下，使其缓慢地释放少量的孕激素，从而起到避孕作用。孕激素，从而起到避孕作用。1984年我国引进了皮下年我国引进了皮下埋植避孕法，首先在北京、上海、天津、沈阳等城市埋植避孕法，首先在北京、上海、天津、沈阳等城市使用，目前全国已有使用，目前全国已有15个
12、省市建立了皮下埋植剂临床个省市建立了皮下埋植剂临床实验中心，进行皮下埋植避孕法手术。实验中心，进行皮下埋植避孕法手术。根据有关资料统计，根据有关资料统计，2年内妊娠率仅为年内妊娠率仅为0.1%，3年内年内妊娠率为妊娠率为0.24%。靶向制剂（靶向制剂（TDDSTDDS）Introduction 靶向给药系统，又称靶向制剂靶向给药系统，又称靶向制剂(target-oriented drug delivery system,简称简称TDDS)是借助是借助载体、配体或抗体载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地肠道或全身血液循环而选择性地浓集浓集于靶组
13、织、靶于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。靶向制剂既能最大限度的发挥药物疗效；降低对其靶向制剂既能最大限度的发挥药物疗效；降低对其他正常器官、组织及全身的毒副作用；还可以提他正常器官、组织及全身的毒副作用；还可以提高药品的稳定性，减少药物的用量，提高病人用高药品的稳定性，减少药物的用量，提高病人用药的顺应性，同时具有缓释、控释的性，被认为药的顺应性，同时具有缓释、控释的性，被认为是抗癌药物的首选剂型。是抗癌药物的首选剂型。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒、成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒、可生物降解等要求。可生物降解等要求。TDD
14、S诞生于诞生于20世纪世纪70年代，早期年代，早期TDDS主要是针对癌主要是针对癌症的治疗药物。但随着研究的深入症的治疗药物。但随着研究的深入,TDDS已被延伸已被延伸到到“运载运载”多种药品，受到了各国药学家的重视。多种药品，受到了各国药学家的重视。CellMicro-particles靶向制剂与靶细胞受体的结合靶向制剂与靶细胞受体的结合【举例举例】吉非替尼片吉非替尼片【举例举例】吉非替尼片吉非替尼片 吉非替尼（易瑞沙）是是英国阿斯利康公司研制吉非替尼（易瑞沙）是是英国阿斯利康公司研制的一种口服的分子靶向治疗药物的一种口服的分子靶向治疗药物 2002年年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一月
15、，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易（易瑞沙）。瑞沙）。2003年年5月，吉非替尼经美月，吉非替尼经美 国国FDA批准，成为经批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。或转移性非小细胞肺癌。肺
16、癌是世界范围的致死性疾病，约肺癌是世界范围的致死性疾病，约7580%的肺癌的肺癌属于非小细胞肺癌，大多数患者就诊时已处于进属于非小细胞肺癌，大多数患者就诊时已处于进展期，不适合手术和放疗。非小细胞肺癌化疗选展期，不适合手术和放疗。非小细胞肺癌化疗选择有限，与传统细胞毒药物机制不同，疗效及耐择有限，与传统细胞毒药物机制不同，疗效及耐受性好的药物成为临床需求。受性好的药物成为临床需求。靶向治疗的发明满足了这一临床需求靶向治疗的发明满足了这一临床需求,而吉非替而吉非替尼为该类药物的代表。尼为该类药物的代表。时间脉冲制剂时间脉冲制剂 由于时辰药理学的出现和时辰治疗学的发展，由于时辰药理学的出现和时辰治
17、疗学的发展，脉冲给药系统日益受到世界各国药剂学家的重脉冲给药系统日益受到世界各国药剂学家的重视。视。1.1.时辰药动学：时辰药动学：药物的生物利用度、血药浓度、代谢或排泄等，都有自身的昼夜节律性改变，了解昼夜节律的规律，重新考虑用药方案。2.2.时辰感受性：时辰感受性：是指有机体各组织、细胞或受体等对外界化学刺激敏感度呈现的周期改变，生物体在24h中对药物的敏感性不一，在某一时间点上高度敏感，而在其他的时间点上则反应较差或不反应。3.3.时辰效应性：时辰效应性：机体对药物的效应，呈生物周期性改变，所产生的原理与时辰药动学、时辰感受性的某些生理、生化过程的生物周期性有关。在日本，近年来对脉冲释药
18、系统进行了多方面的探讨和研究，已逐步完善了利用包衣层进行脉冲释药控制的制备方法。美国的科学家对于利用渗透压和亲水凝胶物质的膨胀力进行控制脉冲释药的研究更加深入，某些品种已完成实验室和临床试验，并经过新药审批投放市场。1996年塞尔公司上市的每日只需服药一次的维拉帕米渗透泵片。经皮给药体系经皮给药体系（TTDSTTDS）无针粉末注射剂无针粉末注射剂TTDS优点 避免胃肠道引起的吸收困难 为无法口服给药的病人，尤其是呕吐和腹泻者提供一种替代途径 避免首过效应 无损伤性给药，避免注射给药带来的不便 可延长单次给药后的疗效，增加那些需频繁用药病人的顺应性 半衰期短的药物可通过TDDS的贮库和控释特性控
19、制治疗时间 药物可随TDDS从皮肤表面撕去，而中止用药 TDDS具有实物形态、特征和定位标记，故易于在紧急情况下迅速确定并用药TTDS缺点 由于皮肤的不透过性，仅有部分活性大的药物适合制咸TDDS制剂。一些病人在用药部位可产生接触性皮炎，无法继续用药。TTDS应用的临床一般须知 TTDS不可切割(如需要降低剂量)，因为这会破坏系统的完整性。应小心将TTDS从包装中取出，以免撕破或割破单位剂量。TTDS应用在衣服不经常摩擦或移动的位置。当淋浴、洗澡或游泳时通常应撕去。假如一个TTDS贴剂在未用完前撕去，它可以继续再用或替换用一个新贴剂。TTDS应根据产品说明书所示的应用推荐时间内使用，到时立即除
20、去。一些特殊给药方式一些特殊给药方式离子导入iontophoresis 离子导入是一种电化学的方法，它利用电压或电流产生一个跨皮肤组织的电压梯度，这个梯度提高溶质分子的转移。优势：提供可控的药物释放速率(通过改变电流密度，脉冲电压，药物浓度，离子强度等来实现)消除胃肠道的不相容性，吸收不规则和首过效应 减少副反应和病人间的差异 避免连续注射或滴注引起感染、发炎和纤维化的危险 以方便和无损伤性治疗方案提高病人的顺应性超声导入 超声导入是利用超声将药物转移通过皮肤。它是超声波治疗和局部药物治疗的结合，在皮肤的指定区域达到药物浓度。这已被理疗师广泛采用。作业 1.什么叫做DDS？DDS划分成哪几代？2.列举5种你所知道的新剂型药物。The End！
