1、中南大学中南大学湘雅二医院湘雅二医院心内科心内科赵水平赵水平明确胆固醇与冠心病关系明确胆固醇与冠心病关系用了用了100余年余年1841年年,Vogel证实动脉粥样证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家提年前苏联的病理学家提出出:胆固醇与胆固醇与AS直接相关。直接相关。LDL-CLDL-C升高是冠心病的主要原因，升高是冠心病的主要原因，冠心冠心病防治中降低病防治中降低LDL-CLDL-C为首要目标为首要目标动物试验动物试验实验室研究实验室研究流行病学调查流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究高胆固醇血症相关基因研究临床试验结果一致表明，降低临床试验结果一致表明，
2、降低LDL-C能能明显减少冠心病的危险性。明显减少冠心病的危险性。早期降脂一级预防试验：早期降脂一级预防试验：19601990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件值指事件).TC*CHD 事件事件*N=入选病例数入选病例数.WHO:安妥明安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食饮食/戒烟戒烟 N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁降胆宁N
3、=2,278,P 0.02LRC-CPPT:消胆胺消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐吉非罗齐 N=4,081,P0.02早期降脂二级预防试验：早期降脂二级预防试验：19601990Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.N=入选人数入选人数;ns=无显著性差异无显著性差异.-6-9-10-13-13-29-23-35-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50TC*CHD 事件事件*CDP:烟酸烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安妥明安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockh
4、olm:安妥明安妥明+烟烟酸酸N=555,P=nsPOSCH:回肠部分切除术回肠部分切除术N=838,P0.001%+*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件值指事件).早期降脂临床试验结果小结早期降脂临床试验结果小结降低降低TC（LDL-C）：）：冠心病事件明显下降。冠心病事件明显下降。冠心病死亡有下降的趋势。冠心病死亡有下降的趋势。非心血管性疾病所致死亡有所增加。非心血管性疾病所致死亡有所增加。总死亡率无下降或稍有增加。总死亡率无下降或稍有增加。终点结果：终点结果：死亡原因及例数总结死亡原因及例数总结 对照组对照组 辛伐他汀组辛伐他汀组 危险性危险性死亡原因死亡原因
5、 (n=2223)(n=2221)n=2223)(n=2221)减低减低所有所有CHDCHD死亡死亡 189 189111111 42%42%*所有心血管病死亡所有心血管病死亡 207 136 35%207 136 35%*癌症癌症 35 33 35 33 自杀自杀 4 5 4 5 创伤创伤 3 1 3 1 其他其他 7 7 7 7 所有非心血管病死亡所有非心血管病死亡49 46 49 46 所有死亡所有死亡 256 182 30%256 182 30%*p0.00001p0.000014S的重要贡献的重要贡献第一项他汀类药的大规模临床试验第一项他汀类药的大规模临床试验第一次证实积极降脂确能降
6、低冠心病第一次证实积极降脂确能降低冠心病总死亡率总死亡率第一次观察到降脂能预防缺血脑卒中第一次观察到降脂能预防缺血脑卒中第一次表明积极降脂是安全的，不会第一次表明积极降脂是安全的，不会引起引起自杀、暴力、恶性肿瘤等非自杀、暴力、恶性肿瘤等非心血心血管疾病发生率管疾病发生率上升上升WOS:NEJM 1995;333:1301-1307CARE:NEJM 1996;335:1001-1009LIPID:NEJM 1998;339:1349-13574S:Lancet 1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-162219941998主要他汀类对冠心病
7、研究主要他汀类对冠心病研究+为什么许多临床试验有意不纳为什么许多临床试验有意不纳入入ACS病人？病人？以往的试验均需评价药物的以往的试验均需评价药物的降脂疗效降脂疗效ACS时血脂有很大的波动时血脂有很大的波动AMI患者患者24小时内和小时内和2-3月后月后的血脂基本可反映其基线的血脂基本可反映其基线ACS是否应尽早使用他汀治疗？是否应尽早使用他汀治疗？有无临床效益有无临床效益？安全性如何安全性如何？应何时开始用药？应何时开始用药？什么时候开始获得临床益处？什么时候开始获得临床益处？他汀用药剂量？他汀用药剂量？回顾分析显示：回顾分析显示：急性冠脉综合症后使用他汀治疗可降低死亡率急性冠脉综合症后使
8、用他汀治疗可降低死亡率生存率(%)Aronow et al (2000)PURSUIT:回顾回顾性分析显示降脂治疗性分析显示降脂治疗 降低早期死亡率降低早期死亡率天10099989796959493920 30 60 90 120 150 180Log rank 2=87,p0.001非降脂药物(n=6374)降脂药物(n=2141)PRISM-PLUS:出院时给予他汀类治疗对事件的影响出院时给予他汀类治疗对事件的影响危险性危险性49%危险性危险性87%New England Journal of Medicine,338:1488-1497,1998RIKS-HIA:方法方法分析瑞典因急性心
9、肌梗塞第一次住院的分析瑞典因急性心肌梗塞第一次住院的19,599余余名患者的记录，患者年龄名患者的记录，患者年龄 80 岁，并且在岁，并且在14天后天后存活。存活。每个患者有超过每个患者有超过100项变量收集，分析将所有已项变量收集，分析将所有已知会影响终点结果的变量知会影响终点结果的变量进行了进行了校正。校正。5528名患者在出院时被处方了他汀类药物名患者在出院时被处方了他汀类药物;14,071 名患者未接受他汀类治疗。名患者未接受他汀类治疗。基于基于4S研究的结果研究的结果,大部分注册登记的患者在服大部分注册登记的患者在服用辛伐他汀。用辛伐他汀。瑞典心血管重症监护注册登记瑞典心血管重症监护
10、注册登记Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436.没有他汀治疗没有他汀治疗 (n=14,071)Adapted from Stenestrand U,Wallentin L.JAMA.2001;285:430-436.死死 亡亡 机机 率率 (%)*Adjusted for 43 covariates入院后天数入院后天数 4003002001000543215.0%3.7%RIKS-HIA 研研 究究-早期他汀治疗改善急性心梗后的存活率早期他汀治疗改善急性心梗后的存活率使用他汀治疗使用他汀治疗 (n=5,528)危险性下
11、降危险性下降25%P=.001 相对危险性下降相对危险性下降RIKS-HIA-Cox 回归分析回归分析他汀及他汀及/或或 14天内进行血管再通术比较天内进行血管再通术比较心梗后的死亡率心梗后的死亡率(14-365天，天，n=19,305)4004003003002002001001000 0Cumulative probability of deathCumulative probability of death.05.05.04.04.03.03.02.02.01.010.000.00只有他汀治疗只有他汀治疗*(4,707)34%(p0.001)46%(p0.001)64%(p0.001)*
12、74%为辛伐他汀为辛伐他汀Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436;Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress.Amsterdam,August 2630,2000.(天)Arntz et al.Am J Cardiol 2000;86:1293-1298.01218241020304050*CV death,nf MI,PTCA,CABG,Log Rank 0.008Intensive TreatmentPravasta
13、tin (n=70)Usual Care as Rxed byFamily Physician(n=56)6L-CAD:Early Reduction in Major Cardiovascular Events*MIRACL:研究设计研究设计 不稳定心绞痛不稳定心绞痛或或非非Q波波MI住院住院n=3086住院后住院后2496小时小时随机化随机化安慰剂安慰剂+饮食控制饮食控制 阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg+饮食控制饮食控制16 周周在第在第0、2、6和和16周时进行评估周时进行评估Schwartz GG et al.Am J Cardiol 1998;81:578581.MIRACL:主要
14、疗效测定主要疗效测定相对危险相对危险=0.84p=0.048阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究开始到发生事件的时间(周周)累计事件发生率累计事件发生率(%)记录第一次事件发生的时记录第一次事件发生的时:死亡死亡(所有原因所有原因)非致死非致死 MI复苏成功的心脏驟停复苏成功的心脏驟停心绞痛加重伴有客观的心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需要急诊新缺血证据，需要急诊住院住院17.4%14.8%JAMA 2001，285(13)：1711-18MIRACL:主要终点事件的发生率主要终点事件的发生率*p=0.020.250.500.751
15、.001.251.501.752.00阿托伐他汀阿托伐他汀 较好较好安慰剂安慰剂 较好较好相对危险相对危险死亡死亡(所有原因所有原因)非致死急性非致死急性 MI复苏成功的心脏驟停复苏成功的心脏驟停心绞痛加重伴有客观的心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需要急诊住院新缺血证据，需要急诊住院*JAMA 2001，285(13)：1711-18PROVE-IT试验设计试验设计急性冠脉综合征稳定后急性冠脉综合征稳定后10天内患者，天内患者，TC 240mg/dl22因子随机化因子随机化 N=4000普伐他汀普伐他汀每日每日40mg阿托伐他汀阿托伐他汀每日每日80mg155天后随访调查天后随访调查加替沙星加
16、替沙星400mg/天天10天天/月月 加替沙星加替沙星400mg/天天10天天/月月安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂ASA+标准治疗标准治疗第第3030天随访调查，其后每四个月随访调查，天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少平均随访两年，最少1818个月个月主要终点事件：死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、脑卒中或血管重建术主要终点事件：死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、脑卒中或血管重建术Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.PROVE-IT:Changes from(Post-ACS)Baseline
17、in Median LDL-CLDL-C(mg/dL)20406080100120Rand.30 days 4 mos.8 mos.16 mos.FinalPravastatin 40mg Atorvastatin 80mgTIMI 22 RESULTS:All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized SubjectsMonths of Follow-up亚组亚组*：总死亡率或主要心血管事件降低：总死亡率或主要心血管事件降低0.751.01.251.5pi=0.02阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg 更好更好 普伐他汀普伐他汀 40 mg
18、更更好好A to Z:Study TreatmentAdapted from Blazing MA et al Am Heart J 2001;142(2):211-217.Phase A All patients treated with tirofiban,aspirin as indicated,and randomized to LMWH or UHPhase Z Stabilized patients from phase A or those with STEMI randomized toSimvastatin 40 mg/d,followed by simvastatin 80
19、 mg/d;orAccepted care(diet and placebo for 4 months,followed by simvastatin 20 mg/d)A to Z:Study Design *Therapy will continue until 970 primary events occur in phase Z.*Therapy will be completed by 108 hours after presentation,and patients will be clinically stable for 12 hours before randomization
20、.UAP/NSTEMI=unstable angina pectoris/nonST-segment elevation myocardial infarctionAdapted from Blazing MA et al Am Heart J 2001;142(2):211-217.Phase A(open-label)Phase Z*(double-blind)AdmissionUAP/NSTEMIUnfractionatedheparinTirofiban(48 to 108 hours)EnoxaparinRandomizedDiet andplacebo4 months1 month
21、Simvastatin 40 mgStabilized*Simvastatin 80 mgSimvastatin 20 mgSTEMIOptimal treatmentMedian LDL Profile over Trial3.2 mmol/L1.6 mmol/L2.1 mmol/L1.7 mmol/L0 14812162024Month1.551.812.072.332.592.853.113.37Median LDL(mmol/L)60708090100110120130Median LDL(mg/dL)m733p180.ldl.crp3 Aug.25,2004S40/80P/S200
22、14812162024Month from Randomization05101520KM Rate(%)P/S20Rate=16.7%S40/80Rate=14.4%m733p180PrimKM1ds Aug.17,2004HR 0.89p value=0.14CI 0.76 1.04652 primary events 为何为何A-to-Z 结果不同于结果不同于 PROVE-IT?33 mg/dlPROVE-IT629510614 mg/dlA-to-Z1117763Prove-itA-ZAtovastatinProvastatinZocor 40/80 PBO/Z2022.4%26.3%
23、14.4%16.7%两个研究主要终点的绝对危险性下降两个研究主要终点的绝对危险性下降A-to-Z 研究研究:设想设想 VS 实际实际计划计划实际实际病人病人45004497*For the entire trial.*In hazard ratio.设想设想实际实际总事件数总事件数970652事件率事件率 PBO/Z20*20%16.7%危险下降危险下降 Z40/80*20%11%A-Z Study:A TO Z的有益疗效趋势明显一致的有益疗效趋势明显一致，但未达统计学显著性意义，？，但未达统计学显著性意义，？设计过于复杂。设计过于复杂。积极地治疗使积极地治疗使ACS的事件数发生的事件数发生率
24、已明显降低。率已明显降低。两组间的两组间的LDL-C相差不大。相差不大。A to Z的积极意义的积极意义趋势明显：积极强化降脂治疗趋势明显：积极强化降脂治疗，可进一步降低心血管事件。，可进一步降低心血管事件。结果仍支持对于结果仍支持对于ACS应积极强应积极强化降脂治疗。化降脂治疗。2004年年7月月13日日Circulation发表发表ATP III补充说明补充说明对于危险性极高者，将对于危险性极高者，将LDL-C降至降至1.8mmol/l(70mg/dl)是一种治疗的选择，是一种治疗的选择，基于现有临床试验证据，是一种合理的基于现有临床试验证据，是一种合理的临床策略。临床策略。对于高危或中等
25、度危险的患者进行降对于高危或中等度危险的患者进行降LDL-CLDL-C治疗时，提倡强化治疗，足以达到治疗时，提倡强化治疗，足以达到LDL-CLDL-C至少降低至少降低30%30%至至40%40%。如何确定极高危者如何确定极高危者(Very high risk)存在确立的心血管病，加以存在确立的心血管病，加以 (1)多种重要危险因素，尤其糖尿病多种重要危险因素，尤其糖尿病 (2)严重和控制不良的危险因素严重和控制不良的危险因素,尤其是继尤其是继续吸烟续吸烟 (3)代谢综合征的多种危险因素代谢综合征的多种危险因素 （尤其是（尤其是TG 200mg/dL+非非HDL-C 130mg/dL且且HDL-C40mg/dL)(4)急性冠脉综合征急性冠脉综合征 小小 结结4S奠定了他汀作为一类强效降奠定了他汀作为一类强效降脂药物在冠心病预防和治疗中的脂药物在冠心病预防和治疗中的重要地位。重要地位。虽然虽然A to Z的结果与预先假设不的结果与预先假设不尽一致，但仍支持对于尽一致，但仍支持对于ACS患者患者尽早使用较大剂量他汀。尽早使用较大剂量他汀。
