1、1前言前言 无论是制药企业、研究机构还是医疗机构制剂，其药品的质量研究与质量标准制定都有一定的技术要求与原则，对其安全性、有效性和质量可控性的要求是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。2 药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效3目的目的 本讲义主要阐述质量研究的基本思路和方法，旨在指导注册申请人在研制药品时能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则以及质量标准的技术要求，对具体问题作具体分析，以
2、保证研究的系统性、科学性；从而保证质量标准的合理、可行性以及对制剂的质量的可控性。4 药物质量标准的建立主要包括以下过程：确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制订及修订质量标准。以上过程密切相关，相互支持。56质量研究的内容质量研究的内容7制剂基本评价项目制剂基本评价项目 片剂 性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 胶囊剂 性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 颗粒剂 性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、有关物质、含量8 注射剂 性状、溶液的颜色与
3、澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性等 滴眼剂 溶液型：性状、可见异物、pH值、渗透压、有关物质、含量 混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH值、有关物质、含量 软膏剂、乳膏剂、糊剂 性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量9口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂溶液型：性状、溶液的颜色、澄清度、pH值、有关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混悬剂）、有关物质、含量乳剂型：性状、物理稳定性、有关物质、含量贴剂性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物质、
4、含量凝胶剂性状、pH值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量栓剂性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量101112131415161718 在黑龙江省医疗机构制剂（化学药品）质量标准的技术要求中强调：换发批准文号的品种达不到本技术要求的，应进行标准捉高；依据原医疗机构制剂规范（国家以及地方制剂规范）品种申报时，须对原质量标准进行必要的提高修订。192021对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格,却并不一却并不一定能保证药物快速而完全的溶解出来，也就不能定能保证药物快速而完全的溶解出来，也就不能保证具有可靠的疗效。因此，许多药物要进行溶保证具有可靠的疗效。因
5、此，许多药物要进行溶出度检查出度检查，22溶出概况图 药物药物 制剂制剂 仪器仪器 溶出溶出 介质介质溶出取样时间溶出取样时间 溶解度溶解度速释制剂速释制剂缓释、控释制剂缓释、控释制剂迟释制剂迟释制剂篮法篮法桨法桨法其他方法其他方法不同不同pH的水溶液的水溶液不同类型、不同量的表明活性剂不同类型、不同量的表明活性剂不同种类、不同量的有机溶剂水溶液不同种类、不同量的有机溶剂水溶液单点、两点或多点取样作溶出曲线单点、两点或多点取样作溶出曲线中、美、英、日四国药典收录的溶出度测定法2526三三溶出方法的选择溶出方法的选择第一法（转篮法）第二法（桨法）第三法（小杯法）对于不同药物不同处方的口服固体制剂
6、，在制订溶出度检查的方法时，应根据具体情况进行选择，目的是建立一种科学的溶出度评价方法，既保证溶出结果的准确、可靠，又对质量不同的制剂具有良好的区分能力，方法的选择一般可参照下列原则：2728293031方法选择的一般原则方法选择的一般原则 a对于非崩解型药物，宜采用转篮法。b对于崩解型药物,在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。c制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。d对漂浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时
7、不能使用沉降篮。e小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。32转速的选择转速的选择 转速通常为50、75或100转分。转篮法以不超过100转分为宜；桨法以不超过75转分为宜；小杯法以不超过50转/分为宜33溶出介质的选择溶出介质的选择34溶出量测定方法溶出量测定方法35方法建立方法建立36 范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。溶出度范围应为限度的20；如规定限度范围，则应为下限的-20至上限的+20。对于释放度，如规定限度范围，从1小时后为20至24小时后为90，则验证范围应
8、为90110。373839404160504030201001101000908070605040302010片片6片片1片片2片片3片片4片片5424360504030201001101000908070605040302010BeZaIip99090499090599090644注意事项注意事项 2.2.45第三项：释放度第三项：释放度46471.控释与缓释制剂，按中国药典释放度第一法检查。2.肠溶制剂，按中国药典释放度第二法检查。3.透皮贴剂，按中国药典释放度第三法检查。484950第四项第四项 含量均匀度含量均匀度515253第五项第五项 药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质
9、、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。54 有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。5556杂质分析
10、方法杂质分析方法 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。57 杂质检测方法的重点在于专属性和灵敏度的验证。专属性系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特性。检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于该杂质的报告限度。5859 为了考察方法能否有效检测出原料药或制剂中的降解产物，还可根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱
11、、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，必要时可采用二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰的纯度60 强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与主成分的分离情况、样品稳定性及降解途径等重要信息。61 破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜。要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情况，然后进一步调整破坏性试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度等），以得到能充分反映降解产物与主成分分离的结果和图谱62有机杂质的检测一般多
12、采用有机杂质的检测一般多采用HPLC法，有时也法，有时也采用采用TLC、GC等其它方法等其它方法 外标法（杂质对照品法）:法定量比较准确，采用时应对对照品进行评估和确认，并制订质量要求。加校正因子的主成分自身对照法:应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制。不加校正因子的主成分自身对照法:前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同。一般情况下，如杂质与主成分的分子结构相似，其响应因子差别不会太大。峰面积归一化法:简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限
13、性。63 理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量64 杂质检测数据的积累是制订质量标准中杂质限度的重要依据之一，它包括药品研制过程中所有批次样品（包括用于安全性、临床研究的样品）的杂质检测数据。检测结果应提供具体试验数据（如杂质的保留时间及含量），不能笼统地表述为“符合要求”或“合格”等。65杂质限度的制订杂质限度的制订 在制订质量标准中杂质的限度时，首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理活性或毒性的杂质；其次应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动；还要考虑药品本身的稳定性。设定的杂质限度不能高于安全性数据
14、所能支持的水平，同时也要与生产的可行性及分析能力相一致。66 除降解产物和毒性杂质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂过程中含量没有增加的杂质，制剂中可不再控制。67在进行杂质研究时应重点关注在进行杂质研究时应重点关注以下几个方面：以下几个方面：1.应注意对杂质检测方法的选择与验证。2.应注意对研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中的杂质进行完整的记录，这些数据将是制订杂质限度的一个重要依据。3.应特别注意，在确定杂质的限度时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性。在确定仿制药品的杂质限度时，应与已上市产品进行质量对比研究，以确保产品的安全性。68697071第
15、六项第六项 72 在可见异物检查合格后检查该项。73747576777879803。比色法或荧光分光光度法。比色法或荧光分光光度法。当制剂中主药含量很低或无较强的发色团，以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性较好的比色法或荧光分光光度法。818283 精密度：系指在规定的测试条件下，同一均质样品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。检测限：系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。定量限：系指试样中的被分析物能够被定量测
16、定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。耐用性系指测定条件发生细小变动时，测定结果保持不受影响的承受程度。84858687=888990质量标准的制定质量标准的制定91（一）质量标准制订的一般原则（一）质量标准制订的一般原则 质量标准主要由检测项目、分析方法和限度三方面内容组成。在全面、有针对性的质量研究基础上，充分考虑药物的安全性和有效性，以及生产、流通、使用各个环节的影响，确定控制产品质量的项目和限度，制订出合理、可行的、并能反映产品特征的和质量变化情况的质量标准，有效地控制产品批间质量的一致性及验证生产工艺的稳定性。质量标准中所用的分析方法应经过方法学验证，应符合“准确、灵敏、
17、简便、快速”的原则，而且要有一定的适用性和重现性，同时还应考虑原料药和其制剂质量标准的关联性。92（二）质量标准项目确定的一般（二）质量标准项目确定的一般原则原则93（三）（三）、质量标准限度确定的一、质量标准限度确定的一般原则般原则 质量标准限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，并应考虑分析方法的误差。质量标准中需要确定限度的项目主要包括：主药的含量，与纯度有关的性状项（旋光度或比旋度、熔点等），纯度检查项（影响产品安全性的项目：残留溶剂、一般杂质和有关物质等）和有关产品品质的项目（酸碱度、溶液的澄清度与颜色、溶出度、释放度等）等。94（五）（五）.关于关于95（六）关于含量限度（
18、六）关于含量限度9697（八八）质量标准的格式和用语）质量标准的格式和用语 质量标准应按现行版中华人民共和国药典和国家药品标准工作手册的格式和用语进行规范，注意用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解或歧义。98化药制剂（质量标准）化药制剂（质量标准）【质量标准】【质量标准】国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局标准标准药品名称药品名称汉语拼音汉语拼音英文名英文名含量或效价规定含量或效价规定处方（复方制剂填写）处方（复方制剂填写）【性状】【性状】【鉴别】【鉴别】【检查】【检查】【含量测定】【含量测定】【类别】【类别】【规格】【规格】【贮藏】【贮藏】【有效期】【有效期】【生产国别或地区及生产厂】【生产国别或地区及生产厂】【附录】【附录】国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 发布发布 审核单位审核单位 国家药品监督管理局药品审评中心国家药品监督管理局药品审评中心 审订审订 复核单位复核单位 提出单位提出单位99
