1、药品GMP质量管理系统简介及检查关注点李亚武幻灯片PPT 本本PPTPPT课件仅供大家学习使用课件仅供大家学习使用 请学习完及时删除处理请学习完及时删除处理 谢谢！谢谢！药品GMP概念；药品GMP实施目的；质量管理基本概念、与GMP关系；GMP适用范围。GMP检查关注点药品GMP概念 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 Good Manufacture PracticeGood Manufacture Practice，简称，简称GMPGMP 是在药品生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法,是药品生产和质量管理的基本准则。4 提高药品质量；防
2、止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错质量管理几个基本概念质量管理几个基本概念质量管理：在质量方面指挥和控制组织的协调活动；贯穿药品生命周期：药物开发、技术转移、商业生产、终止产品质量保证：质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。-纠正措施和预防措施系统（CAPA）-工艺性能和产品质量的管理回顾质量控制：质量管理的一部分，致力满足质量要求。-工艺和产品质量监测体系（控制策略、分析检验、投诉、召回等等）质量改进：质量管理的一部分，致力增强满足质量要求的能力。-变更管理系统 质量体系：建立质量方针和目标并实行这些目标的体系 -ICHQ10 制药质量体系
3、ISO9000ICHQ106质量进步质量进步质量控制：质量保证：质量管理：质量体系：GMPICH Q8 药物开发ICH Q9 质量风险管理ICH Q10制药质量体系GMP适用范围 中国GMP：适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。与FDA cGMP差异：-人用兽用；-美国境内境外销售；-批准上市。APIAPI起始物料起始物料初始原料；中间产品；用于生产某一API产品的另一API。商品在合同或者贸易协议下，从一个或更多的供货者手中购买原料自产原料注意：1、产品工艺必须记述其起始物料确定依据（注册工艺）GMP自此开始。2、ICH指导文件：-下表中的蓝色部分的步骤。然而，其
4、中所有显示的步骤并不需要都完成。-API的GMP生产中的严格要求应该从API的早期步骤一直延续到最后的步骤：纯化和包装。-也包含APIs的物理步骤，如成粒，包衣或者粒径的物理处理（如：制粉，微粉化）。-GMP在APIs生产中应用（ICH Q7a）生产类型 该指导在该类型生产步骤（用蓝色表示）中的应用 化学生产 API起始原料的生产 从动物来源得到的API 器官、液体、组织的收集 剪切、混合和初始进程 从植物来源得到的API 植物的收集 剪切和初始提取 API起始原料的引入 从草药提取API 植物的收集 剪切和初始提取 由粉碎的或粉末状草药组成的API 植物和/或培养物、收获物的收集 剪切/粉碎
5、 生物技术：发酵/细胞培养 主要细胞群和工作细胞群的建立 经典发酵法生产API 细胞群的建立 细胞群的保藏 P6-人员 People-厂房 Plant-工艺 Processes -产品 Products-程序 Procedures-成本 Profits(预防性/评估性/不合格费用)第二部分第二部分 机构与人员机构与人员 组织机构设置原则 组织机构检查要点 人员检查要点 组织机构与人员 1组织法人生产负责人质量负责人质量保证部门负责人质量控制部门负责人生产部门负责人组织法人生产部门质量保证部门负责人质量控制部门负责人机构设置：制衡原则 -各级质量管理部门均应独立于其它部门；-各级质量管理部门和生
6、产管理部门的负责人均不得互相兼任；-质量管理部门的职责不得委托给其它部门。关于生产、质量管理机构层级（企业规模）质量管理部门=质量保证部门+质量控制部门。建立、监督、完善质量体系关于人员数量：一定数量不进行具体限定，检查中结合具体企业实际掌握，从总体来衡量。？技术质量负责人分管生产？技术质量负责人分管生产+质量部门质量部门 条款中未规定主管生产和质量管理的企业条款中未规定主管生产和质量管理的企业负责人应分设，即可以是一个人负责负责人应分设，即可以是一个人负责。合理的质量保证组织机构图（示例）合理的质量保证组织机构图（示例）企业负责人企业负责人行政部行政部供应部供应部工程部工程部生产部生产部质量
7、部质量部销售部销售部研发部研发部质量检验质量检验质量监督质量监督GMP事务事务验证验证文件管理文件管理理化仪器检测理化仪器检测微生物及环境微生物及环境检测检测消耗品管理消耗品管理取样取样/留样留样管理管理原辅料包装原辅料包装供货商供货商 管理管理生产过程生产过程控制控制成品放行成品放行及管理及管理内部审计内部审计/自检自检培训培训计量校验计量校验验证验证退货及用户退货及用户投诉管理投诉管理组织机构检查要点：-独立：质量管理部门独立于生产部门是一条 基本原则-有足够的权力：行使质量职责不受任何干扰-明确的部门及岗位职责：符合规范要求，应全 面、明确（岗位描述）生产管理负责人职责 1 1确保药品按
8、书面规程生产、贮存，以保证药品质量；确保药品按书面规程生产、贮存，以保证药品质量；2 2确保严格执行生产工艺规程；确保严格执行生产工艺规程；3 3批准并确保执行与生产操作相关的各种操作规程；批准并确保执行与生产操作相关的各种操作规程；4 4确保生产记录经指定人员审核并签名后，送交质量管理确保生产记录经指定人员审核并签名后，送交质量管理 部门；部门；5 5检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运 行状态：行状态：6 6确保完成各种必要的验证工作；确保完成各种必要的验证工作；7 7协助质量管理部门批准和监督物料的供应商；协助质量管理部门批准和
9、监督物料的供应商；8 8确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培 训，并根据实际需要调整培训安排。训，并根据实际需要调整培训安排。质量管理负责人职责 1 1确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质 量标准；量标准；2 2评价各种批记录；评价各种批记录；3 3确保完成所有必要的检验；确保完成所有必要的检验；4 4批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；5 5审核和批准所有与质量有关的
10、变更；审核和批准所有与质量有关的变更；6 6确保所有重大偏差和超标已经过调查并得到及时处理；确保所有重大偏差和超标已经过调查并得到及时处理；7 7批准并监督委托检验；批准并监督委托检验；8 8检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；检查厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；9 9确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；1010确保完成自检；确保完成自检；1111批准和监督物料的供应商；批准和监督物料的供应商；1212确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；确保所有与质量有关的投诉已经过调查，
11、并得到及时正确的处理；1313确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；1414确保完成产品质量回顾分析；确保完成产品质量回顾分析；1515确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据 实际需要调整培训安排。实际需要调整培训安排。共同的质量职责 (一)批准和修订书面操作规程和文件；(二)批准产品的生产工艺规程；(三)监控厂区卫生：(四)确保关键设备和仪表经过校准并在校准有效期内；(五)确保完成生产工艺验证；(六)确保企业所有人员都已经过必要的上岗
12、前和继续培训，并根据实际 需要调整培训安排；(七)批准和监督受托生产企业；(八)确定和监控物料和产品的贮存条件；(九)保存记录；(十)监控GMP执行状况；(十)为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。人员检查要点资质考核资质考核基础基础培训考核培训考核-过程过程 -培训计划的制定及实施-培训内容-培训记录及考核-培训效果-培训档案能力考核能力考核-目的目的-现场考核培训效果 培训内容培训内容：-药品法律法规；-GMP规范；-专业知识与技能（APIs、中药、洁净技术、微生物学等等）；-安全知识；-职业操守。注意注意:1、特殊操作或特定岗位有不同培训要求，见评价标准。2、培训证？培训主
13、体是企业，不要求对培训单位和培训证书的规定（如质检人员不要求由药品检验所进行培训，持药品检验所发放的培训证书上岗）。检查员在现场检查时，可对关键岗位或对有疑问的岗位人员进行现场核实，来进一步证实其能力情况。生产和质量管理的企业负责人基本要求生产和质量管理的企业负责人基本要求一般企业：*0401应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。相关专业：生物制品 *0402应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。中药企业 *0403应具有中药专
14、业知识。说明:1 1、企业负责人指经理级的人员；、企业负责人指经理级的人员；2 2、*0401 0401 是学历和经验基本要求，与是学历和经验基本要求，与*04020402、*04030403（资格规定）结合起来判断。即应符合（资格规定）结合起来判断。即应符合*04010401条时，条时，生物制品企业同时应符合生物制品企业同时应符合*04020402条要求，中药企业同时应符合条要求，中药企业同时应符合*04030403条；条；第三部分第三部分 质量保证系统质量保证系统 偏差管理 稳定性考察 验证管理基本知识 自检检查要点 QA系统检查要点简介药品生产质量保证系统GMP要求 (一)药品的设计与研
15、发应考虑GMP的要求：(二)明确规定生产和质量控制活动，并实施GMP；(三)明确管理职责；(四)保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误：(五)确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；(六)确保验证的实施；(七)严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；(八)只有经产品放行责任人确认，每批药品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，产品方可发放销售；(九)有适当的措施保证贮存、发放和随后的各种处理过程中，药品质量 在有效期内保持不变；(十)制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用 性。1、偏差管理 偏差概念 OOS OOT OOE 偏差管理实施
16、偏差的概念（偏差的概念（1 1）偏差（Deviation）依据ICH定义：是指对批准指令（生产工艺主文件和标准操作规程）或规定标准的任何偏离。-根据偏差对药品质量影响程度的大小，偏差分为：*微小偏差 *一般偏差 *严重偏差 -根据偏离范围的不同，偏差分为：*OOS：超标 *OOT：超常 *OOE：超出期望 *OOY：超出收率（产量/包材物料平衡检查）OOS（2）OOS=out of specification 不合格结果，即超标 是指在检验（包括水、空气）、生产过程中出现的任何偏离标准的结果。OOTOOT（3 3）OOT=Out Of TrendsOOT=Out Of Trends 超趋势结果
17、，即超常。是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。具体来说，是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出某一参数的系统趋势，从而制定出此项参数正常波动范围，如果超出此范围但在标准以内即为OOT结果。OOEOOE（4 4）OOE=Out Of ExpectationOOE=Out Of Expectation（非期望结果）（非期望结果）实验结果超过历史的、预期的或先前的趋势/限度。以下类别的结果均称为非期望结果：对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示不良的精密度即：精密度不符合规定 的可接受限或基于对实验物料、实
18、验室样品或实验规程的了解该精密度不能满足要求。基于对实验物料、实验室样品或实验规程的了解，实验结果不正常(包括该结果符合质量标准，但不是正常的值)趋势分析的限度（5）以QRM为基础的趋势分析（6）数值范围数值范围 不用采取行动不用采取行动 调查并确定出根本原因调查并确定出根本原因带有问题嫌疑的产品带有问题嫌疑的产品 不合格产品不合格产品平均值平均值纠偏限纠偏限纠偏限纠偏限 警戒限警戒限警戒限警戒限+2-2+3-3标准标准标准标准偏差管理实施（7）偏差分析步骤：基于风险管理，发现偏差、记录偏差、紧急纠正、调查偏差、决定根本原因、制定及实施CAPA，评价有效性。偏差管理基本流程偏差管理基本流程微生
19、物实验室微生物实验室部门偏差报告QA登记微生物主管与微生物相关微生物调查报告QA偏差报告CAPA程序产品决定是结束QA重要偏差确认部门偏差报告CAPA程序结束否是否OOSOOS调查程序（简述）：调查程序（简述）：8实验室初步评价生产操作者误差OOS原因不明确，重检舍弃OOS结果重检/重测OOS原因不明确，重测确定OOS原因实验室原因生产工艺误差原料、设备故障、环境因素等最终结论：处理/预防/评价/报告非实验室原因，生产质量回顾OOS原因不明确，重新取样OOS 9OOS检验结果的调查系统对于决定一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，也是复检、重新取样的基础。发现是由实验室误差所致，或复检结
20、果符合规定，并不表示产品合格。OOS结果可分为三类：实验室误差；非生产工艺性误差或者成为操作者误差；和生产工艺有关的误差或者称生产工艺误差。A.A.实验室误差实验室误差 实验室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用不正确的标准和（或）简单地算错了数据。（检验设备、标准品、标准、取样等）B.B.实验室调查实验室调查 要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总能确定和记录下来是不现实的。所以化验员应当遵循书面的调查程序；实验室检验数据应能直接记在记录上。对于单一和多个不符合（OOS）结果的调查应遵循不同的程序。OOS 10C.C.正式调查正式调查 超出实验室范
21、围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。应：阐述调查的理由；提供可能引起问题的生产工艺的各个步骤；提出必要的可保留该药品，并防止类似问题再发生的整改措施；列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是检查由临时工或代用机器生产的其它批次产品，检查临时加工或操作生产的其它产品；保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语和签字。D.D.调查记录调查记录 化验员的差错，如果被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改措施的话，应当保存在调查
22、报告里，并存入中心文档。E.E.调查时限调查时限 全部对OOS结果的调查应当在问题产生起20个工作日内完成，并且要记录和写进对OOS结果的调查报告中去。案例（10）实验室调查项目表.doc 微生物实验室偏差调查报告.doc CAPA.doc2 2、稳定性考察稳定性考察 目的 依据 分类 各类试验条件 3、验证管理基本知识 验证术语 验证分类 验证基本流程 验证策略 验证规模 验证评估 再验证 验证术语(1.1)校验（校验（CalibrationCalibration）在适当的量程范围内，与一）在适当的量程范围内，与一 参照标参照标准或可溯源标准得到的结果比较，证实一个特定仪器准或可溯源标准得到
23、的结果比较，证实一个特定仪器或装置得到的结果符合规定限度。或装置得到的结果符合规定限度。确认（确认（QualificationQualification）证明并用文件记录任何厂房、系）证明并用文件记录任何厂房、系统和设备已正确安装和（或）正确运行并能导致期望统和设备已正确安装和（或）正确运行并能导致期望结果的行动。通常确认是验证（开始阶段）的一部分，结果的行动。通常确认是验证（开始阶段）的一部分，但各个确认步骤不单独构成工艺验证。但各个确认步骤不单独构成工艺验证。验证（验证（ValidationValidation）确保某一特定的工艺、方法或系统）确保某一特定的工艺、方法或系统始终如一地获得预
24、定标准结果的书面计划和相关活动。始终如一地获得预定标准结果的书面计划和相关活动。验证术语(1.2)应被校验应被校验 应被确认应被确认 验证与确认的关系 工艺工艺 系统系统1 系统系统2 设备设备4设备设备5设备设备6设备设备1设备设备2设备设备3 验证术语(1.3)以溯源 为基础 以工程以工程 为基础为基础 验证验证策略策略前验证前验证同步验证同步验证 回顾性验证回顾性验证再验证（强制性、变更后、定期性）再验证（强制性、变更后、定期性）验证验证时机时机初次验证初次验证 验证基本流程变更控制变更控制 设计确认（设计确认（DQ）工艺验证工艺验证PV校验校验 安装确认（安装确认（IQ）性能确认性能确
25、认PQ运行确认运行确认(OQ)设备确认程序设备验证生命周期设备验证生命周期 -验证验证“V”V”模型模型计划和需求阶段计划和需求阶段URSURS设计与建设计与建造阶段造阶段FS/DSFS/DS开发测试阶段开发测试阶段DQ/DQ/FATFAT确认阶段确认阶段SAT/IQ/OQ/PQSAT/IQ/OQ/PQ使用阶段使用阶段 验证状态维护验证状态维护/OOT/OOT报废阶段报废阶段DEP/DERDEP/DER 验证基本程序工艺验证工艺验证合格的合格的公用设施公用设施合格的合格的设备和系统设备和系统按照按照SOPs培训的人员培训的人员批准的批准的MF及其及其SOP RetrospectiveRetro
26、spectiveValidationValidationConcurrent Concurrent ValidationValidationProspectiveProspective Validation ValidationDevelopmentDevelopmentValidationValidation前验证前验证 -研发与生产的接口；研发与生产的接口；-质量源于设计质量源于设计QbD;QbD;-法规符合性；法规符合性；-生产重现性；生产重现性；-产品质量持续改进产品质量持续改进 如果工艺验证中生产的产品拟投放市场，其生产条件应完全符合GMP的要求，包括验证的结果完全符合设定标准，生产
27、的产品符合药品注册证的相关要求。以下几种情况下，无法获得重复的生产数据时可采用同步验证：-API生产批次有限（*费用很高；*生产流程很长）；-API不经常生产；-API生产所采用的经验证的生产工艺有所改变。在全程监控和监测之下，API的各批次可在验证完成之前被放行和销售。当工艺运行良好且原料、设备、系统、设施或生产工艺等当工艺运行良好且原料、设备、系统、设施或生产工艺等没有发生变更可采用。没有发生变更可采用。采用回顾性验证。工艺必须符合以下条件采用回顾性验证。工艺必须符合以下条件 -已确定关键质量特性和关键工艺参数。已确定关键质量特性和关键工艺参数。-已建立适当的中间控制方法及可接受标准。已建
28、立适当的中间控制方法及可接受标准。-除与设备适应性无关的操作人员失误或设备故障外，未除与设备适应性无关的操作人员失误或设备故障外，未发生显著的工艺问题或产品差错）。发生显著的工艺问题或产品差错）。-已对现存的已对现存的APIAPI建立杂质概况。建立杂质概况。应包括但不限于以下方面：应包括但不限于以下方面：（1 1）工艺的简短描述；）工艺的简短描述；（2 2）应验证的关键工艺步骤）应验证的关键工艺步骤的摘要；的摘要；（3 3）所要使用的设备）所要使用的设备/设施设施清单（包括称量设备清单（包括称量设备/监控监控设备设备/记录设备）以及他们记录设备）以及他们的校验状态；的校验状态；（4 4）成品放
29、行的质量标准；）成品放行的质量标准；（5 5）相应的检验方法清单；）相应的检验方法清单；（6 6）建议在线控制及合格标）建议在线控制及合格标准，以及分析方法验证；准，以及分析方法验证；（7 7）拟进行的额外试验和合）拟进行的额外试验和合格标准，以及分析方法验格标准，以及分析方法验证；证；（8 8）取样计划；）取样计划；（9 9）记录和评估结果的方法；）记录和评估结果的方法；（1010）职能部门的职责；）职能部门的职责；（1111）建议的时间进度表）建议的时间进度表 回顾性验证 回顾性验证仅适合用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、回顾性验证仅适合用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分
30、、操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性验证的方式。操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性验证的方式。此类的工艺验证应基于此类的工艺验证应基于历史数据历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。回顾性验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、回顾性验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析（维修日志、人员变更记录、工艺能力分析（cPkcPk），成品数据（包括），成品数据（包括趋势图和稳
31、定性测试结果）等。趋势图和稳定性测试结果）等。所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，包括没有达到规定质量标准的批，包括没有达到规定质量标准的批，此外，应有足够数量的批，以证明此外，应有足够数量的批，以证明所采用工艺的一致性。所采用工艺的一致性。有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数有时，可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，供工艺的回顾性验证之用。据，供工艺的回顾性验证之用。验证规模 -前验证和同步验证：前验证和同步验证：原则上应采用三个连续的完成批次。原则上应采用三个连
32、续的完成批次。但有些情况下（例如复杂的但有些情况下（例如复杂的APIAPI工艺或完成时间很长的工艺或完成时间很长的APIAPI工艺），应增加验证批数以证明工艺的一致性。工艺），应增加验证批数以证明工艺的一致性。-回顾性验证：回顾性验证：应检查应检查10-3010-30批连续批次的数据以评估一致性。批连续批次的数据以评估一致性。如经证明合理可减少验证批次。如经证明合理可减少验证批次。应按规定的时间表进行再确认。再确认的频次应根据诸如应按规定的时间表进行再确认。再确认的频次应根据诸如校验、核实和维护结果有关因素确定；校验、核实和维护结果有关因素确定；应定期进行再确认，变更（如公用设施应定期进行再确
33、认，变更（如公用设施/系统系统/设备；维护设备；维护工作已经移动）后也应进行再确认。工作已经移动）后也应进行再确认。应视再确认为变更控制规程的一部分。应视再确认为变更控制规程的一部分。4、自检检查要点 是否成立自检小组（人员、职责、培训）是否确定自检时间表 是否制定自检检查清单 是否编制自检计划自检检查要点 1确定自检时间表列出公司内自检部门的名称确定实施自检的时间表预先通知要自检的部门实施自检分析报告自检结果纠正措施的执行制定自检检查清单自检频率自检检查要点 2制定自检检查清单收集有关的法规、GMP指南、公司的SOPs。起草、确定自检检查清单文件组织与人员设施程序设备确认自检检查要点 3审计
34、报告及改进措施 -与部门经理核对自检结果 -自检报告 -改进行动计划(有必要的话)-按照SOP的要求将报告及行动计划交有关人员 -跟进并确保改进行动的实施 自检检查要点 4自检报告自检报告题目介绍原因目标和范围自检的部门和日期自检人员姓名和职责自检结果结论改进行动计划改进行动计划(有必要的话有必要的话)针对自检发现的问题提出的改进措施包括改进后的目标，实施部门，完成日期等按照按照SOPSOP的要求将报告及行动计划交有关人员的要求将报告及行动计划交有关人员跟进并确保改进行动的实施跟进并确保改进行动的实施 改进行动是否按期完成如果没有，确认是否确定了新的完成日期向管理层提供进度报告自检检查要点 5
35、提前计划；足够的时间实施自检；目的明确；按照有关规定进行自检；事先准备检查清单；向管理层提供明确的可量化的结果；提供GMP符合性程度；及时通报管理层；对不满意的结果进行改进；参与者积累了经验什么是成功的自检?5、QA系统检查要点1 S0PS2人员3BPR审核BPR审核要点.doc4偏差报告5变更控制记录6年度审核一一APR报告7自查记录8投诉9产品销毁记录l0特别签发批l1拒绝批l2退回产品l3收回产品QA部门检查要点 11.SOPS是否有部门SOP索引和全套SOPS?索引和SOPs是否是最新版本?SOPs是否按照索引进行组织?QA部门检查要点 22.人员检查QA部门培训记录及更新情况；是否经
36、过下列培训：GMPsSOPSQA技术提问QA人员，了解其岗位操作知识；-人员是否能熟练地按照有关的SOP进行操作；-岗位职责是否都有详细的工作描述?是否有QA部门最新的组织机构图?QA部门检查要点 33.批记录的审核是否有签发前批记录审核SOP?是否有签发前批记录审核详细清单是否有对附有偏差报告的批记录在进行调查完成之前不得签发的程序?QA部门检查要点 43.批记录的审核批记录是否包括：处方是否有负责人签名?处方如有改变，生产前是否经QA认可?有关签名是否完全?有关数据是否完全?数据是否正确?物料衡算是否与SOP相符?所有计算是否经他人核实?所有的偏差是否经证实、详细说明并经认可?QA部门检查
37、要点 5是否有如何处理投诉的SOP?检查投诉文件：产品：批号：文件包括所有相关的数据吗?文件是否经有关人员签名?投诉可能影响到其它产品批吗?如果是，是否开始进行调查并采取适当的措施?检查前一年的投诉清单，是否有多次投诉的产品，如果有，是否采取了适当的正措施?4.投诉QA部门检查要点 65.产品销毁记录是否有产品销毁SOP，包括：产品起始物料和包装材料?原材料?中间产品?成品?检查产品销毁记录：记录是否与仓库的记录一致?所有销毁是否经QA认可?是否有文件证明实施了销毁指令?QA部门检查要点 7是否有关于退回产品的存放、测试和再加工的SOP?检查退回产品的清单：产品：批号：是否有每批的记录，包括：
38、用户名称产品名称和剂型批号退回的原因退回数量处理日期最终处理是否有每批的记录并经QA认可?处理是否根据调查的结果作出，退回的原因是否涉及到其它批产品，如果是，是否进行调查并采取适当的措施?6.退回产品第四部分第四部分 质控系统质控系统-实验室实验室 取样管理取样管理 留样管理留样管理 试剂管理试剂管理 仪器校验案例仪器校验案例 QCQC检查要点检查要点 药品质量控制实验室的基本流程取样样品制备试剂准备仪器准备样品测试结果计算报告基于结果判定1、取样管理 取样管理原则 取样管理术语 取样书面规程 取样设施与工具取样管理原则（1）取样是指为一特定目的，自某一物料中挑取一部分的操作。取样操作应与取样
39、的目的、取样控制的类型和待取样的物料相适应。取样操作应有书面的取样规程。取样应使用适当的设备与工具，仔细地操作。样品被灰尘或其它外来物质污染可能会影响分析的可靠性。取样管理术语（2）样品样品 按既定取样规程取得的一部分物料。样品量应足够满足所有要进行的按既定取样规程取得的一部分物料。样品量应足够满足所有要进行的全部检验，包括复试和留样。若样品量不够检验与留样，则检查员必全部检验，包括复试和留样。若样品量不够检验与留样，则检查员必须记录所取样品为现有可用样品，结果的评价必须考虑由于样品量不须记录所取样品为现有可用样品，结果的评价必须考虑由于样品量不够所带来的局限性。够所带来的局限性。留样留样 来
40、自原始样品，保留用于将来的检验。留样的数量应至少足够两次全来自原始样品，保留用于将来的检验。留样的数量应至少足够两次全检的量。有些情况下，法规会要求一份或多份留样，每份均应分别标检的量。有些情况下，法规会要求一份或多份留样，每份均应分别标识、包装、密封。识、包装、密封。最终样品最终样品 用于检验的样品。原始样品原始样品 直接取自物料的样品。取样管理术语（3）随机样品随机样品 能够保证物料中不同部分被抽取的机率是相同的取样方式而获得的样品。代表性样品代表性样品 根据既定取样规程所取样品，可确保能同比代表一批的不同部分或非均匀物料的性质。选定样品选定样品 指根据取样规程，自物料中挑选性质特殊的一部
41、分。包含变质、污染、搀假或其它方面不合格的物料的选定样品也称之为极端样品。混合样品混合样品 将两份或多份样品部分或全部合并所得的样品。取样书面规程（4）应详细阐述:取样方法(应能代表被取样产品或物料的批次、基于质量风险管理并符合统计学的原理);所用器具;样品量;分样的方法;所用样品容器的类型和状态;样品容器的标识(注明样品名称、批号、取样日期、被取样包装容器的编号等);取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项;贮存条件;取样器具的清洁方法和贮存要求。取样计划-起始物料（5）n-n-计划计划使用“n-计划”必须非常谨慎，只有认为物料是均匀的且来源确定的条
42、件下才可使用。样品可从容器的任一部分取得（经常是从上层取样）。n-计划基于公式n=1+N，其中N指某货单的取样单位数。n取整数，小数均进位。规定有最少的取样量如当N小于等于4时，每各包装容器必须取样。根据此计划，原始样品应从n个取样单位随机取得，并分别放置于单独的取样容器中。质量控制实验室根据相关质量标准检查每份原始样品的外观并鉴别。若结果一致，则将原始样品混合。混合样用于其它检验分析，剩余部分可作为留样。注意：若生产商质量控制实验室被要求对收到的用于制剂生产的每个运单的起始物料进行检验，以决定放行与否，则不建议其使用n-计划。取样计划-起始物料（6）p-p-计划计划 若物料均匀、来源确定，且
43、主要目的是鉴别时，可使用“p-计划”。p-计划基于公式p=0.4 N，其中N指某货单的取样单位数。P取整数，小数均进位。根据此计划，样品应从N个取样单位取得，并分别放置于单独的取样容器中。原始样品送到质量控制实验室，进行外观检查和鉴别(可使用简单的方法)。若结果一致，则将原始样品通过适宜的方式混合形成p个最终样品。取样计划-起始物料（7）r-r-计划计划 当怀疑物料是非均匀的，或来源不确定时，可使用“r-计划”。草药作为起始物料时，可使用r-计划。r-计划基于公式r=1.5 N，其中N指取样单位数。r取整数，小数均进位。样品应从N个取样单位取得，并分别放置于单独的取样容器中。原始样品送到质量控
44、制实验室，进行鉴别。若结果一致，则随机取r个样品分别进行检验。若结果一致，则将r个样品合并，作为留样。取样计划-n n、p p、r r取样计划的使用实例（取样计划的使用实例（8 8）假设，一个运单的起始物料有40个容器。n n计划计划假定其为同质物料，且来源非常确定，质量认同度较高假定其为同质物料，且来源非常确定，质量认同度较高使用n计划，样品应随机自7个容器中抽取。对其中所取7个样品分别进行外观检查和鉴别。若7个样品的结果一致，则将其合并为一份样品，作为实验室全检样品。p p 计划计划假定其为同质物料，且来源确定，取样目的是为了鉴别假定其为同质物料，且来源确定，取样目的是为了鉴别使用p计划，
45、样品应自每个容器中抽取。各样品应分别进行外观检查和鉴别。若结果一致，则将其以合适的方式合并为三份最终混合样，作为留样（或全检样品，若要求的话）。r r 计划计划假定其为非同质物料，和假定其为非同质物料，和/或对其来源了解较少或对其来源了解较少使用r计划，样品应自每个容器中抽取。各样品应分别进行外观检查和鉴别。若结果一致，则随机选取10个样品分别进行全检。取样设施与工具（9）取样设施：预防敞口容器、物料与人员的污染；预防其它物料、产品和环境的交叉污染；在取样过程中，应能保护取样员。取样工具：取样勺-固体物料；浸入试管液体和局部用药产品；加重式容器大体积储罐；节点取样器储存于深容器中的固体；简易包
46、装用取样棒部分中药材。2、留样管理 管理原则 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。应按照经批准的书面规程对留样进行管理。留样应能代表被取样批次的物料或产品。2、留样管理成品的留样（一）1成品的留样应存放在产品放行责任人进行放行审核的企业内。2每批药品均应有留样：如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少抽取一件最小市售包装的成品作为留样。3留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。4每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检(无菌检查和热原检查除外)。
47、2、留样管理成品的留样（二）5如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，以发现药品变质的迹象。如发现留样变质，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。留样观察应有记录，并与药品稳定性考察的数据共同保存。6留样应按标示的条件至少保存至药品有效期后一年。7如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样进行检验。2、留样管理 物料的留样 1制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，体积较大的与药品直接接触的包装材料(如输液瓶)，如成品已有留样，可不必单独留样。2除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产
48、的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和包装材料的留样应至少保存至药品放行后两年。3物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。中间产品的留样 必要时，中间产品也应按相关规定留样。(一)试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，并对其供应商进行评估。(二)应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。(三)应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。(四)试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制(包括灭菌)记录。不稳定的试剂、试液和培
49、养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和标化因子，并有标化记录。(五)每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基使用的记录。(六)应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的书面规程和相应记录。(七)检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人;检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。试剂数据库的管理试剂管理（2）1、制定标准品或对照品使用和管理SOP：制定建立标样的程序,对CP（可含USP、EP、BP、JP）标样的管理清单及序列号,标签的要求
50、,标样的批准及使用,存放条件和标样的档案。2、应优先使用法定标准品或对照品，法定标准品或对照品使用前无 需检验；3、可以自制工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标 准，以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的书面规程；*每批工作标准品或对照品使用前应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。*标化应有相应的记录。4、标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日 期、有效期、首次开启日期、含量或效价、贮存条件 （标签贮存条件、）；5、标准品或对照品应按规定的条件和方式贮存和使用。QC部门检查要点 1分
