1、第十一章第十一章 栓剂栓剂（suppositories）中国药科大学药剂教研室中国药科大学药剂教研室l掌握栓剂的概念与分类掌握栓剂的概念与分类l掌握栓剂的作用特点掌握栓剂的作用特点l掌握栓剂制备及处方分析掌握栓剂制备及处方分析l熟悉栓剂的质量评价熟悉栓剂的质量评价【学习目标学习目标】1.栓剂：2.分类：按腔道分 按治疗作用分 按剂型分肛门栓肛门栓：圆椎、圆柱、鱼雷形鱼雷形 阴道栓阴道栓：球形、卵形、扁鸭嘴形扁鸭嘴形尿道栓尿道栓：笔形，一端削尖鼻用栓和耳用栓等 局部作用、全身作用 普通栓、中空栓、双层栓等系指药物与适宜基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体形外用制剂。一、概述3.3.一般质量要求
2、一般质量要求外形完整光滑，无刺激性有适宜的硬度和韧性塞入腔道后，体温下应能溶解、软化或熔融1.1.药物药物2.2.基质基质3.3.附加剂附加剂二、栓剂处方组成二、栓剂处方组成需制成细粉，全部通过六号筛。需制成细粉，全部通过六号筛。可溶于或混悬于基质中。可溶于或混悬于基质中。直接影响栓剂成型和药物的作用直接影响栓剂成型和药物的作用调整栓剂质量调整栓剂质量1.1.基质的要求（理想基质条件）基质的要求（理想基质条件）l硬度适宜，体温下能熔化、溶解或软化l无毒、无刺激性，性质稳定l具有润湿和乳化的性质，水值较高l不因晶型转化而影响栓剂成型l基质熔点和凝固点不要间距太大l冷却时能充分收缩，易脱模l释药速
3、度符合治疗要求：释药慢/局部作用 释药快/全身作用栓剂基质2.基质的种类基质的种类（1）油脂性基质）油脂性基质 要求：酸价酸价0.2 皂化价皂化价200-245 碘价碘价71.可可豆脂（需进口，价贵）2.半合成脂肪酸甘油酯（性质稳定、成型性好，有合适的熔点和一定的保湿性）1.椰油酯:bp33-41，刺激性小 2.山苍子油酯:常用的是38型（bp37-39）3.棕榈油酯:酸值和碘值低，无不良反应。如喃氟啶栓剂 4.硬脂酸丙二醇:bp35-37，无刺激，无毒 5.Witepsol5.Witepsol、Massa estarinumMassa estarinum等国外常用基质二、栓剂的基质A 性质稳
4、定不易酸败、无刺激性可与大多药物配伍B 25开始软化，体温时迅速熔化C 同质多晶体同质多晶体：、（34)、（2）水溶性基质）水溶性基质难溶性药物载体，具缓释效果；熔融法制备；吸湿性强，有刺激（水量宜大于20。或使用前润湿，或在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜）。多用于阴道栓剂，有弹性不易折，体温下不融化，入腔道后能软化并缓溶于分泌液，使药效缓和持久。常用以水:明胶:甘油=10:20:70禁忌：如鞣酸、重金属等引起蛋白质变质的物质a.a.甘油明胶甘油明胶 b.b.聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）c.Poloxamerc.Poloxamerd.d.聚氧乙烯（聚氧乙烯（4040）单）单硬脂酸酯类硬
5、脂酸酯类常用poloxamer188(bp52)；具促吸收，缓释作用。如复方平硝唑栓、吲哚美辛栓、阿司匹林栓等。Myri52（卖泽）s40；非离子型表面活性剂。特点：与PEG混合用，崩解释放较好且稳定,如甲硝唑栓 硬化剂：硬化剂：如白蜡、鲸蜡醇、硬脂醇等，作用有限增稠剂：增稠剂：氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等乳化剂：乳化剂：含与基质不相混合的液相超过5促吸收剂：促吸收剂：如tween80，Azone等。着色剂着色剂抗氧剂：抗氧剂：如BHA,BHT防腐剂防腐剂:如尼泊金类如尼泊金类应用最广泛应用最广泛附加剂附加剂冷压法冷压法热熔法热熔法 脂肪性脂肪性基质基质两者均可两者均可 水溶性水溶性
6、基质基质热熔法热熔法应用最广泛应用最广泛 主要用于油脂性基质栓主要用于油脂性基质栓剂。冷压法避免了加热对剂。冷压法避免了加热对主药或基质稳定性的影响，主药或基质稳定性的影响，不溶性药物也不会在基质不溶性药物也不会在基质中沉降。中沉降。卧式制栓机卧式制栓机三、栓剂的制备三、栓剂的制备全自动旋转式制栓机全自动旋转式制栓机注意事项：注意事项：1.1.基质需事先算好用量基质需事先算好用量 2.2.加热时温度不能过高加热时温度不能过高 3.3.注模时需迅速注模时需迅速 4.4.一般需涂润滑剂一般需涂润滑剂a.软肥皂甘油95乙醇（1：1：5）脂肪性基质b.液体石蜡或植物油等亲水或水溶性基质；c.不用润滑剂
7、可可豆脂或PEG类药物与基质的混合方式药物与基质的混合方式 油溶性药物油溶性药物直接混入基质直接混入基质 不溶于基质而溶于水不溶于基质而溶于水的药物的药物加水制成浓溶液再用羊毛脂加水制成浓溶液再用羊毛脂吸收后与基质混合吸收后与基质混合 不溶于基质、水和甘油不溶于基质、水和甘油的药物的药物先制成细粉，再与基质混先制成细粉，再与基质混合合u置换价置换价（DV，displacement value）定义：定义：公式：公式：药物的药物的重量重量与与同体积基质重量同体积基质重量的的比值。比值。G：纯基质平均栓重：纯基质平均栓重M：含药栓的平均重量：含药栓的平均重量W：每个栓剂的平均含药重量：每个栓剂的平
8、均含药重量 W G-（M-W）DV=常用药物的可可豆脂置换价硼酸1.5蓖麻油1.0没食子酸2.0盐酸可卡因1.3鞣酸1.6鱼石脂1.1氨茶碱1.1盐酸吗啡1.6巴比妥1.2薄荷油0.7次碳酸铋4.5苯酚0.9次没食子酸铋2.7苯巴比妥1.2樟脑2.0水合氯醛1.3栓模栓模 扁鸭嘴形扁鸭嘴形外形外形:圆锥形圆锥形 鱼雷形鱼雷形鱼雷形栓剂栓模鱼雷形栓剂栓模圆锥形及扁鸭圆锥形及扁鸭嘴形栓剂栓模嘴形栓剂栓模处方：处方：(1)(1)呋喃西林粉 1g 主药 (2)Vitamin E 10g 主药 (3)Vitamin A 20万U 主药 (4)羟苯乙酯 0.5g 防腐剂 (5)50%乙醇 50ml 溶剂
9、(6)Tween80 10ml 促吸收剂 (7)甘油明胶 加至 1000g 基质制备制备A.(1)+(5)+(4)+适量甘油搅匀 (7)保温备用B.(2)+(3)+(6)+A 充分搅拌后保温55，灌模。临床：临床：治疗宫颈炎实例：复方呋喃西林栓实例：复方呋喃西林栓1.栓剂的栓剂的包装包装 2.栓剂的贮存栓剂的贮存 一般栓剂应贮存于一般栓剂应贮存于3030以下，油脂性基质栓剂应格外注以下，油脂性基质栓剂应格外注意避热，最好在（意避热，最好在（2-22-2）保存。甘油明胶类水溶）保存。甘油明胶类水溶性基质栓剂，应密闭、低温贮存。性基质栓剂，应密闭、低温贮存。原则上要求每个栓剂都要包裹，不得外露；栓
10、剂之间要有间隔，不得互相接触。四、栓剂的包装与贮存质量检查项目和方法质量检查项目和方法 1.1.重量差异重量差异2.融变时限：融变时限：油脂性基质（油脂性基质（30min），水溶性基质（），水溶性基质（60min）熔点范围测定熔点范围测定五、栓剂的质量评价油脂性基质的栓剂应测定其熔点范围，一般规定应与体温接近（约37）。水溶性基质栓剂，其熔点对吸收影响不大，故无严格要求。3.3.体外溶出试验与体内吸收试验体外溶出试验与体内吸收试验 体外溶出速度试验 体内吸收试验4.4.稳定性实验稳定性实验 25 3；45.5.刺激性实验刺激性实验 黏膜刺激检查，一般用动物。6.6.微生物限度微生物限度扩散释放
11、吸收药物扩散、溶解入直肠分泌液药物从基质中释放出来通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用六、栓剂的作用特点六、栓剂的作用特点直肠吸收途径1.局部局部作用作用2.全身全身作用作用门肝系统非门肝系统淋巴系统药物经中、下直肠静脉、肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处药物经淋巴系统吸收，其吸收情况类似于经血液的吸收主要是通过直肠给药，并吸收主要是通过直肠给药，并吸收进入血循环而达到治疗作用进入血循环而达到治疗作用药物经药物经上直肠静脉上直肠静脉进入门静脉，进入门静脉，经过经过肝脏代谢肝脏代谢后，运行全身；后，运行全身；栓剂塞入距肛门栓剂塞入距肛门6
12、cm6cm处。处。只在腔道起作用，少吸收，选熔化或溶解慢的基质，如水溶性基质。常将润滑剂、收敛剂、局麻剂、激素及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、止痛、止痒、抗菌消炎等作用。3.影响吸收的因素 生理因素生理因素 药物的理化性质药物的理化性质 基质基质（释放）（释放）溶解度（分泌液少）粒径(非溶解性药物)脂溶性与解离度（吸收过程）油脂性基质：Ko/w小 水溶性基质：Ko/w大 吸收促进剂 吸收位置（2cm）pH（7.4）粪便 保留时间1.1.中空栓剂中空栓剂 1984，日本首次报道；可填充不同类型药物，起速释作用；国内如小儿退热中空栓。2.2.双层栓剂双层栓剂 内外两层栓 上下两层栓新型栓剂新型
13、栓剂内外含不同药物，先后释药而达特定治疗目的。a.上：脂溶性基质缓释；下：水溶性基质速释；b.上：空白基质阻止药物向上扩散，避免肝首过效应，且可避免塞入的栓剂自动深入；下：含药基质如：双氯灭痛双层栓，家兔生物利用度100，MRT延长2倍。3.3.微囊栓剂微囊栓剂 1981，日本；长效栓，将药物微囊化后，填入中空栓。4.4.渗透泵栓剂渗透泵栓剂 控释型长效栓，Alza公司。5.5.缓释栓缓释栓 如凝胶缓释栓（可吸水膨胀，缓慢释药，重现性好）适于亲水性或能溶于乙醇的药物。新型栓剂新型栓剂盐酸维拉帕米择时渗透泵盐酸维拉帕米择时渗透泵片片【思考题】1用热熔法以可可豆脂为基质制备栓剂时，应注意些什么？为
14、什么？2栓剂中药物的置换价定义是什么？栓剂药物的置换价有何实际意义？3栓剂常用的制备方法有哪些？各自的适用范围 部分国外常用的半合成脂肪酸酯名称名称组成组成熔距，熔距，备注备注Massa EstarinumMassa Estarinum A A饱和脂肪酸的甘油单、饱和脂肪酸的甘油单、双、三酯混合物双、三酯混合物33-3533-35乳化水溶液，延长局部作用乳化水溶液，延长局部作用时间时间Massa EstarinumMassa Estarinum B B33.5-35.533.5-35.5体温下熔化，通用基质体温下熔化，通用基质Massa EstarinumMassa Estarinum C C
15、36-3836-38用于降低熔点的药物，热带用于降低熔点的药物，热带气候适用气候适用Massa Mf 13Massa Mf 13饱和脂肪酸的单、双、饱和脂肪酸的单、双、三酯混合物三酯混合物36-3736-37脂溶性脂溶性MassuppolMassuppol 15 1535-3735-37脂溶性，适于大量生产用脂溶性，适于大量生产用WitepsolWitepsol W35 W35饱和植物脂肪酸的甘油饱和植物脂肪酸的甘油三酯，混有甘油单酯三酯，混有甘油单酯33.5-35.533.5-35.5适于急冷和小量生产适于急冷和小量生产WitepsolWitepsol S55 S5533.5-35.533.5-35.5栓用，分散性好栓用，分散性好
