1、 第三十二章第三十二章 抗菌药物概论抗菌药物概论长治医学院药理教研室长治医学院药理教研室 来丽娜来丽娜v化疗化疗 对对病原体病原体所至疾病的药物治疗称为化学治疗，简称所至疾病的药物治疗称为化学治疗，简称化疗。化疗。v化疗药化疗药 抗病原微生物药抗病原微生物药 抗寄生虫药抗寄生虫药 抗肿瘤药抗肿瘤药 化学治疗化学治疗 (chemotherapy,(chemotherapy,化疗化疗)病病 原原 体体病原微生物病原微生物（细菌细菌、螺旋体、衣原体、支螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真原体、立克次体、真菌、病毒等）菌、病毒等）寄生虫寄生虫恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞抗肿瘤药抗肿瘤药抗寄生虫药抗寄生虫药
2、抗病原微生抗病原微生物药物药革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌：鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。凡染后菌再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。凡染后菌体呈紫色的，称体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌”，包括葡萄，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称土黄色的，称“革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌”，包括大肠杆，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。G G+球菌：球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色
3、链球菌、肺炎双球菌、表皮葡金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、表皮葡 萄球菌萄球菌G G+杆菌：杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌G G-杆菌：杆菌：大肠杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、大肠杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、鼠志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、鼠疫杆菌、结肠炎杆菌、霍乱杆菌；流感杆菌、副流感杆菌、疫杆菌、结肠炎杆菌、霍乱杆菌；流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属假单胞菌属（绿脓杆菌
4、）、（绿脓杆菌）、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属G G-球菌：球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌，脑膜炎双球菌，淋球菌，分枝杆菌属：分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌结核杆菌、麻风杆菌螺旋体：螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体梅毒、回归热、钩端螺旋体立克次体：立克次体：斑疹伤寒、恙虫病斑疹伤寒、恙虫病支原体支原体衣原体衣原体常见病原体种属常见病原体种属耐药性耐药性杀菌作用杀菌作用致病作用致病作用机体机体抗菌药抗菌药病原体病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应化学治疗学化学治疗学理
5、想的抗菌药的特点理想的抗菌药的特点v对病原微生物有高度的选择性，对宿主无毒或低毒。对病原微生物有高度的选择性，对宿主无毒或低毒。v细菌对其不易产生耐药性。细菌对其不易产生耐药性。v具有优良的药动学特点（速效、强效、长效）。具有优良的药动学特点（速效、强效、长效）。v性状稳定，不易被分解。性状稳定，不易被分解。v使用方便、价格低廉。使用方便、价格低廉。l抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)(antibacterial spectrum)抗菌范围抗菌范围 广谱抗菌药广谱抗菌药 四环素、氯霉素四环素、氯霉素 窄谱抗菌药窄谱抗菌药 异烟肼异烟肼l化疗指数化疗指数(chemoth
6、erapeutic index,CI(chemotherapeutic index,CI)是衡量化疗是衡量化疗药物有效性和安全性的重要参数药物有效性和安全性的重要参数,可用动物实验的可用动物实验的LDLD5050/ED/ED5050或或 LDLD5 5/ED/ED9595表示表示,CI,CI越高越高,临床应用价值越大临床应用价值越大越安全越安全.l抗菌活性抗菌活性(antibacterial activity)(antibacterial activity)抑制或杀灭病抑制或杀灭病原微生物的强度原微生物的强度常用术语常用术语l最低抑菌浓度最低抑菌浓度 (minimal inhibitory c
7、oncentration,MIC)(minimal inhibitory concentration,MIC)*测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。*指在体外培养细菌指在体外培养细菌181824h24h后能抑制培养基内病原菌生后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。长的最低药物浓度。l最低杀菌浓度最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration,MBC)(minimal bactericidal concentration,MBC)*是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。*能够杀灭培养基内细
8、菌或使细菌数减少能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%99.9%的最低药的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。物浓度称为最低杀菌浓度。*有些药物的有些药物的MICMIC和和MBCMBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的药物的MBCMBC比比MICMIC大，如大，如-内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。l抑菌药抑菌药(bacteriostatic(bacteriostatic drugs)drugs)四环素四环素l杀菌药杀菌药(bactericide drugs)(bactericide drugs)青霉素类、氨基糖苷类青霉素类、氨基糖苷类l抗生素抗生素 天然、人工半
9、合成的抗生素天然、人工半合成的抗生素l抗菌后效应抗菌后效应（post-antibioticpost-antibiotic effect effect，PAEPAE）是指抗生素与细菌短暂接触后，撤走药物是指抗生素与细菌短暂接触后，撤走药物,浓度逐渐降低甚至低于最低抑菌浓度浓度逐渐降低甚至低于最低抑菌浓度(MIC)(MIC)，在，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用.l首次接触效应（首次接触效应（first expose effectfirst expose effect）*抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效
10、应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间相当时间(数小时数小时)以后，才会再起作用。以后，才会再起作用。*氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成2.2.影响胞膜的通透性影响胞膜的通透性3.3.抑制蛋白合成抑制蛋白合成4.4.影响叶酸代谢及核酸合成影响叶酸代谢及核酸合成抗菌药的作用机制抗菌药的作用机制1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 -乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸胞浆胞浆胞浆膜胞浆膜胞浆膜外
11、胞浆膜外环丝氨酸环丝氨酸-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺双糖五肽双糖五肽双糖十肽双糖十肽双糖十肽交叉联接双糖十肽交叉联接+磷霉素磷霉素杆菌肽杆菌肽-内酰胺类内酰胺类NNNN2.2.影响胞浆膜（影响胞浆膜（细胞膜）的通透性细胞膜）的通透性 细菌细胞膜与一般生物膜相同，具有选择细菌细胞膜与一般生物膜相同，具有选择性运输和屏障作用。损伤细胞膜则影响膜的屏性运输和屏障作用。损伤细胞膜则影响膜的屏障功能，增加其通透性，导致细胞内重要物质障功能，增加其通透性，导致细胞内重要物质外漏和细胞死亡。外漏和细胞死亡。l多烯类多烯类:真菌胞浆膜中的麦角固醇结合真
12、菌胞浆膜中的麦角固醇结合l多粘菌素多粘菌素:细菌胞浆膜中的磷脂结合细菌胞浆膜中的磷脂结合氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成磺胺类磺胺类二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢二氢叶酸叶酸四氢四氢叶酸叶酸合成合成蛋白蛋白质质二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶甲氧苄啶甲氧苄啶抗叶酸代谢抗叶酸代谢PABA4.4.抑制细菌体内核酸的合成抑制细菌体内核酸的合成抑制核酸合成抑制核酸合成 喹诺酮类喹诺酮类 DNADNA回旋酶回旋酶 利福平利福平 与与RNARNA多聚酶结合，阻碍多聚酶结合，阻碍mRNAmRNA合成合成 抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成（青霉素、头孢
13、菌素）（青霉素、头孢菌素）蛋白质蛋白质影响蛋白质合成影响蛋白质合成（氨基苷类、四环素（氨基苷类、四环素类、氯霉素、红霉素）类、氯霉素、红霉素）影响影响RNARNA合成合成（利福霉素类）（利福霉素类）影响叶酸合成影响叶酸合成（磺胺类）（磺胺类）影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性（多粘菌素、制霉菌（多粘菌素、制霉菌素、两性霉素素、两性霉素B B）中介中介体体抑制抑制DNADNA合成合成（喹诺酮类）（喹诺酮类）细菌的细菌的(bacterial resistance)(bacterial resistance)1.1.固有耐药性固有耐药性(intrinsic resistance)(intrinsic
14、resistance)天然耐药性，基于药物作用机制，染色体天然耐药性，基于药物作用机制，染色体介导的代代相传的耐药性介导的代代相传的耐药性 绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基糖苷类绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基糖苷类2.2.获得耐药性获得耐药性(acquired resistance)(acquired resistance)多发生于细菌与抗菌药物多次反复接触后多发生于细菌与抗菌药物多次反复接触后形成形成,多由质粒介导多由质粒介导,易于传播。易于传播。耐药性的产生机制耐药性的产生机制l产生灭活酶产生灭活酶 水解酶（水解酶（-内酰胺酶）内酰胺酶）合成酶（氨基糖苷类钝化酶，氯霉素乙酰转移酶）合成酶
15、（氨基糖苷类钝化酶，氯霉素乙酰转移酶）l降低外膜通透性降低外膜通透性 *很多广谱抗菌药都对很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主无效或作用很弱，主 要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天 然耐药。然耐药。氨基苷类抗生素不易透过氨基苷类抗生素不易透过肠球菌肠球菌细胞壁而耐药细胞壁而耐药 *细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porinporin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。l改变靶位的结构改变靶位的结构
16、 1.1.改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力 2.2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能 3.3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白l加强药物外排作用加强药物外排作用 四环素类、氟喹诺酮类、大环四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、内酯类、氯霉素、-内酰胺类内酰胺类l改变代谢途径改变代谢途径多重耐药的产生与对策多重耐药的产生与对策 多重耐药：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐多重耐药：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药药(multi-drug resistance M
17、DR)(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药，又名多药耐药。对策对策:严格掌握适应症严格掌握适应症,合理用药合理用药抗菌药的应用原则抗菌药的应用原则1.1.尽早确定病原菌，按适应证选药尽早确定病原菌，按适应证选药 药敏试验，症状严重可在临床诊断的药敏试验，症状严重可在临床诊断的基础上预测最可能的致病菌。抗菌药必须基础上预测最可能的致病菌。抗菌药必须在感染部位达到有效抗菌浓度。此外，还在感染部位达到有效抗菌浓度。此外，还应考虑患者的全身状况和肝肾功能状态、应考虑患者的全身状况和肝肾功能状态、药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能
18、性、不良反应和价格等方面因素。可能性、不良反应和价格等方面因素。2.2.药物的预防性应用药物的预防性应用 对此均应严格掌握适应证，仅用于经对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况临床实践证明确有效的少数情况。风湿热，风湿性心脏病风湿热，风湿性心脏病心脏病患者进行口腔、上呼吸道、尿道、心脏病患者进行口腔、上呼吸道、尿道、心脏等手术前。心脏等手术前。流脑发病季节，可用流脑发病季节，可用SD预防预防进入疟疾区前两周进入疟疾区前两周胃肠道、胸腹部手术后用药胃肠道、胸腹部手术后用药1-3天天3.抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用 优点：优点：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗发挥药物的协同
19、抗菌作用以提高疗效；效；延迟或减少耐药菌的出现；延迟或减少耐药菌的出现；对混合对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；可扩大抗菌范围；联合用药可减少个别药联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。剂量，从而减少毒副反应。联合用药的指征：联合用药的指征：病因未明的严重感染；病因未明的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染
20、等；慢性尿路感染等；用以减少药物毒性反应，用以减少药物毒性反应，如两性霉素如两性霉素B B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；者用量可减少，从而减少毒性反应；利用药利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效，青物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效，青霉素和用磺胺嘧啶治疗流脑。霉素和用磺胺嘧啶治疗流脑。抗菌药物依其作用性质可分为四大类：抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类为繁殖期杀菌类为繁殖期杀菌类为静止期杀菌类为静止期杀菌类为速效抑菌类为速效抑菌类为慢效抑菌剂类为慢效抑菌剂联合用药可获得协同（联合用药可获得协同（+）、拮抗）、拮抗（+）、相加（、相加（+）、无关或）、无关或相加（相加（+）四种效果。）四种效果。
