1、 第七章第七章骨代谢紊乱及相关元素骨代谢紊乱及相关元素的生物化学检验的生物化学检验 KEY POINTSMechanisms of bone remodeling,classification and characters of bone metabolic biochemical markers.Various hormone roles in regulation of calcium,phosphorus and bone metabolism.Etiology and clinical manifestations of a deficiency and excess of calci
2、um,phosphorus and magnesium.Pathogenesis and laboratory investigation of various metabolic bone diseases.Laboratory investigation and evaluation of calcium,phosphorus,magnesium,bone metabolic regulating hormone and bone metabolic markers.Major Objectives了解了解:骨的组成，钙、磷、镁的生理功能及正常骨的组成，钙、磷、镁的生理功能及正常代谢，代谢
3、性骨病的临床表现。代谢，代谢性骨病的临床表现。熟悉熟悉:骨重建的机制，调节钙、磷及骨代谢的主骨重建的机制，调节钙、磷及骨代谢的主要激素及作用机制；代谢性骨病的病因及实验室要激素及作用机制；代谢性骨病的病因及实验室检查。检查。掌握掌握:骨代谢标志物的种类及特性，钙、磷、镁骨代谢标志物的种类及特性，钙、磷、镁代谢紊乱的机制，代谢性骨病的生物化学检验。代谢紊乱的机制，代谢性骨病的生物化学检验。重点重点:骨代谢标志物的种类及特性，钙、磷、镁骨代谢标志物的种类及特性，钙、磷、镁代谢紊乱的机制，代谢性骨病的生物化学检验。代谢紊乱的机制，代谢性骨病的生物化学检验。难点难点:骨重建的机制，骨代谢标志物种类及特
4、性。骨重建的机制，骨代谢标志物种类及特性。Brief Contents第一节第一节 骨的形成及其代谢概述骨的形成及其代谢概述 第二节第二节 钙和磷代谢紊乱的生物化学检验钙和磷代谢紊乱的生物化学检验 第三节第三节 镁代谢紊乱的生物化学检验镁代谢紊乱的生物化学检验 第四节第四节 代谢性骨病的生物化学检验代谢性骨病的生物化学检验 第一节第一节 骨的形成及其代谢概述骨的形成及其代谢概述 正常成熟骨的代谢主要以骨重建正常成熟骨的代谢主要以骨重建（bone remodelingbone remodeling）的形式进行。骨重）的形式进行。骨重建是骨的循环性代谢方式，在调解激素和建是骨的循环性代谢方式，在调
5、解激素和局部细胞因子等的协调作用下，骨组织不局部细胞因子等的协调作用下，骨组织不断吸收旧骨（骨吸收），生成新骨（骨形断吸收旧骨（骨吸收），生成新骨（骨形成）。如此周而复始地循环进行，形成了成）。如此周而复始地循环进行，形成了体内骨代谢的稳定状态。体内骨代谢的稳定状态。（一）骨矿物质（一）骨矿物质v组成：主要由磷酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙和组成：主要由磷酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙和其他磷、镁无机盐组成。其中最主要成分为羟其他磷、镁无机盐组成。其中最主要成分为羟磷灰石结晶。磷灰石结晶。v骨矿化（骨矿化（bone mineralization）：成熟骨重量）：成熟骨重量的的60%是矿物质，矿物质晶体分子沉积
6、并整合是矿物质，矿物质晶体分子沉积并整合于骨基质有机物中的过程称为骨矿化于骨基质有机物中的过程称为骨矿化。v 骨量（骨量（bone mass）：骨骼中矿物质沉积量的）：骨骼中矿物质沉积量的多少称为骨量多少称为骨量。一、骨的组成一、骨的组成v骨有机质由胶原蛋白、非胶原蛋白及脂类等骨有机质由胶原蛋白、非胶原蛋白及脂类等构成，其中构成，其中90%95%为胶原蛋白。为胶原蛋白。v骨胶原蛋白，其中主要为骨胶原蛋白，其中主要为型胶原。型胶原。型胶型胶原主要构成矿物质沉积和结晶的支架，羟磷灰原主要构成矿物质沉积和结晶的支架，羟磷灰石在支架的网状结构中沉积。石在支架的网状结构中沉积。（二）骨有机质（二）骨有机
7、质v成骨细胞（成骨细胞（osteoblast）：主要功能是合成有）：主要功能是合成有机基质（胶原蛋白和非胶原蛋白），促进骨形机基质（胶原蛋白和非胶原蛋白），促进骨形成。成。v破骨细胞（破骨细胞（osteoclast）：主要功能是分泌酸）：主要功能是分泌酸性物质溶解矿物质，合成蛋白水解酶消化有机性物质溶解矿物质，合成蛋白水解酶消化有机质，促进骨吸收。质，促进骨吸收。v骨细胞（骨细胞（osteocyte）：抑制成骨细胞分泌细）：抑制成骨细胞分泌细胞外基质，并促使成骨细胞向骨细胞转化，调胞外基质，并促使成骨细胞向骨细胞转化，调节骨的矿化；能促进具有骨吸收能力的破骨细节骨的矿化；能促进具有骨吸收能力的
8、破骨细胞的形成，参与骨的吸收。胞的形成，参与骨的吸收。（三）（三）细胞成分细胞成分（一）骨吸收（一）骨吸收 骨吸收（骨吸收（bone resorption）是破骨细胞移是破骨细胞移除骨矿物质和骨有机基质的过程。除骨矿物质和骨有机基质的过程。首先，破骨细胞释放首先，破骨细胞释放H+，酸化微环境，酸化微环境，溶解矿物质，使钙磷等无机成分游离入血溶解矿物质，使钙磷等无机成分游离入血。然。然后，破骨细胞开始合成蛋白水解酶，消化骨有后，破骨细胞开始合成蛋白水解酶，消化骨有机基质。机基质。二、骨的代谢二、骨的代谢 骨形成（骨形成（bone formation）是指主要由成是指主要由成骨细胞介导的，新骨发生
9、和成熟的过程。骨细胞介导的，新骨发生和成熟的过程。成骨细胞首先分泌胶原蛋白和其他基质物成骨细胞首先分泌胶原蛋白和其他基质物质，形成类骨质，汇集成胶原纤维，为矿物质质，形成类骨质，汇集成胶原纤维，为矿物质的沉积提供纤维网架；随后大量骨盐沉积于此，的沉积提供纤维网架；随后大量骨盐沉积于此，从而完成类骨质的矿化过程，形成新骨。从而完成类骨质的矿化过程，形成新骨。（二）骨形成（二）骨形成1 骨吸收骨吸收2 类骨质形成类骨质形成3 类骨质矿化类骨质矿化4 静止期静止期活化活化骨重建循环过程骨重建循环过程 骨代谢生化标志物（骨代谢生化标志物（biochemical markers of bone meta
10、bolism）：骨重建过程中，破骨骨重建过程中，破骨细胞活动所降解的骨基质成分和分泌的产物，细胞活动所降解的骨基质成分和分泌的产物，以及成骨细胞形成新骨所释放的代谢产物进入以及成骨细胞形成新骨所释放的代谢产物进入血液和尿液中，构成了反映破骨细胞活性的骨血液和尿液中，构成了反映破骨细胞活性的骨吸收指标和反映成骨细胞活性的骨形成指标，吸收指标和反映成骨细胞活性的骨形成指标，这两种指标统称为骨代谢生化标志物。这两种指标统称为骨代谢生化标志物。三、骨代谢标志物三、骨代谢标志物 骨形成标志物骨形成标志物是成骨细胞在不同分化阶是成骨细胞在不同分化阶段的产物，主要包括段的产物，主要包括骨钙素骨钙素、骨性碱性
11、磷酸骨性碱性磷酸酶酶和和型前胶原肽型前胶原肽。（一）骨形成标志物（一）骨形成标志物指标名称指标名称缩写语缩写语骨钙素骨钙素 OC 骨碱性磷酸酶骨碱性磷酸酶 B-ALP 型前胶原羧基端前肽型前胶原羧基端前肽PICP型前胶原氨基端前肽型前胶原氨基端前肽 PINP 骨形成标志物骨形成标志物v又称骨谷氨酰基蛋白（又称骨谷氨酰基蛋白（bone glutamyl protein,BGP），是由），是由成骨细胞成骨细胞合成的多肽类合成的多肽类物质，是人骨中含量最多的最主要的一种非物质，是人骨中含量最多的最主要的一种非胶原蛋白质。胶原蛋白质。v其其主要功能主要功能是保持骨的正常矿化和抑制异常是保持骨的正常矿化
12、和抑制异常羟磷灰石结晶形成。羟磷灰石结晶形成。v循环中的骨钙素半寿期仅循环中的骨钙素半寿期仅5min左右，因此，左右，因此，血清骨钙素水平基本上能够反映近期成骨细血清骨钙素水平基本上能够反映近期成骨细胞活性和骨形成功能。胞活性和骨形成功能。1.骨钙素骨钙素(osteocalcin，OC)v由由成骨细胞成骨细胞合成和分泌，其与骨矿化密切相合成和分泌，其与骨矿化密切相关。关。v它在成骨过程中能水解多种磷酸酯，为羟磷它在成骨过程中能水解多种磷酸酯，为羟磷灰石的沉积提供所需的磷酸，同时水解焦磷酸灰石的沉积提供所需的磷酸，同时水解焦磷酸盐，维持局部碱性环境，促进骨的矿化。盐，维持局部碱性环境，促进骨的矿
13、化。v血清中的血清中的B-ALP半寿期为半寿期为12天，稳定而没天，稳定而没有昼夜变化，故在反映成骨细胞活性和骨形成有昼夜变化，故在反映成骨细胞活性和骨形成上则有较高特异性，优于骨钙素。上则有较高特异性，优于骨钙素。2.骨碱性磷酸酶骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，B-ALP)v包括包括型前胶原羧基端前肽（型前胶原羧基端前肽（procollagen carboxy-terminal propeptide,PICP）和）和型型前胶原氨基端前肽（前胶原氨基端前肽（procollagen amino-terminal propeptide,PINP）v来源来源:型胶原
14、占骨胶原总量的型胶原占骨胶原总量的90%，由成骨，由成骨细胞以前胶原肽形式分泌。然后在蛋白分解酶细胞以前胶原肽形式分泌。然后在蛋白分解酶作用下，两端的肽被切断，形成作用下，两端的肽被切断，形成型胶原。被型胶原。被切掉的肽称为切掉的肽称为PICP和和PINP（见图解）（见图解）。v前胶原前肽是骨胶原合成时的产物，且其与所前胶原前肽是骨胶原合成时的产物，且其与所形成的胶原分子存在形成的胶原分子存在1:1的对应关系，故可反映的对应关系，故可反映胶原的合成及成骨细胞活性。胶原的合成及成骨细胞活性。3.型前胶原前肽型前胶原前肽N末端肽末端肽C末端肽末端肽前胶原前胶原胶原胶原N端前肽端前肽C端前肽端前肽三
15、螺旋区三螺旋区型胶原型胶原 的分子结构的分子结构 骨吸收过程中，由于破骨细胞的酶解作用，骨吸收过程中，由于破骨细胞的酶解作用，胶原等有机基质降解，产生肽类、游离氨基酸胶原等有机基质降解，产生肽类、游离氨基酸等产物，可从血或尿中检出。等产物，可从血或尿中检出。（二）骨吸收标志物（二）骨吸收标志物标志物标志物缩写语缩写语吡啶酚吡啶酚Pyr 脱氧吡啶酚脱氧吡啶酚 D-Pyr 型胶原交联型胶原交联N-端肽端肽 NTX 型胶原交联型胶原交联C-端肽端肽 CTX 抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶 TRAP 半乳糖羟赖氨酸半乳糖羟赖氨酸 Gal-Hyl 型胶原型胶原1链螺旋区肽链螺旋区肽620630 1
16、()P620633 羟脯氨酸羟脯氨酸 HOP 骨吸收标志物骨吸收标志物v游离型吡啶交联物：吡啶酚（游离型吡啶交联物：吡啶酚（pyridinoline，Pyr）和脱氧吡啶酚（）和脱氧吡啶酚（deoxypydinoline,D-Pyr）v结合型吡啶交联物：结合型吡啶交联物：型胶原交联型胶原交联N-端肽端肽（cross-linked N-telopeptide of typecollagen,NTX）和和型胶原交联型胶原交联C-端肽端肽(cross-linked C-telopeptide of typecollagen,CTX)v其中游离型占其中游离型占40%，结合型占，结合型占60%（见图）（见
17、图）。1.胶原交联胶原交联PyrD-PyrNTXCTX游离型游离型(40%)结合型结合型(60%)破骨细胞的骨吸收破骨细胞的骨吸收 型胶原交联和骨吸收标志物型胶原交联和骨吸收标志物注注：型胶原分子是由两条型胶原分子是由两条1链和一条链和一条2链构链构成的三螺旋结构。在胶原纤维成熟过程中，所成的三螺旋结构。在胶原纤维成熟过程中，所有胶原分子内部和分子之间均形成交联。当破有胶原分子内部和分子之间均形成交联。当破骨细胞吸收骨基质时，胶原纤维降解，产生大骨细胞吸收骨基质时，胶原纤维降解，产生大小不等的游离吡啶交联物（小不等的游离吡啶交联物（Pyr 和和D-Pyr）或与）或与端肽结合的吡啶交联物端肽结合
18、的吡啶交联物(型胶原交联型胶原交联N-端肽和端肽和型胶原交联型胶原交联C-端肽端肽)，其中游离型占，其中游离型占40%，结，结合型占合型占60%（见图）（见图）。它们被释放到血液循环。它们被释放到血液循环中，不经肝脏进一步降解而经肾脏以原形直接中，不经肝脏进一步降解而经肾脏以原形直接排泄到尿中，故可用作反映骨吸收的指标。排泄到尿中，故可用作反映骨吸收的指标。Pyr和和D-Pyr作为骨吸收标志物的优越性作为骨吸收标志物的优越性：由由于于Pyr 和和D-Pyr是胶原纤维的交联物，为其结构是胶原纤维的交联物，为其结构成分，因此只能由成熟的骨基质降解产生；成分，因此只能由成熟的骨基质降解产生；胶原降解
19、产生的胶原降解产生的Pyr 和和D-Pyr入血后不经中间代入血后不经中间代谢而直接由尿排出；谢而直接由尿排出；在骨中含量远远高于其在骨中含量远远高于其它组织，更具代表性；它组织，更具代表性；不受饮食影响。不受饮食影响。Pyr和和D-Pyr 比较比较：Pyr 在软骨中含量最高，在软骨中含量最高，而而D-Pyr主要来源于骨，所以评价骨吸收，主要来源于骨，所以评价骨吸收，D-Pyr的特异性和灵敏度优于的特异性和灵敏度优于Pyr。v 吡啶酚（吡啶酚（pyridinoline，Pyr）和脱氧吡啶）和脱氧吡啶酚（酚（deoxypydinoline,D-Pyr）与与Pyr 和和D-Pyr一样，一样，NTX和
20、和CTX不受饮不受饮食等因素干扰，是敏感性和特异性均较好的骨食等因素干扰，是敏感性和特异性均较好的骨吸收指标。但吸收指标。但CTX同时存在于肝、肾等组织的同时存在于肝、肾等组织的胶原纤维中，故其反映骨吸收的特异性低于胶原纤维中，故其反映骨吸收的特异性低于NTX。v型胶原交联型胶原交联N-端肽（端肽（cross-linked N-telopeptide of typecollagen,NTX）和和型型胶原交联胶原交联C-端肽端肽(cross-linked C-telopeptide of typecollagen,CTX)：v血清中的酸性磷酸酶有血清中的酸性磷酸酶有6种同工酶，抗酒石酸种同工酶，
21、抗酒石酸酸性磷酸酶酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)是其中的一种，具有抗酒石酸的特性，是其中的一种，具有抗酒石酸的特性，其主要来源于骨。其主要来源于骨。TRAP是成熟破骨细胞的主是成熟破骨细胞的主要标志。要标志。v在骨吸收时，破骨细胞产生并分泌在骨吸收时，破骨细胞产生并分泌TRAP，与其它酶一道，参与骨基质中钙磷矿化底物的与其它酶一道，参与骨基质中钙磷矿化底物的降解。同时，破骨细胞产生并分泌的部分降解。同时，破骨细胞产生并分泌的部分TRAP进入血清，故血清中的进入血清，故血清中的TRAP可反映破骨可反映破骨细胞的活性和骨吸收的状况。细
22、胞的活性和骨吸收的状况。2.抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶v来源来源:半乳糖羟赖氨酸半乳糖羟赖氨酸(glactose hydroxylysine,Gal-Hyl)和葡萄糖基和葡萄糖基-半乳糖基半乳糖基-羟赖氨酸羟赖氨酸（glocose glactose hydroxylysine,Glc-Gal-Hyl）是胶原分子中羟赖氨酸翻译后糖基化产物，是体是胶原分子中羟赖氨酸翻译后糖基化产物，是体内胶原降解的两种主要糖苷形式。内胶原降解的两种主要糖苷形式。前者主要存在前者主要存在于骨胶原中于骨胶原中，后者主要存在于皮肤胶原中。，后者主要存在于皮肤胶原中。v骨吸收时，胶原降解，骨吸收时，胶原降解，G
23、al-Hyl被释放到血液被释放到血液循环中，全部从尿中排泄，不再被肾小管重吸收循环中，全部从尿中排泄，不再被肾小管重吸收或肝脏代谢，且尿中或肝脏代谢，且尿中Gal-Hyl浓度不受饮食中胶浓度不受饮食中胶原的影响。所以，尿原的影响。所以，尿Gal-Hyl可以较特异地反映可以较特异地反映骨吸收状况。骨吸收状况。3.尿半乳糖羟赖氨酸尿半乳糖羟赖氨酸 型胶原型胶原1链螺旋区肽链螺旋区肽620630 1()P620633 是一个最新的骨吸收指标，由破是一个最新的骨吸收指标，由破骨细胞骨吸收时降解骨细胞骨吸收时降解型胶原产生，该肽段来型胶原产生，该肽段来源于源于型胶原的螺旋区，序列位置为型胶原的螺旋区，序
24、列位置为620Ala-Hyp-Gly-Asp-Arg-Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Pro-Ala633，由，由14个氨基酸组成，是骨个氨基酸组成，是骨型胶原型胶原的特异性降解产物，反映破骨细胞活性的特异性降解产物，反映破骨细胞活性。4.型胶原型胶原1链螺旋区肽链螺旋区肽620630 v尿羟脯氨酸尿羟脯氨酸(urinary hydroxyproline,HOP)曾曾被作为骨吸收的标志物被作为骨吸收的标志物，但现已不作为骨吸收，但现已不作为骨吸收的常规标志物，的常规标志物，原因是：原因是：虽然羟脯氨酸主要存在虽然羟脯氨酸主要存在于胶原蛋白中，其在胶原蛋白的降解过程中被释于胶原蛋
25、白中，其在胶原蛋白的降解过程中被释放出来，但胶原蛋白降解产生的羟脯氨酸大部分放出来，但胶原蛋白降解产生的羟脯氨酸大部分在肝中代谢，只有在肝中代谢，只有10%从尿排泄，而且还有相当从尿排泄，而且还有相当量的新合成的胶原蛋白很快地又降解，故也受骨量的新合成的胶原蛋白很快地又降解，故也受骨形成的影响。另外，除受其它疾病和一些包括食形成的影响。另外，除受其它疾病和一些包括食物等因素的影响外，其它组织如皮肤和肌肉也含物等因素的影响外，其它组织如皮肤和肌肉也含有一定比例的胶原，所以用尿羟脯氨酸反映骨吸有一定比例的胶原，所以用尿羟脯氨酸反映骨吸收的特异性不佳。收的特异性不佳。两个传统的骨吸收标志物两个传统的
26、骨吸收标志物-尿羟脯氨酸和尿钙尿羟脯氨酸和尿钙v尿钙也是一个传统的骨吸收指标。骨组织中尿钙也是一个传统的骨吸收指标。骨组织中含大量钙，当骨被吸收时，钙被释放入血，经含大量钙，当骨被吸收时，钙被释放入血，经肾脏排至尿中，所以测定晨尿中的钙含量是反肾脏排至尿中，所以测定晨尿中的钙含量是反映骨吸收的一个方便的指标，但尿钙来源较多，映骨吸收的一个方便的指标，但尿钙来源较多，且受钙调激素和雌激素的影响，故这个指标缺且受钙调激素和雌激素的影响，故这个指标缺乏特异性。乏特异性。钙、磷、镁不仅是构成骨的主要矿物质，钙、磷、镁不仅是构成骨的主要矿物质，也是其他组织的重要成分，具有广泛的生理也是其他组织的重要成分
27、，具有广泛的生理功能，其代谢紊乱在临床上较为多见。人体功能，其代谢紊乱在临床上较为多见。人体内钙、磷、镁的分布内钙、磷、镁的分布 见表。见表。第二节第二节 钙和磷代谢紊乱的生物化学检验钙和磷代谢紊乱的生物化学检验 1 0.1 0.2细胞外液细胞外液 45 15 1软组织软组织 55 85 99骨和齿骨和齿 镁镁磷磷钙钙 占总重量的占总重量的%组组 织织25(1.0)600(19.4)1000(25)总量总量克（克（mol)人体内钙、磷、镁的分布人体内钙、磷、镁的分布（一）钙的代谢（一）钙的代谢 钙（钙（calcium,Ca）是人体内含量最丰富是人体内含量最丰富的矿物质，约占人体体重的的矿物质，
28、约占人体体重的1.5%2.2%，分，分布于细胞内外，其中骨骼是细胞内、外钙的最布于细胞内外，其中骨骼是细胞内、外钙的最大储备库。大储备库。一、钙和磷代谢及调控一、钙和磷代谢及调控 细胞的线粒体、肌浆网和内质网是细胞内细胞的线粒体、肌浆网和内质网是细胞内Ca2的储存库，的储存库，90%以上的细胞内钙存在于线以上的细胞内钙存在于线粒体、肌浆网和内质网中。胞液内粒体、肌浆网和内质网中。胞液内Ca2浓度比浓度比细胞外液中细胞外液中Ca2浓度低得多。细胞的多种功能浓度低得多。细胞的多种功能都依赖于细胞内外极高的都依赖于细胞内外极高的Ca2浓度差。浓度差。1钙的生理功能钙的生理功能 功功 能能 举举 例例
29、细胞内的一种主细胞内的一种主要第二信使要第二信使 参与胞内多种信号转导，调节细胞增参与胞内多种信号转导，调节细胞增殖、分化、激素分泌及神经元兴奋殖、分化、激素分泌及神经元兴奋。作用于质膜，影作用于质膜，影响膜的通透性响膜的通透性 钙是细胞膜和细胞器膜结构和功能的钙是细胞膜和细胞器膜结构和功能的“稳定剂稳定剂”，膜磷脂双层结构的形成，膜磷脂双层结构的形成和维持必须有钙离子存在和维持必须有钙离子存在。Ca2+对心肌有特对心肌有特殊的影响殊的影响 与促进心肌舒张的与促进心肌舒张的K+相拮抗，增强心相拮抗，增强心肌收缩，维持心跳节律。肌收缩，维持心跳节律。Ca2+是许多酶的是许多酶的激活剂或抑制剂激活
30、剂或抑制剂 增强脂肪酶、增强脂肪酶、ATP酶、腺苷酸环化酶酶、腺苷酸环化酶活性；抑制维生素活性；抑制维生素D3-1-羟化酶活性。羟化酶活性。Ca2+是钙调蛋白是钙调蛋白的别构激活剂的别构激活剂 Ca2+-CaM的底物谱非常广泛，在细的底物谱非常广泛，在细胞的信息传递中起着非常重要的作用。胞的信息传递中起着非常重要的作用。细胞内钙主要的生理功能细胞内钙主要的生理功能 功功 能能 举举 例例稳定神经细胞膜，降低神稳定神经细胞膜，降低神经肌肉的应激性。经肌肉的应激性。血浆游离钙浓度降低会增血浆游离钙浓度降低会增加神经肌肉的应激性，发加神经肌肉的应激性，发生手足抽搐生手足抽搐。参与血液凝固过程参与血液
31、凝固过程 血浆血浆Ca2+是凝血因子是凝血因子 降低毛细血管的通透性降低毛细血管的通透性 血浆血浆Ca2+可以防止液体渗可以防止液体渗出，控制炎症与水肿出，控制炎症与水肿。作为结构成分，参与成骨作为结构成分，参与成骨作用。作用。99的钙存在于骨骼和牙的钙存在于骨骼和牙齿中；羟磷灰石结晶齿中；羟磷灰石结晶 是是主要的骨矿物质。主要的骨矿物质。细胞外钙的主要生理功能细胞外钙的主要生理功能v钙的吸收：主要吸收部位在小肠上段，尤以十钙的吸收：主要吸收部位在小肠上段，尤以十二指肠上段吸收能力最大二指肠上段吸收能力最大，其次是空肠、回肠。，其次是空肠、回肠。v钙的排泄钙的排泄：约：约80%经肠道、经肠道、
32、20%经肾脏排出。经肾脏排出。v影响钙吸收的因素：影响钙吸收的因素：活性维生素活性维生素D是影响钙是影响钙吸收的决定因素，它促进钙的主动转运。吸收的决定因素，它促进钙的主动转运。肠道肠道pH影响钙的吸收，偏碱时减少钙吸收。乳酸、影响钙的吸收，偏碱时减少钙吸收。乳酸、氨基酸及正常胃酸分泌均促进钙的吸收。氨基酸及正常胃酸分泌均促进钙的吸收。食物食物中钙磷比例对钙的吸收亦有一定影响，中钙磷比例对钙的吸收亦有一定影响，Ca:P=2:1时吸收最佳。时吸收最佳。钙的吸收还随机体对钙的需要而钙的吸收还随机体对钙的需要而变化。变化。2.钙的吸收和排泄钙的吸收和排泄血液中的钙几乎全部存在于血浆中，故血钙通常血液
33、中的钙几乎全部存在于血浆中，故血钙通常指血清或血浆钙。成人血钙水平约为指血清或血浆钙。成人血钙水平约为2.102.55mmol/L，以三种形式存在，以三种形式存在(见图见图)。3.血钙血钙 血钙血钙游离钙（游离钙（50%）结合钙结合钙蛋白结合钙（蛋白结合钙（40%）可扩散结合钙（可扩散结合钙（10%）可扩散钙可扩散钙 非扩散钙非扩散钙总钙总钙=游离钙游离钙+蛋白结合钙蛋白结合钙+可扩散结合钙可扩散结合钙血浆中钙的存在形式血浆中钙的存在形式值得注意的是值得注意的是：血浆中三种形式的钙处于不断：血浆中三种形式的钙处于不断交换的动态平衡之中，此平衡交换的动态平衡之中，此平衡受血液受血液pH值的值的影
34、响影响。当。当pH降低时，清蛋白的氨基酸链所带降低时，清蛋白的氨基酸链所带正电荷增多，结合钙减少，游离钙增加；正电荷增多，结合钙减少，游离钙增加；pH升高时，升高时，游离钙减少。因此，当碱中毒时，血游离钙减少。因此，当碱中毒时，血浆游离钙浓度降低，可发生手足搐搦。另外，浆游离钙浓度降低，可发生手足搐搦。另外，血浆蛋白浓度会影响总钙浓度血浆蛋白浓度会影响总钙浓度。如果清蛋白浓。如果清蛋白浓度降低，则结合钙部分降低，血浆总钙浓度降度降低，则结合钙部分降低，血浆总钙浓度降低，但游离钙浓度是正常的。低，但游离钙浓度是正常的。磷（磷（phosphorus,P）占成人体重的占成人体重的0.8%1.2%，分
35、布于细胞内外，其中骨骼是，分布于细胞内外，其中骨骼是细胞内、外磷的最大储备库。细胞内、外磷的最大储备库。（二）磷的代谢（二）磷的代谢v细胞内磷的含量比细胞外丰富，其主要以磷细胞内磷的含量比细胞外丰富，其主要以磷酸盐的形式参与多种代谢活动。细胞内的磷酸酸盐的形式参与多种代谢活动。细胞内的磷酸盐大部分和有机物（如脂、蛋白等）结合在一盐大部分和有机物（如脂、蛋白等）结合在一起起。v在细胞外液中，磷酸盐以有机磷和无机磷两在细胞外液中，磷酸盐以有机磷和无机磷两种形式存在，其中以磷酸氢盐和磷酸二氢盐形种形式存在，其中以磷酸氢盐和磷酸二氢盐形式存在的磷酸盐称为无机磷式存在的磷酸盐称为无机磷。1磷的生理功能磷
36、的生理功能 功功 能能 举举 例例参与遗传信息的参与遗传信息的复制与表达复制与表达 是遗传物质核酸的组成成分是遗传物质核酸的组成成分参与能量代谢参与能量代谢构成构成ATP、ADP和磷酸肌酸等和磷酸肌酸等 参与许多酶促反参与许多酶促反应应 是核苷酸（是核苷酸（AMP等）、核苷酸辅等）、核苷酸辅酶类（酶类（NAD+等）和其他含磷酸根等）和其他含磷酸根的辅酶（的辅酶（TPP等）的组成成分等）的组成成分 维持膜功能及代维持膜功能及代谢调控谢调控磷脂是构成生物膜的主要成分磷脂是构成生物膜的主要成分 参与糖、脂类、参与糖、脂类、蛋白质代谢及氧蛋白质代谢及氧化磷酸化作用化磷酸化作用功能蛋白质的磷酸化和脱磷酸
37、化是功能蛋白质的磷酸化和脱磷酸化是调节细胞内物质代谢和细胞功能的调节细胞内物质代谢和细胞功能的主要方式之一主要方式之一 细胞内磷主要的生理功能细胞内磷主要的生理功能血液中磷酸盐构成的缓冲体系（血液中磷酸盐构成的缓冲体系（HPO42/H2PO4）在维持体液的酸碱平衡中发挥着重）在维持体液的酸碱平衡中发挥着重要的作用；要的作用；细胞外磷酸盐是细胞内及骨矿化所需磷酸盐细胞外磷酸盐是细胞内及骨矿化所需磷酸盐的来源。的来源。细胞外磷主要的生理功能细胞外磷主要的生理功能v磷的吸收：磷的吸收部位在小肠上段。人体对磷的吸收：磷的吸收部位在小肠上段。人体对食物中磷的吸收率较高，达食物中磷的吸收率较高，达60%7
38、0%，低磷膳，低磷膳食时可高达食时可高达90%。故临床上因磷的吸收不良而引。故临床上因磷的吸收不良而引起的磷缺乏较为少见。但食物中钙、镁、铁、铝起的磷缺乏较为少见。但食物中钙、镁、铁、铝等金属离子过多，可与无机磷酸盐结合形成不溶等金属离子过多，可与无机磷酸盐结合形成不溶性磷酸盐而影响磷的吸收。性磷酸盐而影响磷的吸收。v磷的排泄磷的排泄：肾是排泄磷的主要器官，肾排磷占：肾是排泄磷的主要器官，肾排磷占磷总排出量的磷总排出量的70%左右，其余左右，其余30%的磷从粪便排的磷从粪便排出。故当肾功能衰竭时，可导致高血磷。出。故当肾功能衰竭时，可导致高血磷。2.磷的吸收和排泄磷的吸收和排泄v临床上所测的血
39、磷浓度是指血清或血浆中的临床上所测的血磷浓度是指血清或血浆中的无机磷。血磷水平与年龄的关系很密切。无机磷。血磷水平与年龄的关系很密切。正常正常成人成人血磷浓度为血磷浓度为0.971.62mmolL；儿童儿童约约为为1.452.10mmol/L，15岁时达成人水平。血岁时达成人水平。血浆中仅浆中仅20%左右的磷酸盐与蛋白质相结合，故左右的磷酸盐与蛋白质相结合，故血浆蛋白水平对血磷影响不大。血浆蛋白水平对血磷影响不大。v血钙与血磷浓度的数量关系：正常人钙、磷血钙与血磷浓度的数量关系：正常人钙、磷浓度（浓度（mg/dl）的乘积在）的乘积在3640之间。之间。3.血磷血磷 细胞内外钙、磷的平衡，特别是
40、血钙、血细胞内外钙、磷的平衡，特别是血钙、血磷水平的恒定，有赖于激素的调节。磷水平的恒定，有赖于激素的调节。甲状旁腺甲状旁腺激素激素、降钙素降钙素以及以及1,25-(OH)2-D3是钙、磷代是钙、磷代谢的主要调节激素。谢的主要调节激素。（三）钙和磷代谢的调节（三）钙和磷代谢的调节v合成与分泌：人的甲状旁腺激素（合成与分泌：人的甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）基因定位于染色体）基因定位于染色体11p15上。上。PTH由甲状旁腺主细胞合成和分泌。由甲状旁腺主细胞合成和分泌。v结构结构:完整的人完整的人PTH为一单链多肽，由为一单链多肽，由84个氨基个氨基酸残基组成，分
41、子量为酸残基组成，分子量为9500D。在人的血液循环。在人的血液循环中，有多种中，有多种PTH片断。具有生物活性的有片断。具有生物活性的有PTH1-84和和PTH的的N端片段（端片段（23kD）。此外，无生物活）。此外，无生物活性的有性的有C端片段（端片段（67kD）及中段氨基酸序列片）及中段氨基酸序列片段。段。PTH的的C端片段半衰期较端片段半衰期较N端片段长。血液中端片段长。血液中可检测的可检测的PTH主要是中段和主要是中段和C端片段。端片段。1.甲状旁腺激素甲状旁腺激素v作用的靶器官作用的靶器官：主要靶器官是骨骼和肾脏，：主要靶器官是骨骼和肾脏，其次是小肠。其次是小肠。v作用机制：作用机
42、制：PTH作用于靶细胞膜上的特异性作用于靶细胞膜上的特异性受体，主要通过增加细胞内受体，主要通过增加细胞内cAMP浓度，激活浓度，激活下游的下游的cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶A（PKA）途径，）途径，激活一系列生理生化反应，使血液中钙离子浓激活一系列生理生化反应，使血液中钙离子浓度升高（度升高（见图见图）。）。vPTH总的作用：升高血钙，降低血磷，酸化总的作用：升高血钙，降低血磷，酸化血液，促进骨吸收。血液，促进骨吸收。甲状旁腺激素甲状旁腺激素 PTH 对骨的作用对骨的作用 对肾的作用对肾的作用 对小肠的作用对小肠的作用 使破骨细使破骨细胞数目增胞数目增加，活性加，活性增强，促增强，促
43、进溶骨，进溶骨，升高血钙升高血钙。促进肾小管对钙促进肾小管对钙的重吸收的重吸收，抑制，抑制肾小管对磷的重肾小管对磷的重吸收，促进吸收，促进1,25(OH)2D3的生的生成成。PTH间接促进间接促进小肠对钙和磷小肠对钙和磷的吸收。因为的吸收。因为1,25(OH)2D3可可促进小肠对钙促进小肠对钙和磷的吸收。和磷的吸收。升高血钙，降低血磷，酸化血液，促进骨吸收升高血钙，降低血磷，酸化血液，促进骨吸收 v发现：甲状旁腺激素相关蛋白（发现：甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein,PTHrP）是在）是在1987年研年研究恶性肿瘤引起高钙血症机制的过程
44、中被发现的究恶性肿瘤引起高钙血症机制的过程中被发现的一种多肽类物质，因其功能和其氨基末端结构与一种多肽类物质，因其功能和其氨基末端结构与PTH十分相似而得名。十分相似而得名。v合成与分泌：合成与分泌：PTHrP由肿瘤细胞分泌后，作为由肿瘤细胞分泌后，作为内分泌激素作用于靶组织（骨骼和肾）引起高钙内分泌激素作用于靶组织（骨骼和肾）引起高钙血症。血症。2.甲状旁腺激素相关蛋白甲状旁腺激素相关蛋白 v结构结构：人类：人类PTHrP基因定位于基因定位于12号染色体短号染色体短臂上，其编码产物在细胞内经过修饰加工后可臂上，其编码产物在细胞内经过修饰加工后可产生产生3种异构体：种异构体：139、141和和
45、173个氨基酸残基个氨基酸残基肽类。而一般以肽类。而一般以 139个氨基酸残基的个氨基酸残基的PTHrP分分泌量占优势，它的骨溶解作用及致高钙血症作泌量占优势，它的骨溶解作用及致高钙血症作用明显高于其他异构体。用明显高于其他异构体。其其N-端前端前13个氨基酸个氨基酸中有中有8个与个与PTH同源同源（见图见图）。）。v作用机制：作用机制：PTHrP通过其通过其N-端与端与PTH受体结受体结合，并发挥合，并发挥PTH样生物活性。即样生物活性。即PTHrP可导致可导致高钙血症和低磷血症。高钙血症和低磷血症。AA 1 2 3 4 5 6 7 PTH H2N Ser Val Ser Glu Ile G
46、ln LeuPTHrP H2N Ala Val Ser Glu His Gln LeuPTH Met His Asn Leu Gly Lys HisPTHrP Leu His Asp Lys Gly Lys SerAA 8 9 10 11 12 13 14 PTHrP N-端前端前13个个氨基酸中有氨基酸中有8个个与与PTH同源同源 v合成与分泌：人降钙素（合成与分泌：人降钙素（calcitonin，CT）基）基因定位于因定位于11号染色体的短臂上（号染色体的短臂上（11p15），与），与PTH基因毗邻，基因毗邻，CT由甲状腺滤泡旁细胞合成、由甲状腺滤泡旁细胞合成、分泌分泌。v结构：结构：CT
47、是一种由是一种由32个氨基酸残基组成的单个氨基酸残基组成的单链多肽激素。链多肽激素。CT初合成时，含初合成时，含141个氨基酸残个氨基酸残基，称基，称前降钙素原前降钙素原，主要由，主要由N端端84个氨基酸残个氨基酸残基、中段基、中段32肽的成熟肽的成熟CT和和C端端21肽的降钙蛋白肽的降钙蛋白（katacalcin）三部分组成（）三部分组成（见图见图）。当）。当CT分分泌时，伴随等分子的降钙蛋白分泌。泌时，伴随等分子的降钙蛋白分泌。3.降钙素降钙素NH2COOH（82aa）N端肽端肽（32aa）成熟）成熟CT（21aa）降钙蛋白）降钙蛋白降钙素的前体降钙素的前体-前降钙素原前降钙素原v作用的靶
48、器官作用的靶器官：主要靶器官是骨骼和肾脏。：主要靶器官是骨骼和肾脏。v降钙素的作用：降低血钙和血磷。降钙蛋白降钙素的作用：降低血钙和血磷。降钙蛋白能增强能增强CT降低血钙的作用。降低血钙的作用。v作用机制：（作用机制：（见图见图）。）。降钙素降钙素CT对骨的作用对骨的作用 对肾的作用对肾的作用 抑制破骨细胞抑制破骨细胞生成和活性，生成和活性，促进成骨细胞促进成骨细胞生成生成，抑制骨，抑制骨吸收，促进骨吸收，促进骨形成形成。抑制肾小管对钙、抑制肾小管对钙、磷的重吸收，增加磷的重吸收，增加尿钙、尿磷排泄；尿钙、尿磷排泄；抑制抑制1,25-(OH)2-D3的生成，降低肠钙的生成，降低肠钙的吸收的吸收
49、。降低血钙和血磷降低血钙和血磷 v来源：人体所需维生素来源：人体所需维生素D除来自食物外，也可除来自食物外，也可经日光照射后在皮下由经日光照射后在皮下由7-脱氢胆固醇转变而成。脱氢胆固醇转变而成。v维生素维生素D主要的生物活性形式主要的生物活性形式：1,25-(OH)2-D3。v维生素维生素D活化的主要器官活化的主要器官：肝和肾：肝和肾。v维生素维生素D代谢的主要调节代谢的主要调节 作用：作用：1,25-(OH)2-D3的合成受其本身的负反馈调节和的合成受其本身的负反馈调节和PTH、血钙、血磷的调节、血钙、血磷的调节（见图见图）。）。4.维生素维生素D 1,25-(OH)2-D3水平能水平能负
50、反馈负反馈地抑制地抑制25-(OH)-D3-1-羟化酶的活性，但羟化酶的活性，但正反馈正反馈地调节肾地调节肾25-(OH)-D3-24-羟化酶的合成。故当体内羟化酶的合成。故当体内1,25-(OH)2-D3减少时，减少时，25-(OH)-D3倾向于合成高倾向于合成高活性的活性的1,25-(OH)2-D3；而；而1,25-(OH)2-D3过多过多时，可形成低活性的时，可形成低活性的24,25-(OH)2-D3，这对于，这对于防止维生素防止维生素D中毒有重要意义。中毒有重要意义。血磷水平负血磷水平负反馈反馈地调节地调节25-(OH)-D3-1-羟化酶的活性，故羟化酶的活性，故当血磷降低时，促进当血
