1、第三章 药物治疗的基本过程广州医科大学附属第一医院陈文瑛 2学习要求1.掌握:药物治疗的基本过程;治疗药物的选择;根据药动学参数设计给药方案的方法;给药方案的制订。2.熟悉:治疗药物监测;给药方案调整;患者的依从性和用药指导。3.了解:处方的结构、类型、规则和注意事项。3 明确诊断明确诊断12 确定治疗目标确定治疗目标 选择治疗方案选择治疗方案 32 监测、评估和干预监测、评估和干预5第第1 1节节 概述概述 开始治疗开始治疗44图3-1 药物治疗的基本过程5 l 开始正确药物治疗的决定性步骤。是医疗前提。开始正确药物治疗的决定性步骤。是医疗前提。患者主诉、详细的病史、体格检查、实验室检查和患
2、者主诉、详细的病史、体格检查、实验室检查和其他特殊检查。其他特殊检查。临床药师在明确诊断后,协助医师制订药物治疗方案临床药师在明确诊断后,协助医师制订药物治疗方案l 特殊情况:治疗性诊断。特殊情况:治疗性诊断。例如:一中年妇女对称性关节僵硬、疼痛和炎症,早例如:一中年妇女对称性关节僵硬、疼痛和炎症,早晨加重,无感染病史,可考虑诊断为类风湿关节炎。可以晨加重,无感染病史,可考虑诊断为类风湿关节炎。可以用阿司匹林试治。用阿司匹林试治。第一步:明确诊断6注意:注意:急则治标时,对症药物治疗应尽量不要妨碍急则治标时,对症药物治疗应尽量不要妨碍疾病进一步检查与诊断。在完全诊断不明的情况下疾病进一步检查与
3、诊断。在完全诊断不明的情况下盲目地对症治疗,有时会造成严重后果。盲目地对症治疗,有时会造成严重后果。例如:对急性腹痛的病人如未诊断清楚就给以解痉例如:对急性腹痛的病人如未诊断清楚就给以解痉镇痛药治疗,虽然能一时缓解疼痛,但有可能掩盖镇痛药治疗,虽然能一时缓解疼痛,但有可能掩盖急腹症病情恶化的临床表现,导致弥漫性腹膜炎。急腹症病情恶化的临床表现,导致弥漫性腹膜炎。激素、退热药物等激素、退热药物等7VAP经典临床诊断标准接受接受MV治疗治疗48小时后符合下列条件者小时后符合下列条件者:必要条件:必要条件:X X线显示新发生的或进展性的肺浸润线显示新发生的或进展性的肺浸润;同时满足下列至少两项:同时
4、满足下列至少两项:体温体温38.338.3或比平时体温上升或比平时体温上升1 1;血白细胞计数血白细胞计数101010109 9/L;/L;或比基础白细胞增高或比基础白细胞增高25%25%以上以上;气管支气管内出现脓性分泌物气管支气管内出现脓性分泌物Am J Respir Crit Care Med.2005 Feb 15:17(4):388-416.8各指南的临床诊断标准Clinical Infectious Diseases 2010;51(S1):S42S47指南标 准美国新的浸润和发热,白细胞数升高,以及脓性分泌物加拿大新的浸润和发热,白细胞数升高,以及脓性分泌物南非新的浸润和发热,白
5、细胞数升高,以及脓性分泌物葡萄牙新的浸润、发热、白细胞数升高或脓性分泌物英国新的浸润和考虑是否有脓性分泌物,氧需要量增加,发热,白细胞数升高9CPIS评分Am J Respir Crit Care Med.2005 Feb 15:17(4):388-416.CP IS超过6分即诊断HAPCP IS敏感性:77%,特异性:42%计分的方式进行诊断10简化的临床肺部感染评分参数参数 数值数值 0 01 12 21 1体温,体温,36.536.5且且38.4 38.4 38.538.5且且38.9 38.9 39.039.0或或36.0 36.0 血白细胞,血白细胞,mmmm-3-3 4000400
6、0且且11000 11000 400011000 11000 气道分泌物气道分泌物 少量少量 中等中等大量大量脓性脓性PaOPaO2 2/FiO/FiO2 2,mmHg mmHg 240240或存在或存在 ARDS ARDS 240 240且无且无 ARDS ARDS 胸片胸片 无浸润影无浸润影 弥漫性弥漫性(或斑片或斑片状状)浸润浸润 局灶性浸润局灶性浸润 注:总分为注:总分为1010分,分,CPIS5CPIS5分提示存在分提示存在VAP(VAP(机械通气情况下机械通气情况下)Luna C,et al.Crit Care Med,2003,31:676-82 计分的方式进行诊断11Respi
7、rology(2009)14(Suppl.2)S59 S64流程图的方式进行诊断12l 广东省卫生厅副厅长廖新波广东省卫生厅副厅长廖新波:“如果在门诊看病,误诊率如果在门诊看病,误诊率 是是50%;如果你住到医院里,年轻医生看了,其他医生;如果你住到医院里,年轻医生看了,其他医生 也看了,大家也查房、讨论了,该做的也看了,大家也查房、讨论了,该做的B超、超、CT、化验、化验 全做完了,误诊率是全做完了,误诊率是30%。”(武警总医院肿瘤生物治疗科主任纪小龙发表在辽沈晚报的文章医生永远是无奈的)l 哈佛大学针对美国医疗事故的调查显示哈佛大学针对美国医疗事故的调查显示:癌症最易被误诊,尤其是癌症最
8、易被误诊,尤其是乳腺癌和直肠癌乳腺癌和直肠癌。美国的医疗误诊一年导致美国的医疗误诊一年导致4.4万万至至9.8万人万人死亡。死亡。每年美国有每年美国有120万人万人被医院诊断为癌症,其中被医院诊断为癌症,其中1.6万人万人 接受了不对症的癌症治疗。接受了不对症的癌症治疗。关于误诊13 误诊误诊(误治)、漏诊(误治)、漏诊-134例例 38.0%临终抢救临终抢救-57例例 16.1%药物因素药物因素-27例例 7.6%补液补液-24例例 6.8%猝死猝死-38例例 10.8%异物残留异物残留-26例例 7.4%手术并发症手术并发症-22例例 6.2%其他(摔倒、转院)其他(摔倒、转院)-25例例
9、 7.1%353例门急诊纠纷原因分析14 治疗目标:治疗目标:确立疾病治疗希望达到的最终结果确立疾病治疗希望达到的最终结果强调:强调:药疗目标的确立,不仅考虑治疗疾病本身,更应药疗目标的确立,不仅考虑治疗疾病本身,更应考虑药物对病人的整体结果,综合结果。考虑药物对病人的整体结果,综合结果。例如:例如:控制高血压是高血压治疗的首要目标,但是治疗控制高血压是高血压治疗的首要目标,但是治疗高血压需要终生用药,治疗目标不仅是严格控制血压,高血压需要终生用药,治疗目标不仅是严格控制血压,更应降低心脑血管疾病的死亡率。更应降低心脑血管疾病的死亡率。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤,引起脑卒中、心功能衰高
10、血压可引发心、脑、肾等器官的损伤,引起脑卒中、心功能衰 竭、肾功能衰竭。竭、肾功能衰竭。血管紧张素转化酶抑制剂在抗高血压的同时能够预防心、肾衰血管紧张素转化酶抑制剂在抗高血压的同时能够预防心、肾衰 及中风及中风。第二步:确定治疗目标15l 当医生确定的药疗目标与病人及其家属对治疗结果的期待当医生确定的药疗目标与病人及其家属对治疗结果的期待 不同时,怎么办?不同时,怎么办?例如,急性腹痛的病人及其家属希望立即止痛,而医例如,急性腹痛的病人及其家属希望立即止痛,而医 生则希望诊断明确后再用药;激素在退热患者的应用生则希望诊断明确后再用药;激素在退热患者的应用 要通过与病人的有效交流,使他们对自己疾
11、病的治疗要通过与病人的有效交流,使他们对自己疾病的治疗 效果产生正确的预期。效果产生正确的预期。16 第三步:确定治疗方案理想的:理想的:安全安全(低低ADR)、有效、有效、经济、方便、经济、方便考虑:考虑:PK、PD、影响药物效应的诸多因素影响药物效应的诸多因素注意:注意:用药用药少而精少而精 可用可不用的药物尽量不用,可用可不用的药物尽量不用,可单用就不要联合用药,可单用就不要联合用药,联合用药的药物品种尽可能少。联合用药的药物品种尽可能少。17例如例如:类风湿关节炎(类风湿关节炎(RA)病人用药方案确定。)病人用药方案确定。考虑:考虑:是否对阿司匹林发生过不良反应,是否对阿司匹林发生过不
12、良反应,有无溃疡病史,有无溃疡病史,药费是否是一个特别重要的考虑因素,药费是否是一个特别重要的考虑因素,是否要求每日一次服药。是否要求每日一次服药。基于这些信息,选择合适的药物。如果病人不能耐受阿基于这些信息,选择合适的药物。如果病人不能耐受阿司匹林,没有溃疡病史,但要求低费用治疗,则可考虑司匹林,没有溃疡病史,但要求低费用治疗,则可考虑选用布洛芬。选用布洛芬。18治疗策略Am J Resp ir Crit CareMed,2005,171(4):388-41619Am J Resp ir Crit CareMed,2005,171(4):388-41620Am J Resp ir Crit
13、CareMed,2005,171(4):388-41621Am J Resp ir Crit CareMed,2005,171(4):388-41622Chest 2006;130;787-793利用当地药敏结果完善VAP治疗指南23第四步:开始治疗l 药物治疗的开始药物治疗的开始:开具一张开具一张书写清楚、格式规范书写清楚、格式规范的处方的处方l 如何确保病人依从性:知情并同意,向病人解释(药学查如何确保病人依从性:知情并同意,向病人解释(药学查房):房):药物将会怎样影响其疾病过程或症状;药物将会怎样影响其疾病过程或症状;为什么在症状缓解后不要立即停服抗菌药物;为什么在症状缓解后不要立即停
14、服抗菌药物;哪些不良反应是常见的和不影响继续用药的哪些不良反应是常见的和不影响继续用药的(如头晕,如头晕,只要不开车只要不开车););哪些反应即使轻微却必须引起高度重视的哪些反应即使轻微却必须引起高度重视的(如服用有潜如服用有潜 在骨髓抑制作用的药物后出现咽痛在骨髓抑制作用的药物后出现咽痛)。24l 警示指对产品可预见的致害危险采用合理的说明或警示警示指对产品可预见的致害危险采用合理的说明或警示 条款以减少或避免致害危险的发生。条款以减少或避免致害危险的发生。例如:一心肌梗死患者拒绝住院,医生让他在病历上例如:一心肌梗死患者拒绝住院,医生让他在病历上签签“一切后果自负一切后果自负”,后来患者死
15、亡,判医院高额赔,后来患者死亡,判医院高额赔偿,理由是医生未告知什么是偿,理由是医生未告知什么是“一切后果一切后果”,释明不,释明不足。足。l 对于处方药对于处方药,生产商通过说明书或其他手段向医生尽法生产商通过说明书或其他手段向医生尽法 定警示义务定警示义务,医师处方时在知情同意的原则下对患者尽医师处方时在知情同意的原则下对患者尽 法定警示义务。法定警示义务。l 使用新药或新技术时一定签署知情同意书。使用新药或新技术时一定签署知情同意书。l 需要监测的药物(血药浓度及肝肾功能等生化指标)一需要监测的药物(血药浓度及肝肾功能等生化指标)一 定要书写在病历,并约定复诊。定要书写在病历,并约定复诊
16、。警示知情同意25第五步:评估和干预评估的实质是积极开展评估的实质是积极开展治疗药物监测治疗药物监测(TDM),据),据TDM监测结果决定是否调整给药方案。监测结果决定是否调整给药方案。TDM治疗药物效应监测治疗药物效应监测血药浓度监测(血药浓度监测(狭义狭义TDM)TDM开展方式开展方式被动监测方式:被动监测方式:由病人进行监测评估由病人进行监测评估主动监测方式:主动监测方式:由医生监测评估由医生监测评估治疗达到预期效果?治疗达到预期效果?ADR影响药物治疗?影响药物治疗?26评估为评估为治疗有效治疗有效疾病治愈:疾病治愈:停止药疗停止药疗疾病未愈或呈慢性:疾病未愈或呈慢性:继续药疗继续药疗
17、出现严重出现严重ADR:调整给药方案:调整给药方案评估什么?27l 评估为治疗无效评估为治疗无效:首先要慎重仔细地分析导致无效的原因(首先要慎重仔细地分析导致无效的原因(诊断、诊断、选药、剂量、疗程、用法、依从性选药、剂量、疗程、用法、依从性)找不到原因应换药找不到原因应换药l 评估为发生严重评估为发生严重ADR:考虑疾病是否允许停药考虑疾病是否允许停药 分析导致的原因分析导致的原因思考:思考:“首选药物首选药物”和和“标准方案标准方案”对病人一定产生最佳效果对病人一定产生最佳效果吗?吗?28图3-1 药物治疗的基本过程29Am J Resp ir Crit CareMed,2005,171(
18、4):388-41630耐药微生物的危险因素 确诊医院获得性肺炎前抗菌药物的使用30天确诊医院获得性肺炎前住院超过5天支气管扩张症已知感染了多重耐药病原体的家庭成员耐药微生物定植记录确诊医院获得性肺炎前住院90天内 患者住院2天或以上曾入住护理之家或延续护理机构慢性透析 30天内,家庭输液治疗(包括抗菌药物),或家庭伤口护理免疫抑制状态(肿瘤,艾滋病,终末期肾病,终末期肝病,终末期COPD,激素、化疗/放疗)HAP 耐药微生物风险因素:无 耐药微生物风险因素:有 I组:窄谱抗菌素治疗-II组:广谱抗菌素治疗 单药治疗 联合治疗各机构完成 G+:利奈唑胺或万古霉素;G-:各机构完成?医院获得性肺
19、炎短程治疗标准 第0天和第3天 临床肺部感染积分(CPIS)6 任何时候没有严重的败血症或休克 无免疫抑制(如化疗引起的中性粒细胞减少,其他免疫抑制状态,抑制或脾切除患者)是否符合医院获得性肺炎短程治疗 停用医院获得性肺炎抗菌药物治疗 是否符合降阶梯治疗:若培养出病原体:针对病原体选择符合其抗菌谱的药物若MRSA阴性:停止MRSA治疗(利奈唑胺或万古霉素)若铜绿假单胞菌阴性:停止2代?药物(妥布霉素、阿米卡星或环丙沙星)若铜绿假单胞菌阳性:患者临床体征好转后停止2代?药物每日评估,以便转换治疗停药标准(每日评估)患者临床体征好转未培养出铜绿假单胞菌未培养出不动杆菌每日评估停药可能性,总抗菌药物
20、治疗时间不超过14天 停药31切 记l 无论何种原因停止药物治疗时,应切记不是所有无论何种原因停止药物治疗时,应切记不是所有 的药物都能立刻停药。的药物都能立刻停药。l 为防止出现停药反跳或撤药综合征,有些药物为防止出现停药反跳或撤药综合征,有些药物(如如 精神神经系统用药、糖皮质激素、精神神经系统用药、糖皮质激素、受体拮抗剂受体拮抗剂 等等)需要经过一个逐渐减量期才能停药。需要经过一个逐渐减量期才能停药。32第二节 药物治疗方案的制订一、治疗药物的选择一、治疗药物的选择三步曲:三步曲:(一)药疗目标确定后,按治疗药物选择窍门确定治疗药物的种类。(一)药疗目标确定后,按治疗药物选择窍门确定治疗
21、药物的种类。(“窍门窍门”指按类别选药,而不着眼于个别药物选药。如指按类别选药,而不着眼于个别药物选药。如PPI)(二)遵循(二)遵循“治疗药物选择原则治疗药物选择原则”选药选药安全(安全(safety)safety):是药物治疗的前提。:是药物治疗的前提。有效(有效(efficacy):是选择药物的首要标准。:是选择药物的首要标准。经济(经济(economy):考虑药物治疗的总成本。:考虑药物治疗的总成本。方便(方便(convenience):目的提高患者依从性。:目的提高患者依从性。注意注意:安全性追求的是药物治疗的最佳获益:安全性追求的是药物治疗的最佳获益/风险比(风险比(benefit
22、/risk ratio)其值越大越好。其值越大越好。(三)优先选择具有较好药动学特性和质量可靠企业的药品(三)优先选择具有较好药动学特性和质量可靠企业的药品33治疗药物选择原则安全安全:用药安全是药物治疗的前提。没有绝对的安全,权衡利益用药安全是药物治疗的前提。没有绝对的安全,权衡利益和风险,争取最佳的效益和风险,争取最佳的效益/风险比。风险比。不同的药物治疗,病人的获益不同,从而对安全性的要求不同的药物治疗,病人的获益不同,从而对安全性的要求(或者或者 说对风险的可接受程度说对风险的可接受程度)也不一样。也不一样。例如:例如:普通的抗感冒药可以缓解症状,能缩短本来就不长的自然普通的抗感冒药可
23、以缓解症状,能缩短本来就不长的自然病程,但如果有导致脱发的风险就不能接受;病程,但如果有导致脱发的风险就不能接受;抗肿瘤药能延长病人的生存期,即使引起脱发甚至骨髓抑抗肿瘤药能延长病人的生存期,即使引起脱发甚至骨髓抑制也能被临床接受。制也能被临床接受。34 安全性要着眼于禁忌证和药物相互作用。安全性要着眼于禁忌证和药物相互作用。禁忌证是由药物的作用机理和病人的病理、生理学特性所禁忌证是由药物的作用机理和病人的病理、生理学特性所 决定的。尤其是高风险人群决定的。尤其是高风险人群(如妊娠、哺乳、儿童、老年、如妊娠、哺乳、儿童、老年、肝肾功能障碍、过敏体质等肝肾功能障碍、过敏体质等)。药物相互作用,尤
24、其是代谢性药物相互作用。药物相互作用,尤其是代谢性药物相互作用。35“千手观音千手观音”21位演员中位演员中18人因药致聋人因药致聋 听力残疾听力残疾60-80%系药源性伤害系药源性伤害不合理使用药物导致耳聋的儿童每年增加不合理使用药物导致耳聋的儿童每年增加3万人万人36在我国:在我国:马路杀手(以公路交通事故为主)每年马路杀手(以公路交通事故为主)每年“杀害杀害”1010万人,万人,瓦斯杀手(以煤矿矿难为主)每年瓦斯杀手(以煤矿矿难为主)每年“杀害杀害”1 1万人左右,万人左右,每年因药物不良反应住院的病人达每年因药物不良反应住院的病人达250250万,万,住院病人中,每年约有住院病人中,每
25、年约有19.219.2万人死于药物不良反应,万人死于药物不良反应,药源性疾病的死亡人数竟是主要传染病死亡人数的药源性疾病的死亡人数竟是主要传染病死亡人数的1010倍。倍。37全球关注药源性疾病1.据报告发达国家住院患者据报告发达国家住院患者ADR发生率平均约为发生率平均约为5%;严重严重ADR发生率为发生率为610%;2.2006年美国年美国ADR报告已达报告已达49万份万份;平均每年约有平均每年约有10万住万住院患者因院患者因ADR死亡死亡,是住院患者死亡原因排序第是住院患者死亡原因排序第45位位;3.挪威平均每年因挪威平均每年因ADR死亡约占住院患者的死亡约占住院患者的11.5%;4.法国
26、平均每年因法国平均每年因ADR死亡约占住院患者的死亡约占住院患者的13.0%;5.英国平均每年因英国平均每年因ADR死亡约占住院患者的死亡约占住院患者的16.0%。383940药品安全性l“药品安全药品安全”是一相对的概念,任何药品的使用都可能存在风险是一相对的概念,任何药品的使用都可能存在风险l 上市前药品评价存在局限性上市前药品评价存在局限性l 药品在真实用药条件下、大范围人群应用时,可能发现特异质药品在真实用药条件下、大范围人群应用时,可能发现特异质 人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。病例少(病例少(Too few)研究时
27、间短(研究时间短(Too short)试验对象年龄范试验对象年龄范围窄(围窄(Too medium-aged)用药条件控制较严用药条件控制较严(Too homogeneous)目的单纯(目的单纯(Too restricted)41治疗药物选择原则有效有效:选择药物的首要标准。必需达到最低有效血药选择药物的首要标准。必需达到最低有效血药浓度。具有很好的药代动力学特性,允许采用简便浓度。具有很好的药代动力学特性,允许采用简便的给药方案达到所需的治疗浓度。的给药方案达到所需的治疗浓度。如:尽快缓解心绞痛要用硝酸甘油舌下含化,尽快缓解剧烈疼痛须注射用吗啡类镇痛药,而不是口服42经济:经济:主要受主要受
28、治疗成本治疗成本影响。影响。最理想选择可能是最昂贵的,财力有限时不可能使用最理想选择可能是最昂贵的,财力有限时不可能使用;要综合考虑治疗成本、患者的经济状况、医疗保险情况要综合考虑治疗成本、患者的经济状况、医疗保险情况;患者宁可采用医疗保险可支付的药物而不要最好的药物;患者宁可采用医疗保险可支付的药物而不要最好的药物;医生应只开具真正需要的、适当的和患者能负担的药物,医生应只开具真正需要的、适当的和患者能负担的药物,而不要让患者自行从处方中挑选他认为而不要让患者自行从处方中挑选他认为“最重要最重要”的药物。的药物。43注意:注意:治疗成本是治疗的总支出即治疗总成本,而不是单一的治疗成本是治疗的
29、总支出即治疗总成本,而不是单一的 药费。药费。有时较高的药费支出有时较高的药费支出(与低费用药物相比与低费用药物相比)可以缩短住院可以缩短住院 天数、避免或减轻不良反应、早日恢复工作,使病人从天数、避免或减轻不良反应、早日恢复工作,使病人从 住院费、不良反应治疗费和工资损失的减少中获得充分住院费、不良反应治疗费和工资损失的减少中获得充分 补偿,治疗成本反而降低。显然这种具有成本效果的药补偿,治疗成本反而降低。显然这种具有成本效果的药 物即使药费较高一些也是值得选用的。物即使药费较高一些也是值得选用的。44方便:方便:治疗方便会增加病人对治疗的依从性。治疗方便会增加病人对治疗的依从性。例如缓释制
30、剂减少了给药次数,不容易发生漏服现象,病例如缓释制剂减少了给药次数,不容易发生漏服现象,病 人依从性高。但是保证治疗效果应该是首要的。人依从性高。但是保证治疗效果应该是首要的。例如:例如:沙丁胺醇吸入剂用于控制急性支气管哮喘发作安全有沙丁胺醇吸入剂用于控制急性支气管哮喘发作安全有效,但对一个效,但对一个3 3岁的儿童病人来说,难以掌握吸入的正确方法,岁的儿童病人来说,难以掌握吸入的正确方法,吸入剂量难以掌握,不如采用沙丁胺醇静脉滴注的方法,通吸入剂量难以掌握,不如采用沙丁胺醇静脉滴注的方法,通过调整滴注速度,既保证减少不良反应的发生,又能及时缓过调整滴注速度,既保证减少不良反应的发生,又能及时
31、缓解哮喘状态,保证治疗效果。解哮喘状态,保证治疗效果。45表3-1 评价新药治疗风险的常见因素风险因素风险因素风险低风险低风险高风险高新药上市范围新药上市范围许多人口众多的发达国家许多人口众多的发达国家如美国、德国等国上市如美国、德国等国上市只有少数国家上市只有少数国家上市上市时间上市时间上市多年上市多年新近上市新近上市特殊人群应用研究情况特殊人群应用研究情况有充分的安全性研究有充分的安全性研究未进行特殊人群研究未进行特殊人群研究药物治疗委员会批准情况药物治疗委员会批准情况所有成员同意所有成员同意微弱多数通过微弱多数通过药理作用药理作用机制明确,作用专一机制明确,作用专一机制不明,作用广泛机制
32、不明,作用广泛治疗人群范围治疗人群范围逾亿人口逾亿人口有限人群有限人群临床研究证据强度临床研究证据强度有多中心随机双盲对照临有多中心随机双盲对照临床研究,资料丰富床研究,资料丰富仅零星、非对照研究,资仅零星、非对照研究,资料散在料散在替代治疗方案替代治疗方案无无替代方案多替代方案多同时接受新药数量同时接受新药数量少少多多给药途径给药途径口服口服静脉、肌内、皮下注射等静脉、肌内、皮下注射等给药方案给药方案简单简单复杂复杂治疗成本治疗成本低廉低廉高昂高昂产品友好度产品友好度说明书通俗易懂、详尽等说明书通俗易懂、详尽等说明书晦涩难懂、简略等说明书晦涩难懂、简略等46举例 控制稳定型心绞痛的药物选择1
33、月前发病,病史和各种检查无其他异常月前发病,病史和各种检查无其他异常第一步:明确药疗目标:第一步:明确药疗目标:迅速降低心肌耗氧量,以尽快终止迅速降低心肌耗氧量,以尽快终止发作。发作。发病机制:发病机制:冠状动脉部分狭窄,当劳累等因素造成心肌耗氧冠状动脉部分狭窄,当劳累等因素造成心肌耗氧增多时供氧不能相应增加而引起。增多时供氧不能相应增加而引起。可通过四种途径来实现:可通过四种途径来实现:降低心肌前负荷、降低心肌收缩力、降低心肌前负荷、降低心肌收缩力、减慢心率和降低心肌后负荷。减慢心率和降低心肌后负荷。按治疗药物选择窍门选出表中三类药物:按治疗药物选择窍门选出表中三类药物:硝酸酯类、硝酸酯类、
34、受体拮受体拮抗剂和钙拮抗剂。抗剂和钙拮抗剂。47表3-2 三类治疗心绞痛药物的作用比较硝酸酯类硝酸酯类受体拮抗剂类受体拮抗剂类钙拮抗剂类钙拮抗剂类降低心肌前降低心肌前负荷负荷降低心肌收降低心肌收缩力缩力减慢心率减慢心率降低心肌后降低心肌后负荷负荷48第二步:按药疗目标和治疗药物选择原则选药第二步:按药疗目标和治疗药物选择原则选药治疗目标:尽快终止心绞痛发作治疗目标:尽快终止心绞痛发作选药原则:快速起效选药原则:快速起效49 表3-3 三类药物的速效制剂的比较硝酸酯硝酸酯(舌下含片)(舌下含片)受体拮抗剂受体拮抗剂(注射剂)(注射剂)钙拮抗剂钙拮抗剂(注射剂)(注射剂)有效性有效性安全性安全性经
35、济性经济性方便性方便性50第三步:第三步:硝酸酯(舌下含片)包括硝酸甘油,硝硝酸酯(舌下含片)包括硝酸甘油,硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯等等数个药,考虑酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯等等数个药,考虑经济性和当地药品供应情况,确定具体使用药物。经济性和当地药品供应情况,确定具体使用药物。51 比如选择硝酸甘油舌下含片比如选择硝酸甘油舌下含片0.3mg次,急性发作时含服。次,急性发作时含服。向病人提供的指导是:疼痛一旦消失可取出口中剩余的药向病人提供的指导是:疼痛一旦消失可取出口中剩余的药 片;如果疼痛仍不缓解,可在片;如果疼痛仍不缓解,可在510分钟后用第分钟后用第2片药;如果片药;如果 第第2片用
36、药后仍持续疼痛,应考虑是否是快速耐受性,还是片用药后仍持续疼痛,应考虑是否是快速耐受性,还是 心肌梗死的先兆,应让病人立即就诊。心肌梗死的先兆,应让病人立即就诊。由于这种治疗并不能逆转已发生的病理变化,无法预测病人由于这种治疗并不能逆转已发生的病理变化,无法预测病人 心绞痛的病程会有多长,疗程长短需视随访情况而定。心绞痛的病程会有多长,疗程长短需视随访情况而定。52血药浓度与药理效应的关系血药浓度与药理效应的关系l对大多药物而言,药理作用的强弱和持续时间,与药物对大多药物而言,药理作用的强弱和持续时间,与药物 的受体部位的浓度呈正比。的受体部位的浓度呈正比。l 直接测定受体部位的浓度是一件很困
37、难的事,目前尚无直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事,目前尚无 法做到法做到.l 血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形 成一个可逆的平衡。成一个可逆的平衡。l 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。与血药浓度相关性强于与每日总剂量与血药浓度相关性强于与每日总剂量 的相关性的相关性.二、根据药动学参数设计给药方案53二、根据药动学参数设计给药方案1.治疗治疗阈阈:产生最小治疗效应的血药浓度。:产生最小治疗效应的血药浓度。2.治疗上限治疗上限:出现机体能耐受的最大不良效应时的:出
38、现机体能耐受的最大不良效应时的血药浓度。血药浓度。3.治疗治疗窗窗:二者之间的范围。:二者之间的范围。u 无论给药方案设计,还是给药方案调整,目标是无论给药方案设计,还是给药方案调整,目标是将血药浓度水平维持在治疗窗内将血药浓度水平维持在治疗窗内。54血药浓度时间图 3-2 血药浓度-时间曲线与治疗窗55达到这一目标需考虑以下两个因素:1.治疗窗的位置和宽度,由药效学因素决定2.血药浓度-时间曲线的形态特征,取决于药动学56 即使每日给药量相同,不同的给药方案对血药浓度的影响也会很大57(一)根据半衰期设计给药方案半衰期半衰期t1/2:体内药量消除一半需要的时间,或稳态后血药:体内药量消除一半
39、需要的时间,或稳态后血药浓度下降一半需要的时间。浓度下降一半需要的时间。大多数为一级动力学消除大多数为一级动力学消除 经过经过 3个个 t1/2 消除近消除近 90%5个个 t1/2消除近消除近 97%7个个 t1/2 消除消除 99%以上以上 个别为零级动力学:个别为零级动力学:苯妥英、地高辛苯妥英、地高辛58(1)半衰期小于半衰期小于30min的药物的药物 维持这些药物的治疗浓度有较大的困难,特别是治疗指数维持这些药物的治疗浓度有较大的困难,特别是治疗指数低的药物更加如此。一般要低的药物更加如此。一般要静脉滴注静脉滴注给药。具有高治疗指给药。具有高治疗指数的药物也可以分次给药,维持量较大,
40、常用剂量产生的数的药物也可以分次给药,维持量较大,常用剂量产生的血药浓度比有效的血药浓度要高得多。血药浓度比有效的血药浓度要高得多。(2)半衰期在半衰期在30min至至8h的药物的药物 主要考虑的是治疗指数和用药的方便性。主要考虑的是治疗指数和用药的方便性。治疗指数治疗指数高的药高的药物只需每物只需每13个半衰期给药个半衰期给药1次,甚至频率还可以更低。治次,甚至频率还可以更低。治疗指数低的药物,必须几乎每个半衰期给药疗指数低的药物,必须几乎每个半衰期给药1次,若频率次,若频率再高,也可滴注给药。再高,也可滴注给药。59(3)半衰期在半衰期在824h的药物的药物 最方便和最理想的给药方案是每个
41、半衰期给药最方便和最理想的给药方案是每个半衰期给药1次。如果次。如果需要立即达到稳态,初始负荷量必须需要立即达到稳态,初始负荷量必须2倍于维持剂量。倍于维持剂量。(4)半衰期大于半衰期大于24h的药物的药物 对于半衰期大于一天的药物,每天给药对于半衰期大于一天的药物,每天给药1次很方便,也可次很方便,也可提高病人对医嘱的依从性。如需要立即达到治疗浓度,可提高病人对医嘱的依从性。如需要立即达到治疗浓度,可给予一个初始的负荷量。给予一个初始的负荷量。60(二)根据平均稳态血药浓度设计给药方案0210123456稳态浓度稳态浓度药药物物浓浓度度Css.maxCss.min7多次给药的时多次给药的时-
42、量曲线量曲线61(二)根据平均稳态血药浓度设计给药方案 此法是以平均稳态血药浓度(此法是以平均稳态血药浓度()作为设计给药方案的指)作为设计给药方案的指标。标。按公式按公式 (3-1)对某一药物制剂,其消除速率常数(对某一药物制剂,其消除速率常数(k)、分布容积(、分布容积(V)或清除率(或清除率(CL)、生物利用度()、生物利用度(F)基本上恒定,只能通)基本上恒定,只能通过调节给药剂量(过调节给药剂量(D)或给药间隔()或给药间隔(),以达到所需平),以达到所需平均稳态血药浓度。均稳态血药浓度。ClFDKVFDCssFClCDss/ssC62(三)根据稳态血药浓度范围制订给药方案(三)根据
43、稳态血药浓度范围制订给药方案如期望的如期望的Cssmax和和Cssmin为已知,为已知,max=ln(Css)max/(Css)min/K =1.44t1/2ln(Css)max/(Css)min (3-2)因:因:K0.693/t1/2,所以所以1/k=t1/2/0.693=1.44t1/2 如如max,血药浓度就会超过规定的波动范围,故实应用的,血药浓度就会超过规定的波动范围,故实应用的应应max 在在max内的最大维持剂量内的最大维持剂量Dmax应为:应为:Dmax =Vd(Css)max-(Css)min =1.44t1/2CL(Css)max-(Css)min(3-3)Dmax除以除
44、以max,得给药速率,得给药速率D/:(3-4)maxmaxDD63设计给药方案步骤(1)选定选定(Css)max和和(Css)min,即血药浓度范围。,即血药浓度范围。(2)确定必要的确定必要的V、Vd或或t1/2及及CL。(3)利用公式(利用公式(3-2)、()、(3-3)和()和(3-4),求出给药速率),求出给药速率D/。(4)根据实际情况,确定根据实际情况,确定值,然后求出值,然后求出D。如需给予负荷剂。如需给予负荷剂 量,则根据下面的公式求出量,则根据下面的公式求出DL。kdssLeDVCD1)(max(3-5)64例:给体重例:给体重50kg的病人静注某药物(的病人静注某药物(t
45、1/2=6h,Vd=0.2L/kg),),为达治疗浓度为达治疗浓度2060g/ml,问应如何给药?,问应如何给药?解解:max=1.44t1/2ln(Css)max/(Css)min =1.446ln(60/20)=9.49(h)Dmax=Vd(Css)max(Css)min =0.250(60-20)=400(mg)令令=8h,则则D=42.158=337.2mg)/(15.4249.9400maxmaxhmgD65(四)根据稳态最大浓度或稳态最小浓度设计给药方案(临床最常用方法)有些药物只要求有些药物只要求(Css)max不要超过某一浓度;而有些不要超过某一浓度;而有些药物因治疗指数较大,
46、上限浓度安全范围大,只要确定药物因治疗指数较大,上限浓度安全范围大,只要确定(Css)min不低于某一浓度即可。不低于某一浓度即可。Dmax=Vd(Css)min =1.44t1/2CL(Css)min (3-6)Dmax=Vd1/2(Css)max =1.44t1/2CL1/2(Css)max (3-7)用用Dmax除以药物的除以药物的t1/2,求出给药速率,求出给药速率D/,再按前述,再按前述方法确定给药间隔方法确定给药间隔和维持剂量和维持剂量D。66(五)血管外途径给药方案设计 血管外途径的给药方案设计,与静注给药相似,可以根据平均稳态浓度、稳态浓度范围以及最大稳态浓度或最小稳态浓度来设
47、计。所采用的方法与计算公式亦与静脉注射给药相类似,但要把药物的生物利用度(F)和药物吸收达峰时间(Tmax)两个因素考虑进去。即计算剂量(D或Dmax)的有关公式如公式(3-3),(3-6),(3-7)都要除以F,在确定给药间隔()时要把Tmax值考虑进去。67三、给药方案的制订l 标准剂量方案标准剂量方案:是基于上市前临床试验阶段有限的研究结果制是基于上市前临床试验阶段有限的研究结果制 定的,它所反映和针对的是一组病人的平均状态,属于非个定的,它所反映和针对的是一组病人的平均状态,属于非个 体化方案。其适用范围取决于这些研究所选择的体化方案。其适用范围取决于这些研究所选择的“标准标准”受试受
48、试 者的代表性如何。者的代表性如何。l 病人的药效学和药动学特征与标准人群越接近,则采用标准病人的药效学和药动学特征与标准人群越接近,则采用标准 剂量方案越有可能产生预期的疗效。剂量方案越有可能产生预期的疗效。l 多数情况下病人间的这种差异是有限的,因而采用标准剂量多数情况下病人间的这种差异是有限的,因而采用标准剂量 方案是有效的,但是有效不等于优效,不能因此就不假思索方案是有效的,但是有效不等于优效,不能因此就不假思索 地选用标准剂量方案或在治疗中一成不变。地选用标准剂量方案或在治疗中一成不变。l 当不能完全确定患者的个体化因素时,采用标准剂量方案进当不能完全确定患者的个体化因素时,采用标准
49、剂量方案进 行初始治疗获得预期疗效的概率最大。行初始治疗获得预期疗效的概率最大。68制订给药方案的一般策略69实例:氨茶碱静脉给药初始方案的制订。实例:氨茶碱静脉给药初始方案的制订。解析:群体参数中,期望的茶碱血药浓度范围解析:群体参数中,期望的茶碱血药浓度范围1020 mg/L,分布容积,分布容积Vd=0.48 L/kg,清除率,清除率CL=0.04L/(h.kg),碱基调整系数,碱基调整系数S=0.82(茶(茶碱碱/氨茶碱),茶碱清除率影响因素:吸烟氨茶碱),茶碱清除率影响因素:吸烟1.6(诱导(诱导CYP2E1,清除,清除率增加率增加60%),充血性心衰),充血性心衰0.4,肝硬化,肝硬
50、化0.5。患者个体数据:患者个体数据:80kg成年男性哮喘患者,多年重度吸烟史,有肝硬成年男性哮喘患者,多年重度吸烟史,有肝硬化,欲采用氨茶碱负荷量静脉注射及维持量静脉输注治疗。化,欲采用氨茶碱负荷量静脉注射及维持量静脉输注治疗。负荷量计算:分布容积负荷量计算:分布容积Vd=0.48L/kg80kg=38.4L 目标血药浓度取范围中点目标血药浓度取范围中点C=15 mg/L 负荷量负荷量=CVd/S=1538.4/0.82=702mg (推荐(推荐700mg)输注速率计算:清除率输注速率计算:清除率CL=0.04/(h.kg)80kg1.6(吸烟)(吸烟)0.5(肝(肝硬化)硬化)=2.56