1、CompanyLOGO乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗张子文张子文Company Logo乳腺癌的流行病学乳腺癌的流行病学 乳腺癌发病率居于女性恶性肿瘤的首位，据最乳腺癌发病率居于女性恶性肿瘤的首位，据最新统计数据显示：在新统计数据显示：在2010年，美国约有年，美国约有19万女万女性患乳腺癌，接近性患乳腺癌，接近4万名女性将因乳腺癌死亡。万名女性将因乳腺癌死亡。亚洲女性乳腺癌的发病率虽然较欧美国家低，亚洲女性乳腺癌的发病率虽然较欧美国家低，但是近年来依然呈现不断上升的趋势。但是近年来依然呈现不断上升的趋势。我国虽为低发地区，但目前在许多经济较为我国虽为低发地区，但目前在许多经济较为发达地
2、区，乳腺癌的发病率已成首位，并发达地区，乳腺癌的发病率已成首位，并且致死率呈现上升趋势，发病年龄也出现且致死率呈现上升趋势，发病年龄也出现提前倾向。提前倾向。Company Logo乳腺癌发病的影响因素乳腺癌发病的影响因素 目前已确定的乳腺癌的危险因素包括：年龄较大，肿瘤家族史，身高，成年人的体重增加，出生时高体重，饮酒，腺体密度高，绝经后激素的使用，还有一些生育相关因素，包括初潮年龄较早，年龄较大的首次妊娠，妊娠次数较少，哺乳史，妊娠间隔时间较长；一些有利的影响因素：首次妊娠年龄小、多次妊娠、初潮年龄晚、缺少家族肿瘤病史、BMI适中、激素去势的治疗等。激素的影响在乳癌的危险因素中扮演了很重要
3、的角色Company Logo乳腺癌内分泌治疗的历史乳腺癌内分泌治疗的历史v 1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移v 1939年 Urich用雄激素治疗乳腺癌v 1940年 Haddom用雌激素治疗乳腺癌v 1945年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌v 1966年 Jensen发现ERv 1971-72 Schally/Guilleman等发现LHRHv 1977年 FDA批准三苯氧胺上市v 1981年 AG用于治疗乳癌v 1984年 甲地孕酮用于治疗乳癌v 1990年 诺雷得用于治疗晚期乳癌v 1992年 兰他隆上市v 1995年 瑞宁得上市(阿那曲唑片)v 2002年
4、 FDA批准瑞宁得用于治疗早期乳癌Company Logo乳腺癌内分泌治疗依据乳腺癌内分泌治疗依据1乳腺细胞的生长可依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长。雌孕激素受体的在肿瘤中的表达情况可以预测肿瘤对激素治疗的反应。2体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。3大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。Company Logo乳腺癌内分泌治疗的影响因素乳腺癌内分泌治疗的影响因素月经状况月经状况ER/
5、PR表达情况表达情况肿瘤细胞分化程度肿瘤细胞分化程度Her-2阳性表达对内分泌治疗不敏感阳性表达对内分泌治疗不敏感TNM分期分期pS-2 阳性内分泌治疗敏感阳性内分泌治疗敏感Company Logo2005年St Gallen术后复发风险危险度判断要点转移淋巴结其他低危阴性同时具备以下5条：标本中病灶大小（pT）2cm、分级1级、瘤周脉管未见癌侵犯、Her2基因没有过表达或扩增、年龄35岁中危具备以下5条之一：标本中病灶大小（pT）2cm、分级2-3级、瘤周脉管见癌侵犯、Her2基因过表达或扩增、年龄35岁1-3个阳性未见Her2基因过表达和扩增高危Her2基因过表达或扩增4个阳性Compan
6、y Logo危险度危险度ER/PRER/PR阳性阳性内分泌治疗内分泌治疗反应不确定反应不确定ERER和和PRPR阴性阴性低危低危内分泌治疗或不内分泌治疗或不用用内分泌治疗或不内分泌治疗或不用用不适用内分泌治不适用内分泌治疗疗中危中危单内分泌治疗或单内分泌治疗或化疗序贯内分泌化疗序贯内分泌治疗治疗化疗序贯内分泌化疗序贯内分泌治疗治疗化疗化疗高危高危化疗序贯内分泌化疗序贯内分泌治疗治疗化疗序贯内分泌化疗序贯内分泌治疗治疗化疗化疗Company Logo内分泌治疗方式内分泌治疗方式非药物治疗非药物治疗非药物治疗手术治疗手术治疗切除卵巢、切除卵巢、肾上腺、垂体肾上腺、垂体放疗放疗照射照射双侧卵巢双侧卵
7、巢Company Logo药物治疗药物治疗SERMsAIsLH-RH类似物类似物其他其他选择性雌选择性雌激素受体激素受体调节剂调节剂与雌激素与雌激素竞争激素竞争激素受体受体芳香化酶芳香化酶抑制剂抑制剂降低体内降低体内雌激素浓雌激素浓度度药物卵巢药物卵巢去势去势可逆性改可逆性改变卵巢功变卵巢功能能雌激素雌激素雄激素雄激素孕酮类药物孕酮类药物Company Logo乳腺癌内分泌药物治疗作用机理乳腺癌内分泌药物治疗作用机理LHRHLHFSHCompany Logo选择性雌激素受体调变剂（选择性雌激素受体调变剂（SERMsSERMs）分为三类：）分为三类：1、雌激素衍生物，如三苯氧胺（TAM）；2、其
8、他非甾体复合物，如雷洛昔芬（raloxifene）、屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺，故不常用。3、甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群（Fulvestrant）。Company LogoTAMv 他莫昔芬普遍被应用于绝经前及绝经后乳腺癌患者。EBCTCG在对194例随机抽取的应用化疗以及内分泌治疗的病例证明应用他莫昔芬治疗可使15年乳腺癌复发率从45%下降至33%，每年复发率也下降了41%，同时使乳腺癌死亡率下降了35%，此实验表明应用他莫昔芬应用于绝经前及绝境后女性可以降低乳腺癌的复发风险不依赖于是否进行化疗（EBCTCG，2005）。v 在2011年EBCTCG综述
9、了20个实验组他莫昔芬治疗15年后疗效，结果显示应用他莫昔芬可以显著降低患者死亡率（EBCTCG2011）。基于上述结果，还有其他一些标志性的实验如NSABP B-9，B-14，B-20的结果均支持他莫昔芬在内分泌治疗中的金标准地位，尤其是对于绝经前乳腺癌患者，不管是否行化疗。v NSABP B-14显示了应用他莫昔芬进行辅助治疗相比较应用安慰剂治疗，可以使无病生存率从77%上升至83%在绝经前及绝经后ER+、淋巴结阴性患者，Company LogoTAMv绝经前激素敏感的乳腺癌患者推荐每天应用20mg他莫昔芬，连续5年。v关于短期应用他莫昔芬的研究倾向于使用五年，现在并没有公开发表的证据显示
10、更长的服药治疗会有益处，苏格兰试验以及NSABP B-14显示长于五年应用他莫昔芬并不能使患者获益。Company LogoTAM耐药耐药v他莫昔芬的治疗依赖于患者的依从性以及耐药产生的可能。尽管在以上的研究中我们发现了他莫昔芬产生的显著疗效，但是大约有1/3接受辅助内分泌治疗的女性存在肿瘤的复发，年轻的患者更容易产生耐药。v很多的因素都可以导致耐药的产生，像是ER表达量的下降，ER翻译后甲基化磷酸化调控，ER关联的转录因子及共激活子改变，与其他更多的生长因子受体及信号转导系统的串话，例如EGFR、IGF1R、MAPK、PI3K信号转导系统等。v事实上，有大量数据表明，ER+、PR-以及Her
11、-1/Her-2的过表达都预示着他莫昔芬治疗的无病生存率较差。Company LogoAIsv芳香化酶抑制剂作为他莫昔芬治疗失败或复发后的另一选择。v芳香化酶抑制剂主要作用原理在于通过阻断芳香化酶，阻止雄激素向雌激素的转化，从而降低了雌二醇在机体中的含量；由于机体内性腺轴的负反馈调节，在绝经前、卵巢功能良好的女性，芳香化酶抑制剂不能起到其预期的作用，卵巢会增加激素的分泌，反而会增高其体内的雌激素水平。在绝经后女性这些药物比他莫昔芬更有效，而且不会增加患血栓性疾病以及子宫内膜癌的风险。v目前应用较为广泛的为第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑以及依西美坦。Company LogoAIsv最近的乳
12、腺癌治疗指南推荐绝大多数激素受体阳性的绝经后患者应考虑应用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗，不管是在TAM之前或者是之后应用都适用（ASCO指南）。绝经后乳腺癌患者可选择应用芳香化酶抑制剂在疾病初期5年，或者是在应用TAM2-3年后选用AI，或者是在TAM应用5年后延用AI。Company LogoLHRH类似物类似物v卵巢功能抑制可以通过手术切除卵巢或放疗来达到卵巢失去功能，也可以使用LHRH类似物来达到抑制的目的。手术方法造成了卵巢功能的不可逆性改变，而药物是可逆的。vLHRH激动剂是通过破坏下丘脑垂体卵巢轴以导致垂体的LHRH受体下调。v最常用的有戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林，可使患者体内雌激
13、素及促性腺激素的水平下降到绝经后水平。这些药物需要持续服用，一旦停用，性腺轴功能就会恢复。Company Logov在他莫昔芬及芳香化酶抑制剂这些药物得到应用之前，大剂量的雌激素及孕酮被临床应用于治疗乳腺癌，尽管这种方法比SERMS/AI疗效要差，但是对于那些对药物耐受及晚期转移患者依然提供了另一个选择。Company Logo选用内分泌治疗的依据选用内分泌治疗的依据v ER状态：ER 有效率50，ER有效率10%。v 绝经状态:绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳 （负反馈），LH-RH类似物可达到“卵巢切除”效果v 受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果
14、佳v 药物毒副反应：较轻，一般状况差、老年性病人较 适用Company Logo临床用药选择临床用药选择v 促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。v TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有2530的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率50岁，ER，病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一线内分泌药治疗无效后改用二线药物治疗。v内分泌治疗耐药分为原发性耐药和继发性耐药，不管原发或是继发性耐药，大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。Company Logo内分泌治疗中需注意的问题内分泌治疗中需注意的问题v无计划、无目的的应用内分泌治疗v不测ER或不根据ER的结果指导治疗v不观察、不评估治疗的近期效果v不随访、不总结远期效果v不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置Company LCompany LogoCompanyLOGO
