1、成人成人Ph阴性淋巴母细胞淋巴瘤阴性淋巴母细胞淋巴瘤/白血病白血病诊断、治疗诊断、治疗白血病诊断治疗中心林 冬LBL/ALL的临床表现的临床表现 儿童最常见的恶性肿瘤；发病高峰年龄：24岁，65岁(成人中位年龄3040岁）儿童：ALL/AML=5/1，成人：ALL/AML=1/4 LBLLBL ALL T系 8590%儿童15%；成人25%B系 1015%85%正常造血抑制，髓外浸润（淋巴结、脾、胸腺、CNS)起源：造血干细胞？B袓细胞？分化阻滞于前体B、T细胞发育阶段 形态特点 L1 L2 L3B细胞成熟过程中抗原的表达细胞成熟过程中抗原的表达 Pro-B Pre/immature-B Na
2、ve B Mature B淋巴细胞的发育与免疫表型淋巴细胞的发育与免疫表型 （B细胞）细胞）T细胞成熟过程中抗原的表达细胞成熟过程中抗原的表达淋巴细胞的发育与免疫表型淋巴细胞的发育与免疫表型 （T细胞）细胞）Lancet 2013;381:194355前体（前体（B）细胞肿瘤致病与复发机制）细胞肿瘤致病与复发机制B B系系ALLALL的免疫表型分类的免疫表型分类TdTCD19/CD22/CD79aCD10CySmIgPro-BCommon-BPre-BBurkitt 系系ALLALL的免疫表型分类的免疫表型分类CD34TdTCD7CyCD3 CD3CD2CD1aPro-TPre-TCortic
3、al TMedullary TLBL/ALL的细胞免疫表型的细胞免疫表型 按分化阻滞学说，白血病细胞是一群分化阻滞于某一特定发育阶段的细胞群；存在抗原不同步表达、跨系表达、表达强度变异等特点，界定白血病细胞群；抗原表达混乱抗原表达混乱-系列模糊的急性白血病系列模糊的急性白血病 急性未分化型白血病 双克隆型、双表型、系列转换型急性白血病1.形态不能确定 MPO和NBE阴性；2.CD34、HLA-DR、CD38、TdT常阳性；3.无任何特异性髓系和淋系标志。EGIL积分系统 1998 2.5分值髓系抗原B系抗原T系抗原2MPOCyCD22CyCyCD79aCyCD3Anti-TCR/Anti-TC
4、R/1CD117CD13CD33CD65CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD100.5CD14CD15CD64TdTCD24TdTCD7CD1a 混合表型急性白血病（MPAL，Mixed phenotype AL）不能分类的急性白血病（acute unclassifiable leukemias）前体NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（暂定）确定一类原始细胞混合表达造血系列抗原所需的标记确定一类原始细胞混合表达造血系列抗原所需的标记髓系髓系 MPO阳性(流式细胞术、免疫组化、细胞化学染色)；或 单核细胞分化标志(NSE、CD11c、CD14、CD64和溶菌酶)至少2种阳性T系系 CyCD3
5、阳性；或sCD3阳性(MPAL中罕见阳性)；B系系 CD19强阳性，伴CD79a、CyCD22和CD10至少1种强阳性：或 CD19弱阳性，伴CD79a、CyCD22和CD10至少2种强阳性；ALL的遗传学特征的遗传学特征儿童ALL成人ALL（1）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特指型；（2）伴重现性遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤：B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL;B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLL重排;B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(13;q22);TEL-AML1;B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体
6、核型;B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴亚二倍体核型;B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32);IL3-IgH;B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;（3）T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。ALL的诊断、分型的诊断、分型-WHO 2008成人成人ALL的疗效的疗效Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2006:133-141.Review.成人成人LBL/ALL预后相关因素预后相关因素年龄越大，疗效越差年龄越大，疗效越差6组CALGB临床试验1059例成人ALL（1988-2007）MRC UKALL
7、 XII/ECOG E2993 Blood 2005;106,37603767.初诊初诊WBC数高，疗效差数高，疗效差Blood 1988；71：123131Cumulative incidence of relapse after unrelated donor transplantations for Ph-ALL in CR1.Based on CIBMTR data.Blood.2008;112,426434Probability of CCR for patients having varying immunological subtypes with or without adve
8、rse factors.GMALL study.Blood 1988;71,123131.Overall survival by immunophenotype.MRC UKALLXII/ECOG 2993 trial.Blood.2005;106,37603767.T系疗效好于系疗效好于B系系Overall survival by CNS involvement at diagnosis.MRC UKALLXII/ECOG 2993 trial.Blood.2006;108,465472.初诊时中枢侵犯的疗效差初诊时中枢侵犯的疗效差Overall survival by cytogeneti
9、cs for ALLs the MRC UKALLXII/ECOG 2993 trial.HeH high hyperdiploidy;Ho/Tr hypodiploidy/near-triploidy.Blood.2007.109,31893197.British Journal of Haematology 2010;150:389遗传特征与疗效显著相关遗传特征与疗效显著相关遗传特征与疗效遗传特征与疗效-复杂核型（复杂核型（CK）和单体核型（）和单体核型（MK）The PETHEMA Group.Cancer 2014;120:3958-64.分子突变与疗效分子突变与疗效British J
10、ournal of Haematology 2010;150:389Overall survival according to NOTCH1 and/or FBXW7 mutations.Blood,2009；113,39183924NOTCH1 activation plays a critical role at multiple stages of T-cell development；FBXW7:E3 ubiquitin ligaseHD mutation-leading to ligand-independent cleavagePEST truncating mutation-bi
11、nding to the negative regulator FBXW7 is disrupted,prolonging half-life of intracellular NOTCH1(ICN1)FBXW7 mutation分子突变与疗效（分子突变与疗效（T-ALL）Ph-like ALL疗效较差疗效较差N Engl J Med.2014;371:1005N Engl J Med.2014;371:2235 N Engl J Med.2014;371:1005联合联合TKI可能改善可能改善Ph-like ALL疗效疗效治疗反应评价治疗反应评价BJH 2010,150:389405 未达分
12、子缓解或分子复发的未达分子缓解或分子复发的Ph-成人成人ALL预后差预后差GMALL 06/99,07/03Blood 2012 120:1868-1876MRD 监测监测Probability of CCRSR patients in weak 16HR patients in weak 16SR patients in weak 16HR patients in weak 16P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001Blood 2012 120:1868-1876Probability of CCRProbability of survivalMRD 监测监测-分子复发者预
13、后差分子复发者预后差需考虑：1.MRD检测时机和频率的优化;2.MRD检测技术的标准化Blood 2012;120:4470-4481成人成人ALL中，中，MRD监测能否替代其他的预后指标？监测能否替代其他的预后指标？成人成人LBL/ALL的预后分层的预后分层（1）避免治疗不足，或过度治疗避免治疗不足，或过度治疗成人成人LBL/ALL的预后分层的预后分层(2)BJH 2010,150:389405预后更依赖预后更依赖 遗传特征 治疗反应 治疗方法 治疗毒性 -初诊初诊LBL/ALL的整体治疗的整体治疗诱导治疗诱导治疗巩固巩固 /强化治疗强化治疗维持治疗维持治疗2 2 月月2-4月月2-3 年年
14、CNSL 预防预防Phase IPhase II 降低肿瘤负荷 恢复正常造血 清除耐药白血病细胞 清除微小残留病（MRD）阻止诱导和巩固治疗后白血病复发诱导治疗诱导治疗1.VCR+Pred（VP）CR 3667%VCR+DNR+Pred CR 7085%（St.Jude Childrens Research Hospital）VCR+DNR+L-Asp+Pred Prolonged CR VCR+DNR+CTX+Pred L-ASP2.Hyper-CVAD/MA （M.D.Anderson Cancer Center)3.AML-style regimen:MA （Memorial Sloan
15、-Kettering Cancer Center）ALL-2 regimen MTZ 80mg/m2,d3Cytarabine 3g/m2,d1-5 Cancer 2013;119:1186-94.巩固治疗巩固治疗诱导治疗到巩固治疗开始的间隔时间过长影响疗效诱导治疗到巩固治疗开始的间隔时间过长影响疗效Leukemia&Lymphoma,2008;49(8):1560A time interval from induction chemotherapy(IC)to post-remission Therapy(PRT)6.6 weeks was associated with a statist
16、ically worse progression-free and overall survival 没有公认、一致的“标准”方案；未明确强化治疗有助于提高疗效，但基于儿童ALL的 治疗经验，仍将其列为缓解后的标准治疗；常用HDAC、HDMTX、蒽环/蒽醌类和Lasp等，但最佳剂量 和疗程数仍不清楚；基于危险分层来确定治疗方法（移植or化疗）；巩固治疗特点巩固治疗特点维持治疗维持治疗 取消维持治疗可降低长期疗效；需维持22.5年，男长于女；MM（MTX 20mg/m2.w，MP 75100mg/m2.d）。治疗强度应以达到WBC3.0109/L、PMN 0.51.5109/L 为佳。维持阶段间
17、断强化治疗并不提高疗效，可予VP。按临床亚型和MRD水平确定维持治疗。1.成熟B-ALL不需维持；2.Ph/BCR-ABL阳性可予TKI维持；3.前体B-ALL维持治疗意义比T-ALL更大。中枢神经系统白血病诊断、预防与治疗中枢神经系统白血病诊断、预防与治疗 发生率高:初诊 5%，复发 715%（孤立性复发011%）预后差（CNS复发者5y-OS为0）易患因素：按CSF确定CNS状态(1990s)1.年龄较轻；2.T系、成熟B-表型；3.Ph/BCR-ABL阳性、11q23/MLL易位；4.肿瘤负荷大、增殖快、侵袭力强；5.CSF发现白血病细胞；1.CNS1脑脊液未发现原始细胞；2.CNS2脑
18、脊液WBC 5/ul，RBC10/ul，原始细胞(+)；3.CNS3脑脊液WBC 5/ul，RBC10/ul，原始细胞(+)；颅内占位或颅神经麻痹且CSF发现白血病细胞；4.TLP RBC 10/ul，原始细胞(+);-CNS1与CNS2预后相当；TLP意义尚不明确。Mediterr J Hematol Infect Dis.2014;6(1):e2014075 如何确定CNSL？临床表现?不特异 影像检查?CSF 检查?CT-敏感性25%；MRI-敏感性44%；假阴性60-65%，假阳性10%；1.CSF是诊断ALL中枢侵袭的最有效的实验室方法。2.CSF中发现白血病细胞对CNS侵袭具有诊断
19、价值；只要临床和技术条件许可，一定要做CSF检查。3.常规细胞学(CC)-敏感性95%；流式(FCM)-10-4，100%；样本应立即送检，1h内检测；CC时，WBC10/ul时，可直接涂片染色查找原始细胞，否则需先离心沉淀（200g15min,4）；FCM阳性：多色FCM检测下，CSF需至少鉴定出13个（也有认为B细胞9个，T细胞12个）具有同样白血病表型的原始细胞；CC阴性时，对FCM阳性是否能影响临床疗效仍有争议；需多中心大样 本随机对照研究。如何预防CNSL？不预防，成人ALL的CNS复发高达30%；预防，则降至7%以下。方法：全身化疗-HDAC,HDMTX,Dex,MP,VP16,L
20、asp;最佳剂量、疗程不详；IT -MTX，AraC，Dex；最佳次数不详；CI/CSI -18-24 grays,已较少用。如何治疗CNSL？成人ALL 10%终将发展为CNSL；方法：IT -more frequent；全身化疗-intensification；CI/CSI -pre-transplant CI of 15-20 grays.In the absence of HSCT,received a 24 grays CI.Mediterr J Hematol Infect Dis 2014,6(1):e2014075成人成人 ALL治疗治疗存在的问题存在的问题 长期疗效不佳，随年
21、龄递增而递减 缺少随机对照研究评价治疗方案或药物 与儿童方案相比治疗强度偏弱 方案依从性较差：剂量和时间Rowe,J.M.et al.Blood 2005;106:3760-7改善成人ALL疗效的策略异基因造血干细胞移植采取儿童化疗方案抗体药物，CD22,CD19-CD3新的靶向药物Gupta V et al.Blood 2013;121:339-350A Allogeneic,but not autologous,stem cell transplantation improves survival only among younger adults with ALL in remissio
22、n:an individual patient data meta-analysis-Data from 13 studies including 2962 patients,excluding Ph+PtsAutograft versus chemotherapy自体移植与化疗相比未改善自体移植与化疗相比未改善OS与化疗/自体移植相比，异基因移植显著改善OS亚组分析：异基因移植显著改善 35岁以下患者的OS35ys35ysTRMDonor19%32%No donor8%14%5y-OSDonor55%39%No donor45%37%p.00030.9回顾性分析：与成人方案相比，儿童方案显著
23、改善成人回顾性分析：与成人方案相比，儿童方案显著改善成人ALL的的OSStock W.Hematology ASH Educ Program.2010;21-9.Review Ribera J et al.JCO 2008;26:1843-1849 Prospective Trials-Comparison of the Results of the Treatment of Adolescents and Young Adults With Standard-Risk ALL With the PETHEMA Pediatric-Based Protocol ALL-96Event-free
24、 survival Overall survival(19 to 30 years)(15 to 18 years)(15 to 18 years)(19 to 30 years)The GRAALL-2003 pediatric protocol for Ph-negative adult ALLs2003-2005,225 adult Pts(1560 ys,median 31ys)，CR rate 93.5%The incidence of chemotherapy-related deaths,the CR rate,and the EFS and OS compared favora
25、bly with those from previously reportedadult programs,especially for patients aged 45 years.J Clin Oncol 2009;27:911-918.what are the major differences between adult and pediatric regimens?1.Greater dose intensity of non-myelosuppressive drugs in pediatric regimens -vincristine,l-asparaginase,and st
26、eroid in pediatric regimens 2.Earlier and more intensive CNS therapy in pediatric regimens -Continues during long-term maintenance 3.Longer duration of maintenance therapy in pediatric regimens -Dose adjustment to achieve myelosuppression,particularly important for adolescents.Schmiegelow et al,Leuk
27、emia 2009;24:715-20 Asparaginase:pancreatitis,thromobosis,anaphylaxis Dexamethasone:osteonecrosis Methotrexate:nephrotoxicity,mucositis Vincristine:neuropathyToxicities improved when treated with pediatric regimensImmunoconjugate binding and internalization.Ricart A D,Clin Cancer Res,2011,17:6417-64
28、27In B-ALL/Lymphoma:50%CD20 90%CD19 80%CD22 Chemoimmunotherapy With a Modified Hyper-CVAD and Rituximab Regimen Improves Outcome in De Novo Ph Precursor B-Lineage ALLin cases with CD20-positive:hyper-CVAD+Rituximab 375 mg/m2 d1 and d11high-dose MTX with cytarabine+Rituximab 375 mg/m2 d1 and d8Older
29、patients(60years)with CD20-positive ALL did not benefit from rituximab-based chemoimmunotherapy,related in part to deaths in CR rates of CRD 45%v 50%P=NS OS 28%v 32%P=NSJ Clin Oncol 2010;28:3880-3889 Inotuzumab ozogamicin,an anti-CD22calecheamicin conjugate,for refractory and relapsed acute lymphocy
30、tic leukaemia:a phase 2 study 49例复发、难治ALL 第一次挽救治疗13例，第2次24例，第三次及以上12例 染色体核型：二倍体12例，Ph+7例，t(4;11)5例，超二倍体5例，复杂核型9例，5或7 染色体异常4例，其它7例 前期Allo-SCT 7例 1.3-18mg/m2,IV,单用，每3-4周1次 中位治疗疗程为2，患者数量CR9（18%）CRp14（29%）CRi5 （10%）PR0NR19（39%）4周内死亡2（4%）Kantarjian H,The Lancet Oncology 2012;13:403-411,中位生存 51月毒性：发热，低血压，
31、肝损It should also be tested in combination with standard ALL chemotherapies and with other active monoclonal antibodies,in both salvage and front-line settings.Blinatumomab(MT103),一种双特异性的一种双特异性的T细胞桥联抗体细胞桥联抗体Topp MS,et al.Blood.2010;116:Abstract 174.Targeted Therapy With the T-CellEngaging Antibody Bl
32、inatumomab of Chemotherapy-Refractory Minimal Residual Disease in B-Lineage ALLs Results in High Response Rate and Prolonged Leukemia-Free Survival期单臂开放研究21例血液学CR的成人ALL分子学耐药：MRD持续阳性分子学复发：GMALL方案第一周期巩固治疗后任何时间点MRD转阳，110-4 分子学检测：RQ-PCR,Ig/TCR,Bcr-Abl,MLL-AF4 Blinatumomab:5 g/m2/24h 连续输注，治疗4周，间歇2周反应类型入组
33、例数反应例数可评价2016分子学耐药1512分子学复发54治疗前MRD10-2111010-2-10-35410-3-10-442Topp M S et al.JCO 2011;29:2493-98Topp M S et al.JCO 2011;29:2493-98At a median observation time of 405 days(range,78 to 655 days),16 of 20 patients eligible for follow-up are in ongoing hematologicremission(Fig 1),corresponding to a K
34、aplan-Meier survival estimatefor relapse-free survival probability of 78%.ALL:Treatment in futureInductionConsolidationMaintenanceOver a period of months2-3 yearsCNS Prophylaxis(IT-MTX)Induction,consolidation,maintenance phases CNS prophylaxis with IT-MTXCD22MRDMRD监测监测MRD阳性CD19-CD3Pediatric regimens
