1、湖北医药学院附属太和医院湖北医药学院附属太和医院肿瘤防治中心肿瘤防治中心 骆志国骆志国肿瘤靶向治疗的不良反应处理肿瘤靶向治疗的不良反应处理 WHO 2000WHO 2000年年 全球新诊断癌症全球新诊断癌症 1000 1000万人万人 发展中国家发展中国家 530530万人万人 发达国家发达国家 470470万人万人预计预计20202020年年 全球癌症生存者全球癌症生存者 30003000万人万人 全球年新发病率全球年新发病率 15301530万人万人 发展中国家占发展中国家占 930930万人（万人（6161）全球年死亡患者全球年死亡患者 980980万人万人 发展中国家占发展中国家占 6
2、70670万人（万人（6868）恶性肿瘤流行病学现状恶性肿瘤流行病学现状恶性肿瘤治疗现状恶性肿瘤治疗现状 20052005年年 45%45%的恶性肿瘤可以治愈：的恶性肿瘤可以治愈：对其的贡献其中对其的贡献其中22%22%是外科是外科手术，手术，18%18%是放射治疗，是放射治疗，5%5%是化学治疗是化学治疗 20112011年年 55%55%，其上升的贡献全其上升的贡献全部来源于药物部来源于药物肿瘤治疗现状示意图肿瘤治疗现状示意图恶性肿瘤治疗的里程碑突破恶性肿瘤治疗的里程碑突破 格列卫格列卫 -世界上世界上第一种第一种靶向肿瘤药物靶向肿瘤药物 是一种是一种2-2-苯胺嘧啶的衍生物，是与苯胺嘧啶
3、的衍生物，是与ATPATP相关相关的选择性的选择性Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与够与AblAbl激酶上的激酶上的ATPATP结合位点相互作用，从而结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（白血病（CMLCML），单药有效率），单药有效率98%98%20012001年年5 5月月1010日日 FDAFDA批准伊马替尼治疗批准伊马替尼治疗Bcr-AblBcr-Abl基因错位的慢基因错位的慢 性粒细胞白血病（性粒细胞白血病（CMLCML）2002 2002年年2 2月月 FDAF
4、DA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GISTGIST）,该药是靶该药是靶向治疗最早也是最成功的范例向治疗最早也是最成功的范例 恶性肿瘤治疗的里程碑突破恶性肿瘤治疗的里程碑突破间质瘤治疗前后间质瘤治疗前后CTCT比较比较2000年年6月月27日日2000年年10月月4日日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗后伊马替尼治疗进展期伊马替尼治疗进展期 GISTGIST的临床研究的临床研究临床研究号 研究分期#患者例数无病进展存活率*总的存活率*B2222II14771%88%S0033 400mgIII36071%86%S0033 800mgIII3567
5、0%85%EROTC 400mgIII29867%NREROTC 800mgIII31774%NR 格列卫的出现和格列卫的出现和 取得的令人鼓舞取得的令人鼓舞 的疗效，证式拉的疗效，证式拉 开了靶向治疗的开了靶向治疗的 序幕序幕格列卫格列卫-靶向肿瘤里程碑靶向肿瘤里程碑 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular Molecular target
6、ed therapytargeted therapy）药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态l细胞毒药物细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差l靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强选择性强proteinCytoplasmDNAmRNAAntisense DNA
7、靶向药物与化疗药物的区别靶向药物与化疗药物的区别肿瘤分子靶向治疗策略肿瘤分子靶向治疗策略找到正常细胞找到正常细胞与癌细胞之间与癌细胞之间的生化与分子的生化与分子差异作为靶点差异作为靶点 癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶端粒及端粒酶 DNA DNA 拓扑异构酶拓扑异构酶 泛素化途径调控因子泛素化途径调控因子 DNADNA引物酶引物酶 组蛋白去乙酰化酶等组蛋白去乙酰化酶等肿瘤分子靶向治疗策略肿瘤分子靶向治疗策略 设计理想的靶向抗肿瘤药物设
8、计理想的靶向抗肿瘤药物*高特异结合高特异结合 *高亲合力高亲合力 *分子量小分子量小 *稳定的分子化学结构分子化学结构 *与治疗对象有生物同源性有生物同源性 由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量理想的抗肿瘤靶点理想的抗肿瘤靶点 是一种对恶性表型非常重要的大分子是一种对恶性表型非常重要的大分子 在重要的器官和组织中无明显表达在重要的器官和组织中无明显表达 具有生物相关性具有生物相关性 能在临床标本中重复检测能在临床标本中重
9、复检测 与临床结果具有明显相关性与临床结果具有明显相关性 分子靶向药物的共同特点分子靶向药物的共同特点 具有调节作用和细胞稳定作用具有调节作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要达到剂量毒性（临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLTDLT）和最大）和最大耐受量（耐受量（MTDMTD）毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效分子靶向药物的范畴分子靶向药物的范畴 信号转导
10、抑制剂信号转导抑制剂肿瘤血管生成抑制剂肿瘤血管生成抑制剂单克隆抗体单克隆抗体基因治疗基因治疗抗肿瘤疫苗抗肿瘤疫苗主要分子靶向药物的分类主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、埃罗替尼等吉非替尼、埃罗替尼等 抗抗EGFREGFR的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 抗抗Her-2Her-2的单抗：曲妥珠单抗（的单抗：曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab）。）。Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼 抗血管
11、内皮生长因子受体（抗血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFR）的单抗）的单抗 贝伐单抗（贝伐单抗（BevacizumabBevacizumab）、恩度）、恩度主要分子靶向药物的分类主要分子靶向药物的分类 抗抗CD20CD20的单抗：利妥昔单抗的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)(Rituximab)IGFR-1IGFR-1激酶抑制剂：激酶抑制剂：NVP-AEW541NVP-AEW541 mTORmTOR激酶抑制剂激酶抑制剂 Temsirolimus(CCI-779)Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)Everolimus(RAD-001)泛素
12、泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 硼替佐米（硼替佐米（BortezomibBortezomib）其他：其他：Aurora Aurora激酶抑制剂激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶（组蛋白去乙酰化酶（HDACsHDACs）抑制剂等）抑制剂等 多靶点抑制剂：舒尼替尼（多靶点抑制剂：舒尼替尼（SunitiniSunitini）索拉非尼（索拉非尼（SorafinibSorafinib）、拉帕替尼）、拉帕替尼 （LapatinibLapatinib）、范德他尼）、范德他尼(Vandetanib)(Vandetanib)等等 靶向治疗存在的问题靶向治疗存在的问题一、应确定合适的评价体系和评估手段一、应确定合适
13、的评价体系和评估手段 分子靶向药物是细胞稳定剂，多数患者并分子靶向药物是细胞稳定剂，多数患者并不能达到完全或部分缓解，而是病情稳定和生不能达到完全或部分缓解，而是病情稳定和生活质量改善活质量改善二、应认识到化疗仍然是基础二、应认识到化疗仍然是基础 大多数分子靶向药物客观有效率仅有大多数分子靶向药物客观有效率仅有3%3%5%5%，多数靶向药物都必须或最好与化疗药物联，多数靶向药物都必须或最好与化疗药物联合使用合使用,以达到协同增效以达到协同增效靶向治疗存在的问题靶向治疗存在的问题三、三、应寻求分子靶向药物的恰当用法，都需要应寻求分子靶向药物的恰当用法，都需要 继续探讨继续探讨四、应积极寻找预测疗
14、效和毒性的分子标志物四、应积极寻找预测疗效和毒性的分子标志物 借助分子标志物来预测疗效、筛选患者及借助分子标志物来预测疗效、筛选患者及 监测毒性等，达到量体裁衣式的个体化靶监测毒性等，达到量体裁衣式的个体化靶 向治疗向治疗五、应高度重视分子靶向药物的毒性，以及毒五、应高度重视分子靶向药物的毒性，以及毒 副作用存在的个体差异，积极采取对策进副作用存在的个体差异，积极采取对策进 行预防和治疗行预防和治疗1.1.皮肤不良反应皮肤不良反应 不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异和临床表现迥异1.1 1.1 皮肤毒性是皮肤毒性是EGFREGFR抑制剂最常见
15、的不良反应之一，抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为发生率约为79%88%,79%88%,多表现为痤疮样皮疹、多表现为痤疮样皮疹、皮肤皮肤干燥瘙痒或甲沟炎干燥瘙痒或甲沟炎靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理 1.2 皮肤毒性同样发生于皮肤毒性同样发生于MTKIsMTKIs如舒尼替尼和索拉非如舒尼替尼和索拉非尼尼，多表现为皮肤脱屑多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，还会导致斑丘疹或水疱疹，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。主要分布于主要分布于躯干或四肢躯干或四肢，发生率为，发生率为19%19%-40%40%EGFR TKIsEGFR
16、TKIs相关皮肤毒性反应相关皮肤毒性反应 I I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染 IIII级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象 IIIIII级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能常生活影
17、响较大，有继发感染的可能皮肤毒性分级皮肤毒性分级：预防性治疗预防性治疗EGFREGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结随机双肓研究的总结EGFR TKIsEGFR TKIs治疗相关性皮疹的临床意义治疗相关性皮疹的临床意义 EGFR TKIsEGFR TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关相关 多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是度可能是EGFR TKIsEGFR TKIs临床获益的标志临床获益
18、的标志,尤其在厄尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到洛替尼治疗中此种相关性得到证实证实处理处理 针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素激素、四环素四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂、甲硝唑和皮肤保湿剂 2.2.血栓血栓 血栓较为少见但十分严重的不良反应血栓较为少见但十分严重的不良反应，脉血栓脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓 包括包括深静）。贝伐单抗相关的血栓性事件深静）。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌多发生在胃癌 （达（达2 28%8%），结直肠结直肠癌等其他癌等其他 肿瘤则相对较少肿瘤则相对较少 处理处理：预防性使用华法林或其他抗凝预防性使用华法林
19、或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件，事件，但是也增加了出血的风险但是也增加了出血的风险靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理 3.3.高血压高血压 高血压是血管内皮生长高血压是血管内皮生长 因子因子 （VEGFVEGF）抑制剂抑制剂 常见的不良反应。各项常见的不良反应。各项 临床试验中观察到的高临床试验中观察到的高 血压发生率约为血压发生率约为30%30%靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理1.1.治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人既往有高血
20、压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗不应开始抗血管生成药物的治疗2.2.应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压以使用钙离子拮抗剂控制血压3.3.血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物药加量或加用另一种降压药物4.4.口服降压药无法控制高血压口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血则应终止抗血管生成药物的使用管生成药物的使用高血压的处理高血压的处理 4.心脏毒性心脏毒性 靶向药物
21、导致的心脏毒性主要包括靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q Q T T间期延长、间期延长、心肌缺血心肌缺血/心肌梗死、心肌梗死、左心室功能障碍左心室功能障碍/左室射血左室射血 分数分数 （LVEFLVEF）下降、慢性心力衰竭等）下降、慢性心力衰竭等 1.1.心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。且且与化疗联合时，与化疗联合时，心脏毒性的发生心脏毒性的发生率明显升高率明显升高 。高龄病人、。高龄病人、既往心脏病史、既往心脏病史、胸部放疗史、胸部放疗史、蒽环类等有心脏毒性的药蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒
22、性 2.2.TKIs/MTKIsTKIs/MTKIs亦会导致亦会导致Q Q T T间期延长，其具体机制目前尚不清楚间期延长，其具体机制目前尚不清楚 处理：在接受上述药物治疗时，在接受上述药物治疗时，必须监测心电图、必须监测心电图、LVEFLVEF及心肌损伤标志物及心肌损伤标志物，必要时给予营心肌药物必要时给予营心肌药物靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理5.5.出血出血单抗类药物单抗类药物 （如贝伐单抗）（如贝伐单抗）以及以及MTKI MTKI（如索拉非尼、（如索拉非尼、舒尼替尼）舒尼替尼）对对VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血活性的抑制作用会导致
23、出血1.1.许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，血。上述出血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解经过保守治疗后即可缓解2.2.非小细胞肺癌病人中出现的肺出血非小细胞肺癌病人中出现的肺出血 （约为（约为2%2%）则可能是致命的则可能是致命的 ，所有所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，研究者认为出血可能与治疗后肿研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关瘤空洞形成有关 因此美国因此美国FDAFDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、批准的
24、贝伐单抗的适应证是不可切除的、复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理处理：处理：所有接受所有接受VEGFVEGF抑制剂的病抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早人都应监测凝血功能以尽早 发现出血倾向发现出血倾向，监测周期取监测周期取决于药物的半衰期决于药物的半衰期，单抗类，单抗类药物应在治疗后药物应在治疗后2 2-3 3周，周，而而TKIsTKIs至少应在治疗后至少应在治疗后1 1周即周即 开始监测开始监测 伤口新生血管的测定结果表明伤口新生血管的测定结果表明，抗抗VEGFVEGF药物会导致伤口愈合的延迟药物会导致伤口愈合的
25、延迟 ScappaticciScappaticci等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的影响。所有病人分为两组：的影响。所有病人分为两组：治疗组为化疗联合贝伐单抗，治疗组为化疗联合贝伐单抗，对照组为单独化疗。在治疗期间进行手术的病人中对照组为单独化疗。在治疗期间进行手术的病人中，治疗组和治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为对照组的伤口愈合并发症发生率分别为13.0%13.0%和和3.4%3.4%靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理 6.6.伤口愈合延迟伤口愈合延迟处理：处理：抗抗VEGFVEGF治疗中的病人如需治疗中的病人如
26、需进行手术治进行手术治 疗疗，应在手术应在手术前、前、后、中止抗后、中止抗VEGF VEGF 治疗。治疗。任何择期手术与末次贝伐任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少单抗的使用必须间隔至少 28d28d 对于既往曾接受过靶向对于既往曾接受过靶向治疗或正在接受靶向治疗的治疗或正在接受靶向治疗的病人，如果需要进行急诊手病人，如果需要进行急诊手术术，应在多科应在多科 协作下进行协作下进行 7.7.胃肠道穿孔胃肠道穿孔 在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中曾有胃肠道穿孔的报告中曾有胃肠道穿孔的报告，穿孔部位穿孔部位包括胃包括胃、小肠或结肠小肠或结肠，发生率为，发生率
27、为1.5%1.5%MTKIsMTKIs治疗过程中出现胃肠穿孔的资治疗过程中出现胃肠穿孔的资料非常有限料非常有限处理：处理：胃肠穿孔虽然少见胃肠穿孔虽然少见，却可能危及生命却可能危及生命 因此一旦出现穿孔迹象因此一旦出现穿孔迹象、应应立即终止立即终止 抗血管生成药物的治疗抗血管生成药物的治疗靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理 8.8.手足综合征手足综合征 MTKIsMTKIs会导致手足综合征会导致手足综合征，即肢端特别是手掌或足底即肢端特别是手掌或足底的红斑的红斑、红肿疼痛等症状红肿疼痛等症状。常出现在治疗开始后的前。常出现在治疗开始后的前6 6周周 前驱症状包括手掌或足底的麻
28、木或感觉异常，前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，逐渐加重并伴随双逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛侧对称的肿痛、边界清晰的红斑边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的病人中，疗的病人中，手足综合征的发生率分别为手足综合征的发生率分别为10%10%-28%28%和和10%10%-62%62%手足综合征只局限于肢端，手足综合征只局限于肢端，往往给病人带来痛苦，往往给病人带来痛苦，导致生活质量的降低，导致生活质量的降低，甚至是治疗的中断或终止甚至
29、是治疗的中断或终止靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理手足综合征分度手足综合征分度根据加拿大国立癌研究所常用毒性分级标准将手足综根据加拿大国立癌研究所常用毒性分级标准将手足综合征分为合征分为：I I度：麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀和或红斑，不度：麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀和或红斑，不 影响日常生活影响日常生活IIII度：疼痛性肿胀和或红斑，影响日常生活度：疼痛性肿胀和或红斑，影响日常生活IIIIII度：湿性脱屑、溃疡、水疱和或疼痛，影响日度：湿性脱屑、溃疡、水疱和或疼痛，影响日 常生活常生活3 3级级HFSHFS症状表现症状表现如出现下列症状之一可评定为如出现下列症状之一可评定为
30、3 3级手足综级手足综合症：出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手合症：出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和和/或足出现严重的疼痛和或足出现严重的疼痛和/或严重不适或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动导致患者无法工作或无法进行日常活动1.1.在在MTKIsMTKIs的治疗过程中的治疗过程中，尤其是治疗早期尤其是治疗早期，应，应常规观察是否有手足综合征的症状常规观察是否有手足综合征的症状2.2.应尽量减少对手足皮肤的刺激和摩擦应尽量减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温包括温度的变化度的变化、不合适的鞋或手套以及过度的运动、不合适的鞋或手套以及过度的运动和体力劳动等和体力劳动等3.3.一旦出现手足综合征，减
31、量或停药是目前惟一一旦出现手足综合征，减量或停药是目前惟一被证实有效的处理措施被证实有效的处理措施4.4.一些减轻疼痛、一些减轻疼痛、预防感染的支持治疗同样十预防感染的支持治疗同样十分重要，分重要，比如过度角化或脱皮的部位可以外比如过度角化或脱皮的部位可以外用尿素软膏和用尿素软膏和5%5%水杨酸制剂水杨酸制剂手足综合征手足综合征处理处理5.5.预防性使用维生素预防性使用维生素B6B6和和COXCOX 2 2抑制剂能够减轻化疗所抑制剂能够减轻化疗所致的手足综合征致的手足综合征，目前尚不明确这些经验是否同样适目前尚不明确这些经验是否同样适用于用于MTKIsMTKIs所致的手足综合征所致的手足综合征
32、，需要进行一些前瞻性的需要进行一些前瞻性的随机临床研究来证实随机临床研究来证实6.6.局部或全身使用皮质激素也是治疗化疗所致手足综合局部或全身使用皮质激素也是治疗化疗所致手足综合征的有效药物，其作用机制在于能够减轻局部炎症反征的有效药物，其作用机制在于能够减轻局部炎症反应应，但是长期使用皮质激素会导致皮肤变薄但是长期使用皮质激素会导致皮肤变薄，甚至加，甚至加重症状重症状7.7.如果经对症支持治疗后如果经对症支持治疗后2 2度手足综合征持续存在度手足综合征持续存在、超过超过7 7-10d10d没有缓解没有缓解，或出现或出现3 3度手足综合征度手足综合征，应中断应中断MTKIsMTKIs治疗治疗，
33、直至不良反应减轻至直至不良反应减轻至0 0-1 1度后才能继续度后才能继续MTKIsMTKIs治治疗疗，但但MTKIsMTKIs的剂量应降至下一个剂量组的剂量应降至下一个剂量组手足综合征手足综合征处理处理 9.9.黏膜炎黏膜炎 黏膜炎是靶向治疗常见的不良反应之一黏膜炎是靶向治疗常见的不良反应之一，口腔黏膜炎的症状口腔黏膜炎的症状包括包括 疼痛疼痛、吞咽困难、发音障碍等，胃肠道黏膜炎常常表现为、吞咽困难、发音障碍等，胃肠道黏膜炎常常表现为腹痛、腹胀或腹泻等症状腹痛、腹胀或腹泻等症状 舒尼替尼治疗晚期肾癌的临床试验中，舒尼替尼治疗晚期肾癌的临床试验中，舒尼替尼和对照组舒尼替尼和对照组IFNIFN
34、黏膜炎的黏膜炎的发生率分别为发生率分别为43%43%和和4%4%，其中其中3 3-4 4度黏膜炎的发生率为度黏膜炎的发生率为3%3%。舒尼替尼治疗胃肠间。舒尼替尼治疗胃肠间质瘤质瘤 （GISTGIST）的临床试验中的临床试验中，治疗组和安慰剂组的黏膜炎发生率分别为治疗组和安慰剂组的黏膜炎发生率分别为29%29%和和18%18%处理：处理：黏膜炎通常出现在治疗开始后的黏膜炎通常出现在治疗开始后的7 7-10d10d，在没有合并细菌在没有合并细菌、病病毒或真菌感染的情况下具有自限性毒或真菌感染的情况下具有自限性、通常、通常2424周后可自行缓解。周后可自行缓解。目前并没有十分有效的预防措施目前并没
35、有十分有效的预防措施、口腔清洁以及避免食物的冷热口腔清洁以及避免食物的冷热刺激可能有助于预防黏膜炎刺激可能有助于预防黏膜炎靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理10.10.腹泻腹泻 TKIs/MTKIsTKIs/MTKIs相关的腹泻发生率较高，相关的腹泻发生率较高，如吉非替尼如吉非替尼为为48%48%-67%67%，厄洛替尼为厄洛替尼为48%48%-54%54%，拉帕替尼为拉帕替尼为65%65%，索拉非尼为索拉非尼为43%43%-55%55%，舒尼替尼为舒尼替尼为40%40%-58%58%。MTKIsMTKIs所致所致腹泻并没有明确的病理生理学改变腹泻并没有明确的病理生理学改变靶
36、向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理1.1.减轻症状减轻症状、补液补液、纠正水电解质及酸碱平衡，必要、纠正水电解质及酸碱平衡，必要时可使用抗生素治疗，特别是在合并重度粒细胞减时可使用抗生素治疗，特别是在合并重度粒细胞减少的情况下少的情况下2.2.同时应评估是否合并了其他危险因素同时应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻例如有导泻作用的食物作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因中应首先去除上述诱因3.3.轻轻度腹泻比较容易控制度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解胺即可缓解，几乎不需要
37、调整，几乎不需要调整TKIsTKIs药物剂量药物剂量4.4.去除诱因后去除诱因后，经过静脉补液经过静脉补液、抗生素等治疗后仍持、抗生素等治疗后仍持续存在的腹泻，需要进行续存在的腹泻，需要进行TKIsTKIs剂量调整剂量调整、中断或终中断或终止治疗止治疗腹泻腹泻处理处理11.11.蛋白尿蛋白尿 贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究中贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的研究中，联合治疗组和单独化疗组的蛋白尿发生率分别为联合治疗组和单独化疗组的蛋白尿发生率分别为26.5%26.5%和和21.7%21.7%。大多数病人为大多数病人为1/21/2度蛋白尿度蛋白尿，3 3度蛋白尿或严度蛋白尿或严重的肾病综
38、合征重的肾病综合征 （4 4度）度）则非常少见则非常少见 关于蛋白尿产生机制的假设认为关于蛋白尿产生机制的假设认为VEGFVEGF信号传导通信号传导通路调节肾小球血管通透性，路调节肾小球血管通透性，抑制抑制VEGFVEGF可能导致肾小球可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞内皮细胞和上皮细胞 （足细胞）（足细胞）的破坏从而产生蛋的破坏从而产生蛋白尿。既有的肾小球损伤可能会增加白尿。既有的肾小球损伤可能会增加VEGFVEGF抑制剂的蛋抑制剂的蛋白尿发生率白尿发生率靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理蛋白尿蛋白尿处理处理1.1.接受贝伐单抗或其他接受贝伐单抗或其他VEGFVEGF抑制剂治
39、疗的病人必须密抑制剂治疗的病人必须密切监测尿蛋白，切监测尿蛋白，一旦出现一旦出现4 4度蛋白尿度蛋白尿 （肾病综合（肾病综合征）必须立刻终止治疗征）必须立刻终止治疗2.2.出现蛋白尿的病人接受出现蛋白尿的病人接受ACEI ACEI（血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶抑制剂）抑制剂）治疗可能获益治疗可能获益3.3.对于对于24h24h尿蛋白定量尿蛋白定量1g1g的病人的病人，血压最好控制在血压最好控制在125/75mmHg 125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa1mmHg=0.133kPa）以下以下12.12.可逆性后脑白质病综合征可逆性后脑白质病综合征 可逆性后脑白质病综合征可逆性
40、后脑白质病综合征 （RPLSRPLS）是是VEGFVEGF抑制剂的抑制剂的一种少见一种少见 （1%1%）但是十分严重的不良反应。最早见于贝但是十分严重的不良反应。最早见于贝伐单抗的报告伐单抗的报告，此后在舒尼替尼的临床应用中也有所报告此后在舒尼替尼的临床应用中也有所报告 临床表现各异临床表现各异，包括头痛包括头痛、意识障碍、视觉障碍或癫、意识障碍、视觉障碍或癫 发作等发作等 影像学表现为脑白质区广泛的血管源性水肿影像学表现为脑白质区广泛的血管源性水肿，多位于多位于顶叶或枕叶顶叶或枕叶靶向治疗常见不良反应及处理处理处理 一旦出现可逆性后脑白质病综合征，一旦出现可逆性后脑白质病综合征，应立应立即停
41、用即停用VEGFVEGF抑制剂，抑制剂，并给予降压等对症治疗。并给予降压等对症治疗。正确处理后，临床症状即可缓解正确处理后，临床症状即可缓解，没有明显的神没有明显的神经系统后遗效应经系统后遗效应。因此早期快速诊断、及时停药。因此早期快速诊断、及时停药是病人预后的关键是病人预后的关键13.13.间质性肺炎间质性肺炎 ILDILD是是EGFR TKIsEGFR TKIs致命性的不致命性的不良反应良反应，EGFR TKIsEGFR TKIs引起引起ILDILD的损的损伤机制、发生率、严重程度、临伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险因素目前尚未完全床表现和危险因素目前尚未完全阐明。美国阐明。美国F
42、DAFDA报道总体报道总体ILDILD的发的发生率在生率在1%1%左右；吉非替尼引起左右；吉非替尼引起ILDILD似乎与其剂量无关似乎与其剂量无关靶向治疗常见不良反应及处理靶向治疗常见不良反应及处理间质性肺炎间质性肺炎危险因素危险因素间质性肺炎间质性肺炎处理处理 目前缺乏前瞻性研究的证据，通常采用经验治疗目前缺乏前瞻性研究的证据，通常采用经验治疗 1.1.当怀疑时，停用可疑药物，吸氧，全身应用激素当怀疑时，停用可疑药物，吸氧，全身应用激素 2.2.支持治疗包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制输液支持治疗包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制输液 EGFR TKIsEGFR TKIs相
43、关性相关性ILDILD的临床经过，影像学特征，肺部组织病理的临床经过，影像学特征，肺部组织病理改变和死亡率均可能与急性肺损伤相似，除了经验性治疗外，其它改变和死亡率均可能与急性肺损伤相似，除了经验性治疗外，其它治疗措施是相似的治疗措施是相似的 尽管尽管EGFR TKIsEGFR TKIs引发引发ILDILD较罕见，但是会威胁到患者生命。对于较罕见，但是会威胁到患者生命。对于男性吸烟、合并肺纤维化或潜在的男性吸烟、合并肺纤维化或潜在的ILDILD患者，接受患者，接受EGFR TKIsEGFR TKIs治疗治疗应监测应监测ILDILD发生的可能性发生的可能性靶向治疗的未来靶向治疗的未来 引领、主导、协作引领、主导、协作 增效、减毒、降价增效、减毒、降价 谢谢！谢谢！
