1、不直接使用CO的催化羰基化研究进展内容内容研究背景研究背景CO化学及其存在的问题不直接使用不直接使用CO的羰基化反应研究进展的羰基化反应研究进展已经发展的非CO羰基化试剂及目前可实现的反应甲酸及其衍生物、醛、金属羰基化合物、特殊的有机硅化合物烯烃、卤代烃的羰基化结论与展望结论与展望主要介绍面向解决CO化学在某些特定领域（如需要固体或液体自动进样的领域）的应用中存在的问题，用固体或液体试剂代替CO对卤代烃或烯烃进行羰基化反应的基础研究的进展。一一 .研究背景研究背景CO化学及其问题、解决思路化学及其问题、解决思路CORRCHORCOOHRCHORCOOHRCONHRRNO2RNH2RNHCOOR
2、RNHCONHRRNHCONHRRNCORXRCOOHOROHORClORHORCOOHCOOHA.M.Tafesh et.al,Chem.Rev.1996,96,2035一些CO为羰基源的反应：CO化学的问题利用CO的羰基合成是生产众多基本化工原料和精细化学品的重要手段，在复杂有机分子的构建中也有重要应用。利用CO的羰基合成有其自身的问题：CO为有毒的气体，储存、运输及使用都存在不便，限制了其在有机合成中的进一步应用。组合化学、高通量合成等技术中的应用生产和需求分散的精细化学品的合成中的应用二.不直接使用CO的羰基化反应研究进展CO替代物应该满足以下条件：固体或液体，便于储存、运输及使用能代
3、替CO进行传统的羰基合成反应。目前可以实现的反应有：烯烃的氢羰化反应（氢酯化、氢酰胺化、氢羧化）、卤代烃的羰化反应（烷氧羰化反应、胺羰化反应、羧化反应），以及Pauson-Khand型反应MeOI+CHCl3PdCl2(PPh3)2(5 mol%)KOH,H2O,22,24 hMeOOHO92%比如氯仿，一定条件下可代替CO对卤代烃进行羰基化得到羧酸：H.Alper et.al,Organometallics,1993,12,3846反应机理L2Pd(X)R(CO)L2Pd(X)(COR)L2Pd(X)RL2(X)RPd=CCl22 OH-+RXRCO2-+H2O+X-CCl3-Cl-2 OH
4、-2 Cl-+H2OL=PPh31234H.Alper et.al,Organometallics,1993,12,3846研究进展研究进展 1.甲酸及其衍生物1.1 甲酸酯1983年，Sneeden等发现甲酸甲酯可作为CO和甲醇等价物对乙烯进行氢酯化反应，并提出反应经由Ru催化的脱羰反应和Ru催化的羰基化反应两步进行。该反应经后人改进后，丙酸甲酯的收率可达99%。HOMeORu3(CO)12/PPNCl,1/1DMF,formate/cat=345160,12 hOO+100%conversion99%selectivityR.P.A.Sneeden et.al,J.Organomet.Ch
5、em.1983,256,135G.Lavigne et.al,Organometallics,1995,14,1712-1731HOMeOCO+MeOHRu1.1.1甲酸甲酯1.1.2 甲酸甲酸2-吡啶基甲酯吡啶基甲酯RNOHORCO2CH2PyRCO2CH2PysolventRu3(CO)12,5mol%135+NOHORuRu3(CO)12formateNOORuHNOORuRHNORORuNOORRformate65-98%yieldS.Chang et.al,J.Am.Chem.Soc.2002,124,750甲酸2-吡啶基甲酯作为CO和醇的代替物可用于各种官能化的烯烃的氢酯化反应：采
6、用钌/钯复合催化体系，可实现甲酸2-吡啶甲酯对卤代烃的烷氧羰化反应：I+HOONPdCl2(2 mol%)Ru3(CO)12(3 mol%)NaHCO3(1.5eq)DMF,135,6 hCO2CH2PyentryRuPdyield(%)1Ru3(CO)12-52-PdCl2 53Ru3(CO)12PdCl2944Ru3(CO)12Pd/C86Chang et.al,J.Org.Chem.2003,68,160794%yield一般认为反应首先经历Ru催化的甲酸酯脱羰反应，再经历Pd催化的羰化反应：PdXPdXNOHOPdPyH2COOXCO2CH2PyNOH+CORu+HX/Base以甲酸2
7、-吡啶甲酯为羰基源，Ru3(CO)12为脱羰催化剂，可实现纳米钴催化的Pauson-Khand型反应：PhONOHOOPhO+catalystTHF,130,18 hentrycatalystyield(%)1Ru3(CO)12/Co/C982Ru3(CO)1203Co-C04Ru/Co/C98Y.K.Chung et.al,Chem.Commun.2003,18981.2 甲酰胺甲酰胺HNHPhOPPNRu3H(CO)11(1.34 mol%)PCy3(4 mol%)toluene,170,15 hNHPhO+97%yield(exo:endo=71:29)1.2.1 甲酰苯胺甲酰苯胺甲酰苯
8、胺经过渡金属活化后，可作为CO和苯胺的等价物对烯烃进行氢酰胺化反应：T.Kondo et.al,Organometallics,1999,18,41231.2.2 N-吡啶-2-甲酰胺HNHO+NRRNHONROHNN+cat.Ru3(CO)12CH3CN,135 53-76%yieldHNHONAr-I+Ru3(CO)12 5 mol%PdCl2,5mol%NaHCO3(1.5eq)CH3CN,135 Ar-CONHPy50-83%yield以N-吡啶-2-甲酰胺代替甲酰苯胺可在相对温和的条件下对各种烯烃进行氢酰胺化反应，也可在钌/钯复合催化剂存在下对卤代烃进行胺羰化反应：S.Chang e
9、t.al,Org.Lett.2003,5,26871.2.3 N,N-二甲基甲酰胺Br+HNO+BnNH2Pd(OAc)2 5mol%dppf 5mol%imidazole,KOtBu190,15 minmicrowavesNHBnOHNOKOtBuheatCO+HNMe2利用DMF在碱和热条件下分解放出CO的性质，可使用DMF作为CO前体实现对卤代烃的羰基化：76%yieldM.Alterman et.al,J.Org.Chem.2002,67,6232POCl3存在下，DMF可作为CO和二甲胺的等价物在钯催化剂存在下对芳基或烯基碘进行胺羰化反应，如：F3CI+HNMe2OF3CNMe2OP
10、d2(dba)3 2.5mol%POCl3,120,24 h92%yieldHNMe2OPOCl3HNMe2ClOP(=O)Cl2AAr-Pd-XAr-XPd0HArNMe2ClPdX-Pd0-HXArNMe2ClH2OArNMe2OK.Nozaki et.al,Org.Lett.2002,4,2849B插入插入1.3 甲酸盐EtO2CIPd2(dba)3(2.5 mol)%HCOOLi,Ac2OLiCl,iPr2NEt,DMF80,3 hEtO2CCOOHH2OHCOOLi+Ac2OHCOOAc+AcOLiheatCO+AcOH醋酐存在下，甲酸锂也可作为CO前体用于卤代烃的羧化反应：S.Ca
11、cchi et.al,Org.Lett.2003,5,426991%yield1.4 甲酸HOHOIrI4 1 mol%AcOH,190,2.5hOHO+100%yieldHOHOHheatCO+H2O利用甲酸在热、酸条件下分解产生的CO可实现对烯烃的氢羧化反应得到相应的羧酸：J.P.Simonato et.al,J.Mol.Catal.A 2001,171,91J.P.Simonato et.al,J.Mol.Catal.A 2003,197,612.醛RHOMRMHOMRHCO-RHM-COdecarbonylationM-COO+Mcarbonylation醛作为CO源用于羰基合成的研究
12、主要集中在Pauson-Khand型的反应。醛在金属上脱羰后生成金属羰基化合物，再对Enyne进行羰化：T.Morimoto et.al,J.Am.Chem.Soc.2002,124,38062.1 五氟苯甲醛+C6F5HOEEPhOPhEERhCl(cod)2 5 mol%dppp(11 mol%)xylene,130,60 hE=CO2Et97%yieldT.Morimoto et.al,J.Am.Chem.Soc.2002,124,38062.2 肉桂醛OPhPhCHOOPhO+Rh(dppp)2Cl5 mol%cinnamaldehyde(5 eq)120,3 h93%yieldT.S
13、hibata,Org.Lett.2002,4,1619T.Shibata,J.Org.Chem.2002,67,74462.3 甲醛+HHOEEPhOPhEEE=CO2Et96%yieldRhCl(cod)2(5 mol%)dppp(10 mol%)A(10 mol%)SDS,H2O,100,5 hunder N2ASDS=sodium dodecylsulfatePSO3Na3T.Morimoto et.al,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,24092.4 ,-不饱和醛：同时作为烯烃和羰基来源MeCHO+PhMePhOTHF,130,18 hCo2Rh2在活性炭负载的Rh
14、/Co双金属纳米粒子催化下，,-不饱和醛可以和炔烃发生分子间Pauson-Khand型反应，其中,-不饱和醛既作为羰基源，又作为烯烃源：77%yieldY.K.Chung et.al,Org.Lett.2004,6,1183除Pauson-Khand型反应外，醛也可作为CO替代物用于其他类型的反应，如：PhPh+HHORhCl(cod)2(5 mol%)dppp(10 mol%)SDS,H2O,10015-24 hOPhPhO98%yieldNHTsClPhCHONTsO+RhCl(cod)2(2.5 mol%)dppp(5 mol%)K2CO3,xylene,130,8 h91%yieldT
15、.Morimoto et.al.Chem.Commun.2005,3295T.Morimoto et.al.J.Organomet.Chem.2007,692,625 3.有机硅化合物Ar-XMe3SiNMe2OArNMe2O+X=Cl,Br,IPd100,6-20 h60-92%yieldMe3SiNMe2OAlkenylNMe2OX=Cl,BrPd110,7-10 h44-92%yieldAlkenyl-X+R.F.Cunico et.al,Org.Lett.2002,4,4357R.F.Cunico et.al,Org.Lett.2003,5,49474.金属羰基化合物Ar-X+X=I,
16、BrH2NSROONHSROOArOPd,Mo(CO)6Microwaves15 min26 Examples47-96%yieldLarhed等人以Mo(CO)6为羰基源，磺酰胺为共试剂，对卤代烃进行羰基化合成了一系列苯甲酰磺酰胺类化合物：M.Larhed et.al,J.Org.Chem.2005,70,3094Synthesis of the Hepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitor 8:BrSNHOOBocHNOSNHOOBocHNOHNSOOONOONOBocHNOHONOONOBocHNNHOHNOSOOOHNSOOFu-saltPallad
17、acycleDBU,Mo(CO)61,4-dioxanemicrowaves140,15 min1.HCl/1,4-dioxane2.HBTU,DIEA,DMF同样以Mo(CO)6为CO源，钯催化下可实现卤代烃的胺羰化反应：XR+HNRRPd,Mo(CO)6MicrowavesRNRRO其中，对于特定的催化体系，X可为Cl，Br，I 胺可为脂肪族一级胺（包括位阻胺如叔丁胺）、二级胺，也可为芳胺 收率中等到良好M.Larhed et.al,J.Comb.Chem.2002,4,109M.Larhed.et.al,J.Org.Chem.2003,68,5750M.Larhed et.al,J.Co
18、mb.Chem.2006,8,4C2-symmetric HIV protease inhibitorsB.Samuelsson.et.al,J.Med.Chem.1998,41,3782 P1P1RHNNHROOOHOHOOA.Hallberg et.al,J.Comb.Chem.2005,7,611NHHNOOOHOHOOOHOOHHOOHOII1,62%2,45%HNOONHNHHNOOOHOHOOHNOONHBrBrLibrary ALibrary BAminePd(OAc)2,Mo(CO)6DBU,THF110,15-30 minAminePalladacycle,Mo(CO)6DB
19、U,THF130,15 minFus salt14 compounds7 compounds胺羰化反应进行微量合成，快速建立化合物库：间位衍生的B库化合物都有很高的抗HIV-1活性邻位衍生的A库化合物中，当羰基化共试剂为苯胺或间氯苯胺时，得到具有很高的抗HIV-1活性的胺羰化产物结论和展望不直接使用CO的催化羰基化反应是为解决CO作为羰基化试剂存在的问题（储存、运输及实验操作的不便等）而设计的，目前还处在起步阶段。作为一种新的合成策略，还有待进一步完善。主要表现在：与使用CO的羰基化反应相比，反应条件相对苛刻（较高的反应温度、较长的反应时间、额外的脱羰试剂等）、化学收率相对较低、适用底物及反应
20、还不够广泛等。所用试剂脱羰后剩余部分往往为化学废弃物，原子经济性低。有些试剂同CO一样为有毒化学品。以固体或液体试剂代替CO作为羰基合成试剂使羰基化反应简便易行，为合成化学家提供了更加可行的羰基化方法，尤其在制造需求及生产分散、附加价值高的精细化学品及通过高通量技术（要求固体或液体自动进样）快速筛选目标化合物等领域有明显的技术优势。开发新的催化反应体系，解决上述问题，是该技术今后发展的方向谢谢！谢谢！I+OMeOPdCl2(PPh3)2(0.5mol%)NaOMe,CH2Cl2,40,4 hN2,15 barOMeO98%HOMeOCO+MeOHNaOMeA.Mortreux,F.Petit
21、et.al,Tetrahedron Lett.1991,32,4705气流对反应的影响（肉桂醛）OPhPhCHOOPhO+Rh(dppp)2Cl5 mol%cinnamaldehyde(1.2 eq)120,8 hentrycondition of Arflow rate,ml/minyield,%1flow150632flow750663bubbling15064两相催化：甲醛甲醛对炔的双羰基化反应关于CO的释放速度Decarbonylation of methyl formate(Ru3(CO)12)requires 180 in order to proceed at a conveni
22、ent rate(T.L.,1991,32,P506).Potassium tert-butoxide(instead of MeONa)is useless for this reaction since violent decarbonylation occurs immediately even at 0 (T.L.1991,32,P4706).,the reaction temperature controlled the rate of formation of the carbon monoxide.Reactions at 150 demonstrated a smooth rate of liberation,while carbon monoxide was liberated instantaneously at 210(JCC,2002,4,109-111).有气流条件下的羰基化反应T.Shibata,J.Org.Chem.2002,67,7446以上述Enyne（0.500mol）为底物，-萘甲醛（1.00mol）为羰基源，反应54h后分析产物组成（0.441mol（88%）Enyne羰化产物、0.517mol萘及0.414mol-萘甲醛），发现被脱除的醛羰基高效率的转移到了羰基化产物中，CO损失很少。有机硅机理
