1、1 1第第26章治疗充血性心力衰竭的药物章治疗充血性心力衰竭的药物2 2【目的要求】1 1掌握强心苷的药理作用、作用机制、临床掌握强心苷的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应以及中毒的防治。应用、不良反应以及中毒的防治。2 2熟悉治疗心力衰竭药物的分类，各类代表熟悉治疗心力衰竭药物的分类，各类代表药物治疗心力衰竭的药理依据和意义药物治疗心力衰竭的药理依据和意义3 3了解心力衰竭的病理生理基础。了解心力衰竭的病理生理基础。3 3第一节第一节 心力衰竭的病理生理学及心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物分类治疗心力衰竭药物分类4 4一、心力衰竭的病理生理学一、心力衰竭的病理生理学5 5什么是充血
2、性心力衰竭什么是充血性心力衰竭充血性心力衰竭充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF）又称慢性心功能不全）又称慢性心功能不全（chronic heart failure，CHF）。）。多种病因引起的超负荷心脏病，多种病因引起的超负荷心脏病，表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血症状。淤血症状。6 6(1)(1)充血性心力衰竭基本病因充血性心力衰竭基本病因 心肌病变：心肌炎、心肌病、冠心病等；心肌病变：心肌炎、心肌病、冠心病等；心脏负荷过重：如肺动脉
3、高压等引起的收缩期心脏负荷过重：如肺动脉高压等引起的收缩期负荷（后负荷），瓣膜关闭不全，甲亢、贫血使血负荷（后负荷），瓣膜关闭不全，甲亢、贫血使血流加快等引起的舒张期负荷（前负荷）；流加快等引起的舒张期负荷（前负荷）；心室充盈受限：限制性心肌病、心包大量积液心室充盈受限：限制性心肌病、心包大量积液等。等。充血性心力衰竭病因充血性心力衰竭病因7 7(2)(2)充血性心力衰竭诱发因素充血性心力衰竭诱发因素呼吸道部位感染呼吸道部位感染严重心律失常严重心律失常情绪激动和过度劳累情绪激动和过度劳累妊娠与分娩妊娠与分娩水、电解质及酸碱平衡失调水、电解质及酸碱平衡失调不恰当停用洋地黄不恰当停用洋地黄8 8慢
4、性心衰症状动脉系统供血不足：心输出量动脉系统供血不足：心输出量(cardiac output,CO)、倦怠、乏力、倦怠、乏力 静脉系统淤血：静脉系统淤血：肺充血：呼吸困难（劳力性、端坐）肺充血：呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化消化道淤血：食欲下降、恶心、呕吐消化道淤血：食欲下降、恶心、呕吐 肾脏淤血：蛋白尿、肾功能减退肾脏淤血：蛋白尿、肾功能减退 9 9由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。循环症候群。心脏
5、能力减损静脉淤血动脉灌注不足1010心功障碍心功障碍输出量输出量神经激素神经激素血管收缩血管收缩心肌心肌1受体受体阻抗阻抗顺应性顺应性后负荷后负荷钠水储留钠水储留心收缩力心收缩力顺应性顺应性血管肥厚血管肥厚重构重构血容量血容量静脉淤血静脉淤血心肌肥大，重构心肌肥大，重构回心血量回心血量前负荷前负荷收缩功能下降，舒张功能下降收缩功能下降，舒张功能下降RAA 儿茶酚胺儿茶酚胺心功能障碍病理生理学及药物作用环节心功能障碍病理生理学及药物作用环节1826547361111CHF药物治疗的演变药物治疗的演变 心肾模式（洋地黄和利尿药，心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年年代）代）心循环模式（强心，利尿心
6、循环模式（强心，利尿+扩血管药，扩血管药，7080年代）年代）神经内分泌综合调控模式神经内分泌综合调控模式（受体阻受体阻断药，断药，ACE抑制药，抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗拮抗药，醛固酮拮抗药，药，90年代）年代）现代治疗目标：现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，寿命，降低病死率和提高生活质量降低病死率和提高生活质量 12121、肾素、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等转化酶抑制药：卡托普利等（2）血管紧张素）血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等）受体拮抗
7、药：氯沙坦等（3）醛固酮节抗药：螺内酯）醛固酮节抗药：螺内酯2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米 3、受体阻断药：卡维地洛、美托洛尔等受体阻断药：卡维地洛、美托洛尔等 4、正性肌力药、正性肌力药（1）强心苷类：地高辛等）强心苷类：地高辛等（2）非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。）非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。5、扩血管药：硝普钠、扩血管药：硝普钠6、钙增敏药及钙通道阻滞药。、钙增敏药及钙通道阻滞药。二、治疗二、治疗CHF药物的分类药物的分类1313第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制醛固酮系统抑制药药1414一、血管紧张素一、血管紧张素转化
8、酶抑制药转化酶抑制药卡托普利、依那普利、西拉普利等卡托普利、依那普利、西拉普利等15151616失活肽失活肽激肽水解酶激肽水解酶（ACE）缓激肽缓激肽NO抗生长抗生长 抗血管增殖抗血管增殖ACEACEAng糜酶糜酶AT1受体拮抗药受体拮抗药AT1-受体受体螺内酯螺内酯醛固酮受体醛固酮受体醛固酮醛固酮效应效应Ang促生长促生长促心肌肥厚促心肌肥厚（-）（-）（-）（-）17173、抑制心肌和血管重构、抑制心肌和血管重构Ang和醛固酮是促进心肌细胞增生、胶原含和醛固酮是促进心肌细胞增生、胶原含量增加、心肌间质纤维化，导致心肌和血管量增加、心肌间质纤维化，导致心肌和血管重构。重构。4、对血流动力学的
9、影响、对血流动力学的影响降低全身血管的阻力，使心输出量增加。降低全身血管的阻力，使心输出量增加。降低心室壁张力，改善心脏舒张功能。降低心室壁张力，改善心脏舒张功能。降低肾血管阻力，增加肾血流量。降低肾血管阻力，增加肾血流量。18185、抑制交感神经活性、抑制交感神经活性1919临床应用广泛用于治疗临床应用广泛用于治疗CHF（1）消除或缓解心衰症状，提高运动耐力，改）消除或缓解心衰症状，提高运动耐力，改善生活质量。善生活质量。（2）防止和逆转心肌肥厚、重构，降低死亡率。）防止和逆转心肌肥厚、重构，降低死亡率。为治疗为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高的基础药物，与利尿药、地高辛合用。辛合用。2
10、020二、血管紧张素二、血管紧张素受体（受体（AT1）拮抗）拮抗氯沙坦（氯沙坦（losartan）缬沙坦（）缬沙坦（valsavtan）治疗治疗CHF作用同作用同ACE抑制药抑制药 完全阻断完全阻断Ang的作用（的作用（ACE和糜酶途径）和糜酶途径）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）肿）2121三、抗醛固酮药2222第三节第三节 利尿药利尿药一、药理作用一、药理作用 促进钠、水排泄，减少血容量，降低心脏前、促进钠、水排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或者缓解静脉淤血及其引发的后负荷，消除或者缓解静脉淤血及其引发的水肿。水肿。对心衰伴有水肿或
11、明显淤血的患者尤为适用。对心衰伴有水肿或明显淤血的患者尤为适用。2323二、临床应用二、临床应用轻度轻度CHF 单用噻嗪类单用噻嗪类中度中度CHF 袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用药合用 重度重度CHF、慢性、慢性CHF的急性发作、急性肺水的急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者肿或全身浮肿者 静脉注射呋塞米静脉注射呋塞米2424三、副作用三、副作用大剂量利尿药可减少有效循环血量，降低大剂量利尿药可减少有效循环血量，降低心排血量，可加重心力衰竭。心排血量，可加重心力衰竭。2525第四节第四节 受体阻断药受体阻断药 改善心衰症状改善心衰症状卡维地洛（卡维地洛（FDA批准）批准
12、）CHF：交感神经活性增高，心肌耗氧量：交感神经活性增高，心肌耗氧量增加，损伤心肌，增加，损伤心肌，RAAS活性活性 增加，增加，受受体下调（体下调（肌浆网摄入肌浆网摄入Ca 2+，加剧，加剧CHF舒张功能障碍）舒张功能障碍）2626一、药理作用及机制一、药理作用及机制 1、拮抗交感活性、拮抗交感活性阻断阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性，受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性，上调上调受体受体 恢复对儿茶酚胺的敏感性，恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性。促进心肌舒缩功能的协调性。抑制抑制RAAS，扩张血管，减轻水钠潴留，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量。降低心脏前后
13、负荷，减少心肌耗氧量。2、抗心率失常和抗心肌缺血作用、抗心率失常和抗心肌缺血作用2727临床应用：临床应用：扩张型心肌病扩张型心肌病 缺血性缺血性CHF2828第五节第五节 正性肌力药正性肌力药一、强心苷类一、强心苷类强心苷（强心苷（Cardiac glycosides)地高辛地高辛洋地黄毒苷洋地黄毒苷毛花苷丙毛花苷丙 毒毛花苷毒毛花苷K2929强心苷的化学结构强心苷的化学结构强心苷的构效关系强心苷的构效关系1.1.苷元：是强心苷苷元：是强心苷作用的关键部位作用的关键部位2.2.糖数目多作用加糖数目多作用加强强稀有糖维持久；若稀有糖维持久；若含葡萄糖，易代谢含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短转化
14、，维持时间短苷元苷元3030（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用1、正性肌力作用（治疗心衰的药理学基础）：、正性肌力作用（治疗心衰的药理学基础）：选择性地直接加快心肌纤维缩短速度，使心肌收选择性地直接加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，心收缩期缩短，舒张期相对延长；缩敏捷，心收缩期缩短，舒张期相对延长；加强衰竭心肌收缩力的同时，不增加或减少心肌加强衰竭心肌收缩力的同时，不增加或减少心肌耗氧量；耗氧量；舒张期压力与容积下降，心输出量增加。舒张期压力与容积下降，心输出量增加。药理作用药理作用31313232强心苷作用机制：强心苷作用机制：与心肌细胞膜上的强心苷受体与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+
15、-K+-ATP酶酶结合并抑制其活性，结合并抑制其活性，使使Na+-K+交换减弱、交换减弱、Na+-Ca+交换增加，促交换增加，促进细胞进细胞Ca2+内流以致胞浆内内流以致胞浆内Ca2+增多、收缩力增多、收缩力增强。增强。333334343.对传导组织和心肌电生理特性的影响对传导组织和心肌电生理特性的影响3535（2）对传导性的影响）对传导性的影响兴奋迷走神经，促进兴奋迷走神经，促进K+外流，使心房肌细外流，使心房肌细胞静息电位加大，加快心房肌细胞传导。胞静息电位加大，加快心房肌细胞传导。3636（二）对神经和内分泌系统的作用（二）对神经和内分泌系统的作用（1）神经系统：兴奋延髓催吐化学感受区）
16、神经系统：兴奋延髓催吐化学感受区 引起呕吐（副作用）引起呕吐（副作用）（2）内分泌系统：降低心衰患者血清肾素活）内分泌系统：降低心衰患者血清肾素活性。（有利于心衰的治疗）性。（有利于心衰的治疗）3737（三）利尿作用（三）利尿作用 强心苷增加肾血流量，抑制肾小管强心苷增加肾血流量，抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少酶，减少Na+重吸收，促重吸收，促进钠和水的排出。（对心衰治疗有利）进钠和水的排出。（对心衰治疗有利）3838（四）对血管的作用（四）对血管的作用强心苷能直接收缩血管，但因其能强心苷能直接收缩血管，但因其能抑制抑制交感神经，超过了直接的缩血管效交感神经，超过了直接的缩血管效应，因
17、此血管阻力下降，心排血量应，因此血管阻力下降，心排血量及组织灌流增加。及组织灌流增加。39394040（二）某些心律失常（二）某些心律失常1、心房纤颤、心房纤颤 强心苷能降低房室结的传导性，通过其强心苷能降低房室结的传导性，通过其减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传到心室，使心室频率减慢，改善循环障碍。到心室，使心室频率减慢，改善循环障碍。但通常不能终止心房纤颤。但通常不能终止心房纤颤。41412、心房扑动：强心苷通过迷走神经效应缩短、心房扑动：强心苷通过迷走神经效应缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制
18、房室传导，减慢心室频率。进而抑制房室传导，减慢心室频率。3、阵发性室上性心动过速：强心苷增强迷走、阵发性室上性心动过速：强心苷增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性，以终止阵发神经功能，降低心房的兴奋性，以终止阵发性室上性心动过速的发作。性室上性心动过速的发作。424243434444中毒的防治中毒的防治1、KCl：治疗强心苷所致的快速型心律失常。治疗强心苷所致的快速型心律失常。K+能与强心苷竞争心肌细胞膜上的能与强心苷竞争心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶的酶，减少强心苷与酶的结合，减轻或阻止毒性的发生发展。结合，减轻或阻止毒性的发生发展。2、苯妥英钠：严重心律失常、苯妥英钠：
19、严重心律失常3、利多卡因：室性心动过速、室颤、利多卡因：室性心动过速、室颤4、缓慢型心律失常：阿托品、缓慢型心律失常：阿托品45454646五、药物相互作用五、药物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换），、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换），90%患者的地高辛血浓提高患者的地高辛血浓提高1倍。减量倍。减量2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高辛、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高辛血药浓度。血药浓度。与维拉帕米合用，可使地高辛血药浓度升高与维拉帕米合用，可使地高辛血药浓度升高70%，引起缓慢型心律失常。，引起缓慢型心律失常。因维拉帕米能因维拉帕米能抑制地高辛经肾小管分泌，减少消除。减
20、量抑制地高辛经肾小管分泌，减少消除。减量3、苯妥英钠能增加地高辛的清除。、苯妥英钠能增加地高辛的清除。4747二、非苷类正性肌力药（一）儿茶酚胺类（一）儿茶酚胺类CHFCHF时交感激活状态，内源性时交感激活状态，内源性NANA长期影响使长期影响使受体下调，心肌细胞对儿茶酚胺类药物和受体下调，心肌细胞对儿茶酚胺类药物和受体激动药敏感性下降。受体激动药敏感性下降。48481、DA：小剂量：D1、D2-R 稍大剂量：-R 大剂量：-R 应用：急性心衰，静滴。2、多巴酚丁胺：1-R 应用：对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和心梗后心功能不全者。4949（二）磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑
21、制药PDEIPDEI抑制抑制PDE-IIIPDE-III提高心肌细胞提高心肌细胞cAMPcAMP增增加加Ca2+iCa2+i正性肌力，血管舒张正性肌力，血管舒张米力农米力农氨力农氨力农维司力农维司力农5050第六节第六节 扩血管药扩血管药 硝酸酯类（释放硝酸酯类（释放NO）、）、肼屈嗪、硝肼屈嗪、硝普钠（普钠（NO）、哌唑嗪（阻断）、哌唑嗪（阻断1 受受体）体）5151药理作用改善药理作用改善CHF的血流动力学：的血流动力学：扩张静脉使回心血量下降扩张静脉使回心血量下降，降低前负荷，缓解肺淤，降低前负荷，缓解肺淤血症状。血症状。扩张动脉降低外阻，降低后负荷，改善组织缺血。扩张动脉降低外阻，降低
22、后负荷，改善组织缺血。5252第七节第七节 钙增敏药及钙通道阻滞药钙增敏药及钙通道阻滞药一、钙增敏药一、钙增敏药作用于收缩蛋白，增加肌钙蛋白作用于收缩蛋白，增加肌钙蛋白C C（TnCTnC）对钙离）对钙离子的亲和力，增强心肌收缩力。子的亲和力，增强心肌收缩力。【作用机制】【作用机制】1 1、调节肌丝对、调节肌丝对Ca2+Ca2+的反应：的反应：2 2、激活、激活ATPATP敏感的钾通道：敏感的钾通道：扩血管、改善心肌血供，降低心肌耗氧扩血管、改善心肌血供，降低心肌耗氧5353二、钙通道阻滞药【机制】【机制】1 1、扩张外周动脉，降低总外周阻力，减轻心脏、扩张外周动脉，降低总外周阻力，减轻心脏后
23、负荷，改善后负荷，改善CHFCHF的血流动力学障碍；的血流动力学障碍；2 2、降压、扩张冠脉，对抗心肌缺血、降压、扩张冠脉，对抗心肌缺血3 3、改善舒张期功能障碍，缓解钙超载，改善心、改善舒张期功能障碍，缓解钙超载，改善心室功能室功能长效钙通道阻滞药：氨氯地平长效钙通道阻滞药：氨氯地平适应症：继发于冠心病、高血压及舒张功能障碍适应症：继发于冠心病、高血压及舒张功能障碍的的CHFCHF5454【复习思考题】1 1治疗心力衰竭的药物种类及各类药物的作治疗心力衰竭的药物种类及各类药物的作用机制。用机制。2 2强心苷的药理作用和临床应用。强心苷的药理作用和临床应用。3 3常用强心苷类药物的体内过程特点常用强心苷类药物的体内过程特点4 4强心苷的中毒表现及其防治。强心苷的中毒表现及其防治。5 5血管紧张素血管紧张素I I转化酶抑制药治疗心力衰竭转化酶抑制药治疗心力衰竭的意义。的意义。
