1、儿童流感的规范化诊疗策略讲者：单位：目录 CONTENTS流感的流行病学及病原学儿童是流感的高危人群儿童流感的早期诊断儿童流感的治疗及预防百年流感史:人类持之以恒的生物“反恐战”3https:/extranet.who.int/sree/Reports?op=vs&path=/WHO_HQ_Reports/G5/PROD/EXT/Influenza%20History+Report+by+Country流感全年都有可能发病，发病数存在季节波动性，其季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环！每年流感病毒流行优势病毒株亦有所不同：20162017年，优势流感病毒株为甲型H1、H3
2、流感病毒株及乙型流感（Yamagata系和Victoria系）病毒株http:/apps.who.int/flumart/Default?ReportNo=7http:/www.fao.org/ag/againfo/programmes/en/empres/H7N9/situation_update.html流感 全球冲击http:/www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/p WHOp 全球流感每年发病率：成人5%-10%，儿童20-30%。p 疾病主要在高危人群（婴幼儿、老年人或慢性疾病患者）中造成住院和死亡。p 在世界范围内，每年300万-5
3、00万严重病例，25万-50万死亡。种血清或亚型感染流行性A型流感病毒18种H,11种N 1811198种亚型其中H1，H2，H3是人际传播A型流感病毒的主要亚型可感染人的禽流感病毒有：H5N1（死亡率高达60%，禽类易感）、H7N9、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、H5N6、H10N8哺乳动物(包括人类)及鸟类广为分布，能造成世界流感大流行；B型流感病毒结构较A型流感病毒稳定，不再分亚型，而分为Yamagata和Victoria两大谱系人类及海豹常引起流感局部暴发，不会引起成世界流感大流行C型流感病毒一般不发生变异，一般以散发形式出现，不会导致流行人类及猪以散在形式出现，一般不引起流
4、行D型流感病毒与人流感病毒C有50%相似性可感染猪、牛、雪貂、豚鼠目前对人没有感染性解密流感病原体 流感病毒目录 CONTENTS流感的流行病学及病原学儿童是流感的高危人群儿童流感的早期诊断儿童流感的治疗及预防儿童是流感的高发人群及重症病例的高危人群11 儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.2 陆权.小儿流行性感冒的流行病学特点和治疗进展 J 中华医学信息导报.2003,18(23):17.3 陈慧中.儿童流感的流行病学特点J.中华儿科杂志.2002,40(11):644-6454 Mistry RD,et al.Pediatrics.2014,134(3):1-7.1,21,22,3
5、2,344https:/www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm#S2美国儿童流感死亡率儿童流感致死原因 并发症肺炎心肌炎肝功能损害肾脏损害肌肉损害中枢神经系统损害儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.肺炎，儿童流感常见并发症，在甲型H1N1重症病例中，约2/3病例出现肺炎流感可合并肝脏损害，多表现为转氨酶异常肌炎和横纹肌溶解症是季节性流感的并发症H11N1重症病例中有合并心肌炎、心包炎等报道，多发生于有基础病的患儿肾脏并发症不多见，重症病例中可出现肌酐水平增高，甚至急性肾炎、肾衰竭重症病例可出现神经系统受累，表现为脑炎、脑膜炎、Reye综合征等免疫功能紊乱、低血
6、钾等电解质紊乱其他哪些流感患儿容易发生并发症？ASPIRINASPIRIN年龄2岁的儿童长期接受阿司匹林治疗患慢性呼吸、心脏、肾脏、肝脏、血液、内分泌、神经系统疾病和免疫缺陷患儿高危因素高危因素病态肥胖流感危重和死亡病例多发生与有慢性基础疾病人群特别是5岁的儿童，尤其是1岁的婴儿1234儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.Sha J,Dong W,Liu S,Chen X,Zhao N,Luo M,et al.(2016)Differences in the Epidemiology of Childhood Infections with Avian Influenza A H7N9
7、 and H5N1 Viruses.PLoS ONE 11(10):e0161925.回顾性分析显示：不同亚型的流感病毒表现对儿童的易感性、致病率、致死率有所区别，总体而言儿童是流感的高危人群2013年04月17北京首例H7N9患儿今天出院，父母均解除医学观察。4月13日，凌晨 确诊为H7N9病例4月14日，晚6时体温48小时正常，脉搏、血压、心率生命体征正常。CT复查右下肺炎症较前略有吸收，炎症指标继续下降。病情明显好转，已停吸氧，改为病重、一级护理。2013年4月15日上午10点40分左右，北京地坛医院的北京首例H7N9禽流感感染者从ICU病房转出，进入普通病房4月11日14时30分 以“
8、肺部感染”收治入院4月11日23:50 给予患儿奥司他韦抗病毒以及补液支持治疗2013年北京发现首例H7N9患儿李颖.北京首例H7N9：从就诊到确诊仅用一天半N.科技日报,2013-04-14(001).患儿的病情日记4 月12 日凌晨 1 点 50 分：根据入院后进一步检查结果和病情发展情况，按流感监测病例上报朝阳区疾控中心；先用药，后确诊？儿童流感的早期诊断实验室确诊手段现状：1.检测耗时较长2.检测费用较高3.实验条件要求高4.快速检测的不确切性，易出现假阴性5.目前仍缺乏快速、简便、准确、成本低、适合广泛普及的检测方法实验室检查手段血清学诊断病毒分离抗原检测核酸检测血常规检查先用药，后
9、确诊？儿童流感的早期诊断171.血常规血常规：白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数及比率增高。C-反应蛋白(CRP)可正常或轻度增高。缺点：仅能作为早期辅助判定，混合细菌感染时容易误判。缺点：仅能作为早期辅助判定，混合细菌感染时容易误判。2.快速诊断试剂检测快速诊断试剂检测：如胶体金免疫层析法。方便快捷（10-30min），操作简单，不需要特殊设备和仪器，适合临床早期诊断和出入境等机构的现场筛查。缺点：容易出现缺点：容易出现“假阴性假阴性”，检测结果仅能作为初步参考。，检测结果仅能作为初步参考。3.病毒核酸检测病毒核酸检测：如RT-PCR。特异性强、灵敏度高。医疗费用较高，检测耗时较长（单样2-
10、3h）。共识强调：阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感共识强调：阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感儿童流感的临床表现在流感流行季节，有超过40%的学龄前儿童及30%的学龄儿童罹患流感：l一般健康儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感。多突然起病，主要症状为发热，体温可达3940，可有畏寒、寒战，多伴有头痛、全身肌肉酸痛、极度 乏力、食欲减退等全身症状，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞，少部分出现恶心、呕吐、腹泻，儿童消化道症状多于成人。l婴幼儿流感的临床症状往往不典型。l新 生儿流感少见，但如患流感易合并肺炎，常有败血症表现，如嗜睡、拒奶、呼吸 暂停等。在儿童，流感病毒引起的急性喉
11、炎、急性中耳炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎较成人常见。儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.流感凶险，病情易恶化重症患儿病情发展迅速，多在5-7d出现肺炎，体温经常持续39以上，呼吸困难，伴顽固性低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症、感染性休克、心力衰竭、心脏停搏、肾衰竭，甚至多器官功能障碍。其首要死亡原因是呼吸系统并发症。合并细菌感染增加流感死亡率。常见细菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌。儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.新产生的子代病毒颗粒通过上呼吸道粘膜扩散并感染其他细胞，导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，造成粘膜充血、水肿
12、和分泌物增加由于上皮细胞的破坏降低了宿主对细菌的抵抗力，常常继发细菌的感染，严重的可以引起死亡。毛细支气管炎和间质性肺炎以及其它下呼吸道感染症状鼻塞、流 涕、咽喉疼痛、干咳以及其它上呼吸道感染症状症状出现原因部分病毒和其代谢产物进入血液，造成病毒血症所致。高热、头痛、腓肠肌及全身肌肉疼痛等症状：流感病毒感染诱导炎症因子表达增加，造成全身炎症反应。在重症和死亡病例中，可发现血液中白介素（IL）-6、IL-8、IL-10、IL-15、IL-1、粒细胞集落刺激因子以及肿瘤坏死因。流感病毒全身症状Cellular&Molecular Immunology(2016)13,310;病毒宿主相互作用的结果
13、：(1)病毒感染肺上皮细胞和肺泡巨噬细胞产并生释放子代病毒和细胞因子/趋化因子(主要是含有干扰素)。(2)细胞因子/趋化因子巨噬细胞和病毒感染树突细胞导致更广泛的免疫反应。(3)趋化因子吸引更多从血管释放的炎症因子到被感染细胞，这些细胞释放直接导致炎症应答被放大。细胞因子/趋化因子的过度表达是人感染流感病毒后疾病病变的标志性特征！是造成重症肺炎和多器官损伤的部分原因之一！免疫系统流感中的一把“双刃剑”早期给予经验性治疗是避免儿童流感风险的关键1 Karen K.Wong,et al.Pediatric.2013,132(5):796-804.儿科学杂志研究显示1，无论健康儿童还是有基础病等高危
14、因素患者，流感都可导致发生严重风险。这也提示我们,应早期对流感疑似或确诊患儿给予经验性治疗。1.住院儿童2.发生严重并发症患儿；3.病程进展迅速患儿；4.2岁以下或有基础病患儿伴并发症发生治疗原则：早！l临床评估患儿的一般状况、疾病的严重程度、症状起始时间及当地流感流行状况等，以确定治疗方案！l在发病48h内尽早开始抗流感病毒药物治疗；l合理使用对症治疗药物；l避免盲目或不恰当使用抗生素”儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）http:/www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHO gu
15、idelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.WHO：抗病毒药物的使用时机l 症状初起48小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关，96小时后用药仍可获益l 患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，出现症状后尽快接受治疗，不必等待实验室结果。l 重症病人或病情出现恶化的病人，即便开始的晚也要给予治疗。儿童流感症状分布儿童流感症状分布2临床流感诊断标准体温38伴有咳嗽或咽痛，缺乏其他实验室判断依据1起病急骤，病情发展迅速 流感样病
16、例（influenza-like illness,ILI）1 卫生部，流感样病例暴发疫情处置指南（2012年版）2魏茂提.我国部分地区呼吸系统病毒性病原体检测研究。2011：13-44.2424咳嗽咽痛流涕头痛咳痰乏力 肌肉痛 胸痛呼吸困难腹泻腹痛符合下列情况之一1：1）发热伴急性呼吸道症状和/或体征；2）发热伴基础肺疾病加重；3）住院患儿在疾病恢复期间又出现发热，伴或不伴呼吸道症状全年任何时候，出现发热伴呼吸道症状，并且发病前7天与流感确诊病例有密切接触史疑似流感病例临床流感断标准符合疑似病例诊断标准，有1项或1项以上实验室检测阳性者，可以确诊流感1。（1）流感病毒核酸检测阳性；（2）快速抗
17、原检测阳性，结合流行病学史判断；（3）流感病毒分离培养阳性；（4）恢复期较急性期血清抗流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高确诊流感病例1 儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.中华实用儿科临床杂志.2015,30(17):1296-1302.流感病例出现下列一项或一项以上情况者为重症流感病例：（1）神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等。（2）呼吸困难和/或呼吸频率增快：5 岁以上儿童30 次/min；1 岁 5 岁40 次/min；2 月龄12 月龄50 次/min；新生儿2 月龄60 次/min。（3）严重呕吐、腹泻，出现脱水表现。（4）少尿：儿童尿量0.8 mL/（kg
18、h），或每日尿量婴幼儿200mL/m2，学龄前儿童300mL/m2，学龄儿童400mL/m2，14 岁以上儿童17mL/h；或出现急性肾功能衰竭。（5）动脉血压90/60 mmHg，脉压差20mmHg。（6）动脉血氧分压（PaO2）60 mmHg 或氧合指数（PaO2/FiO2）300。（7）胸片显示双侧或多肺叶浸润影，或入院 48h 内肺部浸润影扩大50%。（8）肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶，（CK-MB）等酶水平迅速增高。（9）原有基础疾病明显加重，出现脏器功能不全或衰竭。重症流感判断标准Influenza/流感Cold/感冒感冒致病原流感病毒鼻病毒、冠状病毒等传染性 丙类传染病（按乙
19、类管理）非传染病发病季节性有明显季节性季节性不明显发热程度多高热（39-40），可伴寒战不发热或轻中度发热，无寒战全身症状重，头痛、全身肌肉酸痛，乏力少或没有并发症可见中耳炎、肺炎、心肌炎、脑膜炎等罕见发热持续时间35d12d病程510d13d病死率较高，死亡多由并发症引起较低儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.鉴别诊断 流感 被名字误导的疾病最易混淆！l目前仍缺乏快速、简便、准确、成本低、适合广泛普及的检测方法l流感、感冒两个疾病名称、症状有部分类似目录 CONTENTS流感的流行病学及病原学儿童是流感的高危人群儿童流感的早期诊断儿童流感的治疗及预防目前被批准的抗流感病毒药物唾液酸受
20、体血凝素神经氨酸酶PeramivirAmantadine RimantadineM2blockersM2离子通道抑制剂类：神经氨酸酶抑制剂类：药物范围用药途径适用范围（FDA）剂量及疗程（治疗：5d/预防：10d）耐药主要副作用金刚烷胺类（M2I）甲型口服1yrl 目前我国和全球监测资料表明几乎100%及季节性甲性流感病毒（H1N1、H3N2）对烷胺类药物耐药。l 不良反应主要见于神经系统，有神经质、焦虑、注意力不集中和轻度头痛等。l 不建议单独应用金刚烷胺和金刚乙胺治疗及预防甲型流感病毒感染！金刚乙胺（M2I）甲型口服1yr奥司他韦(NAI)甲型&乙型口服治疗14d预防3个月儿童（颗粒剂）治
21、疗：最佳给药时间为48h以内，症状出现96h后给药也有疗效，儿童使用奥司他韦是安全的。l 早产儿使用剂量低于足月儿l 胎岭小于38周，剂量为1.0mg/kg次，bidl 胎龄3840周婴儿，1.50mg/kg次，bidl 胎龄40周以上3mg/kg次，bid预防：3mg/kg次，qd 我国季节性甲型流感病毒（H3N2）、2009年甲型H1N1流感病毒敏感。国外研究报道有1.2%的H1N1流感毒株对其耐药。主要是胃肠道症状扎那米韦(NAI)甲型&乙型吸入7yr10mg(分两次吸入，bid，间隔12h)很少不建议用于重症或有并发症的患者儿童流感季节抗流感病毒药物治疗及预防推荐剂量、疗程流感的治疗药
22、物31抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂M2离子通道阻滞剂离子通道阻滞剂口服奥司他韦口服奥司他韦：颗粒剂颗粒剂和胶囊剂FDA批准用于1 1岁岁以上儿童治疗和预防，年龄1414天天患儿仅用于治疗吸入扎那米韦吸入扎那米韦：7 7岁岁儿童治疗，5 5岁岁预防帕拉米韦氯化钠注射液帕拉米韦氯化钠注射液用于成人或重症病例 金刚烷胺、金刚乙胺不建议单独用于甲型流感的预防和治疗推荐使用推荐使用：（1）凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都应当在发病48h内给予治疗。（2）实验室确认或高度怀疑流感的住院患儿，不论基础病、
23、流感免疫状态，如果发病48h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。考虑使用考虑使用：（1）临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病48h病情无改善和48h后标本检测阳性的流感门诊患儿；（2）临床高度怀疑或实验室确认流感、没有并发症危险因素、发病48h就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现并发症的危险性，或者与流感高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续48h的患儿也可以从抗病毒治疗中获益。重症病例的治疗治疗原则：积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官功能支持呼吸支持循环支持肾脏支持其他支持治疗糖皮质激素治疗氧疗无创通气机械通气重视早期液体复苏
24、应用血管活性药物 正性肌力药物 合并急性肾衰竭的 ARDS患者可采用：持续的血液滤过间断血液透析治疗重视营养支持，纠正内环境紊乱；出现其他脏器功能损害时，给予相应的支持治疗目前尚无循证医学依据，谨慎、小剂量使用甲泼尼龙：1-2mg/（Kgd）氢化可的松（i.v）：5-10mg/（Kgd）Oseltamivir Prophylaxis Reduces Inflammation and Facilitates Establishment of Cross-Strain Protective T Cell Memory to Influenza Viruses.PLoS ONE 10(6):e012
25、9768.奥司他韦预防炎症因子的过度表达，保护记忆性T细胞奥司他韦预防炎症因子的过度表达，保护记忆性T细胞Oseltamivir Prophylaxis Reduces Inflammation and Facilitates Establishment of Cross-Strain Protective T Cell Memory to Influenza Viruses.PLoS ONE 10(6):e0129768.HOSPITAL PEDIATRICS。6（3）,March 2016。2154-1663安全、有效用药年龄段逐年放宽，让更多患儿受益奥司他韦对儿童的安全性研究1 Phar
26、macoepidemiology and Drug Safety 2015;24:2862962 http:/www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm 一项非盲安全性观察试验中，选取了1065例小于24个月的婴幼儿，研究奥司他韦的不良反应事件，研究显示：24个月以下的婴幼儿对奥司他韦的治疗及预防剂量耐受性好，无新的不良事件发生1。美CDC在2016年2月最新发布的流感预防与治疗建议中指出2：3636奥司他韦可用于治疗全年龄段的流感患儿及3个月以上儿童的流感预防，且无不推荐使用项儿童流感的疾病负担流感流行季儿童
27、的感染率和发病率通常最高，随年龄的增长略有下降流感是导致儿童就诊和住院的重要原因之一！据估计，每年有10%15%的儿童因流感感染而纠就诊！5 岁儿童感染流感后并发重症疾病的风险较高，流感相关疾病住院率可达 921/10万人年通常2 岁儿童的流感住院率最高社会经济负担流感流行还可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤、导致较高的超额死亡率（流感超额死亡率是指流行期的流感相关疾病死亡率与非流行期死亡率的差值）、并可能造成沉重的社会经济负担！门诊患者住院病例ARI中流感检测阳性率3.2%25.8%1.4%35.4%国内首个儿童ILI的奥司他韦药物经济学研究Ref:Shen K,Xiong T,Tan SC,
28、Wu J.Oseltamivir Treatment for Children with Influenza-Like Illness in China:A Cost-Effectiveness Analysis.PLoS ONE.2016,11(4):e0153664.临床现有流感诊疗策略非处方药（OTC）对症治疗快速实验室检测后决定是否进行抗流感病毒治疗快速检测法快速检测法PCRPCR经验性使用药物进行抗流感病毒治疗临床针对有流感样症状（ILI）的患者，无需等待实验室检测结果，直接使用抗流感病毒药物。流感（Flu）&普通感冒（Cold）临床症状有相似点，易混淆。患者误以为普通感冒仅OTC对
29、症治疗。血常规仅能分辨细菌或者病毒感染，进一步的流感确证需要PCR检测，耗时久，易耽误病情。流感治疗的增量成本-效果比策略非抗病毒疗法（A）快速检测阳性后奥司他韦疗法（B）奥司他韦经验疗法（C）成本143元172元157元 用药+检测费用21元61元69元 治疗费用122元111元88元QALY0.99260.99350.9959增量分析B vs.AC vs.BC vs.A成本28.53元-14.11元14.41元QALY0.00090.00240.0032ICER32,810元优势4,438元 当季节性流感病毒流行并且需要抗病毒治疗时，与快速流感检测（RIDT）后奥司他韦治疗及非抗病毒疗法相
30、比，在中国奥司他韦经验疗法对疑似流感患儿是具有成本-效果优势的治疗策略。该分析结果与美国儿童奥司他韦疗法的成本-效果结果一致。儿童流感的预防手段 疫苗：预防流感的第一道防线流感疫苗对儿童的保护效果 6月龄以上儿童按推荐程序接种后可产生保护作用；流感疫苗对大龄儿童的保护效果可能优于低龄儿童儿童接种流感疫苗的建议和预防接种实施 流感疫苗安全、有效。我国批准上市的流感疫苗均为三价灭活流感疫苗（TIV）可用于6 月龄人群接种，包括 0.25mL 和 0.5mL 两种剂型。接种时机 通常接种流感疫苗 24 周后，可产生具有保护水平的抗体，68 月后抗体滴度开始衰减。我国各地每年流感活动高峰出现的时间和持
31、续时间不同，为保证受种者在流感高发季节前获得免疫保护，建议在疫苗可及后尽快接种，没有接种者在整个流行季节都可以接种。注意事项1）现有疫苗不可直接给6月龄以下儿童接种预防流感；2）接种后应留观0.5h后离开。回家注意观察接种后反应；3）对鸡蛋或对疫苗任一成分过敏的人群不能接种疫苗；4）患伴或不伴发热症状的轻中度急性疾病者，建议症状消退后再接种；抗流感病毒药物：疫苗的重要辅助手段应用范围：1.不能接种流感疫苗的高危儿童，或存在免疫异常、对疫苗无反应的儿童2.疫苗接种2周内的高危儿童3.与未免疫的高危儿童或年龄24个月的婴幼儿密切接触的家庭成员或看护人4.为控制流感暴发在未接种儿童人群中使用或儿童聚
32、集处（如幼儿园）使用5.家庭成员暴露后的预防，与流感患者密切接触后的预防6.社区或家庭暴发流感，流感的流行株和疫苗不符感谢聆听Thanks for your attention共采集流感样病例咽拭子标本1821例，比较分析北京地区20142015年和20152016年连续2个流感流行季中儿童流感的流行特征。20142015年和20152016年2个流行季北京地区儿童中流感的流行呈现明显不同的流行特征。进入流感流进入流感流行季应密切关注儿童中流感病毒的变异，包括乙型流行季应密切关注儿童中流感病毒的变异，包括乙型流感，及时为流感的防控提供科学依据。感，及时为流感的防控提供科学依据。中华儿科杂志,2016,54(08):582-586.北京地区北京地区2014201520142015年和年和20152015年年20162016年流感流行季儿童流感流行特征分析年流感流行季儿童流感流行特征分析
