1、Contents拼合原理拼合原理局部修饰局部修饰生物电子等排生物电子等排药物的潜伏化（前药原理）药物的潜伏化（前药原理）软药软药本章目的本章目的 在于介绍如何通过化学操作和生物学评在于介绍如何通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片价，发现决定药理作用的药效团、药效片段或基本结构，最终得到高效、低副作用、段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服用、化学稳定、方便具有特异性并且易服用、化学稳定、方便易得的目标物。易得的目标物。第一节第一节 药物设计的基本原则药物设计的基本原则清楚先导化合物的性质清楚先导化合物的性质明确优化目的，确定优化目标明确优化目的，确定优化
2、目标 制定具体路线制定具体路线优化前的优化前的准备工作准备工作2、优化的准则、优化的准则（1）准确利用最小修饰原则）准确利用最小修饰原则（2）灵活运用与先导物相关的生物化学知识）灵活运用与先导物相关的生物化学知识（3）结果参数的应用与取代基的选择）结果参数的应用与取代基的选择（4）从经济和快速角度考虑）从经济和快速角度考虑 另外，对于光学异构体的药物（包括外消旋体和单一另外，对于光学异构体的药物（包括外消旋体和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定那一种更好，能决定那一种更好，Soudijin认为如果分子中既不存在不认为如
3、果分子中既不存在不对称中心或不对称面，又有类似亲和力的药物，将会大幅对称中心或不对称面，又有类似亲和力的药物，将会大幅度地减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保度地减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳设计。实际上，非对称性并不是活性绝对持活性将是最佳设计。实际上，非对称性并不是活性绝对必需的必需的。第二节第二节 拼合原理拼合原理v拼合原理的定义拼合原理的定义 所谓的拼合原理是将两种药物的药效结构单所谓的拼合原理是将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具共价
4、键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。因为多数情况下是将两性，协同完成治疗作用。因为多数情况下是将两个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药（Twin Drug）。）。拼合操作拼合操作（1）连接方式）连接方式 D1D2D1D1D1D2D2D2CnNCH3OOOOOHOOHOOHOHNCH3OO 链接基模式 无连接基模式 重叠模式类山梗酮碱（Lobelanine）双香豆素（
5、Dicumarol）醋氨沙罗(Acetaminosalol）（2）相同孪药与双效作用药物）相同孪药与双效作用药物 v 两个相连接的分子可以相同（相同孪药，两个相连接的分子可以相同（相同孪药，D1=D2，Identical Twin Drug，如，如Lobelanine），），也可以不相同（相相异孪药，也可以不相同（相相异孪药，Nonidentical Twin Drug 或或Dual-Acting Drug，又称双效作用药物，又称双效作用药物。v 同生型有时又称为分子重复（同生型有时又称为分子重复（Molecular Replication），即两个或多个相同的分子或片段），即两个或多个相同的
6、分子或片段经共价键结合形成的分子经共价键结合形成的分子。v同生型的连接方式包括头同生型的连接方式包括头-头（头（Head-Head）(如双阿司匹林，如双阿司匹林，Diaspirin)；尾；尾-尾（尾（Tail-Tail）(如鹰爪豆碱，如鹰爪豆碱，Sparteine)；头；头-尾尾（Head-Tail）(如如3-8-双双-4,5,7-三羟基黄三羟基黄酮，酮，Amentoflavone)等三种等三种 tailheadheadtailHOOOHOOOOOtailheadheadtailtailheadheadtailOOOHOOOHHOHOOOHOOHOHOOHO双阿司匹林双阿司匹林(Diaspir
7、in)鹰爪豆碱鹰爪豆碱(Sparteine)3-8-双双-4,5,7-三羟基黄酮三羟基黄酮 头对头头对头 尾对尾尾对尾 (Amentoflavone)头尾相连头尾相连对称连接对称连接 不对称连接不对称连接 第一种策略第一种策略将两个不同的药效结构单元将两个不同的药效结构单元结合在一起形成结合在一起形成第二种策略第二种策略将具有两种药理作用的化合物将具有两种药理作用的化合物作为先导化合物，再对其进行作为先导化合物，再对其进行结构优化，最终得到本质上的结构优化，最终得到本质上的双效药物双效药物双效作用药物是利用共生型设计法（双效作用药物是利用共生型设计法（Symbiotic Approach）设计
8、的，该法有两种基本策略。）设计的，该法有两种基本策略。SClSNHHNONHOHOOH2NOONClNCH3OPAFH13、类型、类型v利用拼合法可得到两种化合物，其中一类一般在利用拼合法可得到两种化合物，其中一类一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促作用后分解成原来的两种药物，分别发挥相应的作用后分解成原来的两种药物，分别发挥相应的药理作用（相当于前药），从而改善药学和药物药理作用（相当于前药），从而改善药学和药物动力学性质；第二种是在体内不分解，以整个分动力学性质；第二种是在体内不分解，以整个分子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物子
9、起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物（Multi-Target Ligand Drug）。其设计思路是通）。其设计思路是通过综合分析，设计出能够选择系地同时作用于同过综合分析，设计出能够选择系地同时作用于同一种疾病的多个不同靶点的药物。一种疾病的多个不同靶点的药物。v通过对疾病机理的研究发现，疾病的产生可能与通过对疾病机理的研究发现，疾病的产生可能与多个靶点（受体、酶等）有关，根据各个靶点和多个靶点（受体、酶等）有关，根据各个靶点和相应的内源性配基的空间结构和性质，设计出可相应的内源性配基的空间结构和性质，设计出可选择性地作用于多个靶点，又具有药理活性的先选择性地作用于多个靶点，又具有药理
10、活性的先导化合物，这种基于结构和作用机制的药物设计导化合物，这种基于结构和作用机制的药物设计方法得到的化合物往往活性强，作用专一，副作方法得到的化合物往往活性强，作用专一，副作用较少。用较少。v利用拼合原理还可以设计出能够与两个不同受体利用拼合原理还可以设计出能够与两个不同受体作用、或与一个受体的两个不同结合位点作用、作用、或与一个受体的两个不同结合位点作用、或与两个不同的酶作用以及于一个酶和一个受体或与两个不同的酶作用以及于一个酶和一个受体同时作用等的多靶点配体药物（有时称为双效药同时作用等的多靶点配体药物（有时称为双效药物，物，Dual-Acting Drug）。）。拼接原理的应用实例拼接
11、原理的应用实例v贝诺酯的设计实例贝诺酯的设计实例阿司匹林和对乙酰氨基酚阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）的拼合。阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）的拼合。阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热止痛药，阿司匹林分子中（扑热息痛）都是解热止痛药，阿司匹林分子中的羧基对胃黏膜有刺激性，长期服用易引起溃疡。的羧基对胃黏膜有刺激性，长期服用易引起溃疡。由于酚羟基的作用，长期服用对乙酰氨基酚，易由于酚羟基的作用，长期服用对乙酰氨基酚，易导致肾脏毒性。将前者的羧基与后者的酚羟基作导致肾脏毒性。将前者的羧基与后者的酚羟基作用成酯，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，用成酯，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解
12、后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。该物已用用，用药剂量小，毒副作用大大降低。该物已用于临床即贝诺酯于临床即贝诺酯(Benorilate)。1、早期的设计实例、早期的设计实例NHH3COOCH3OOO扑热息痛阿司匹林贝诺酯（Benorilate）HNNSOONH2CH3CH3OOOONSH3CCH3OOv舒它西林舒它西林(Sultamicilin)的设计的设计 氨苄氨苄西林西林(Ampicilin)是半合成是半合成-内酰胺类广谱抗生素。内酰胺类广谱抗生素。由于其耐酸可用于口服而广泛用于临床。但研究由于其耐酸可
13、用于口服而广泛用于临床。但研究发现，金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或发现，金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或-内内酰胺碱，能催化氨苄西林的酰胺碱，能催化氨苄西林的-内酰胺环开裂而丧内酰胺环开裂而丧失抗菌活性。舒巴坦失抗菌活性。舒巴坦(青霉烷砜，青霉烷砜，Sulbatactam)是是-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌或阴性菌均有内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌或阴性菌均有作用，将二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴作用，将二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的原子上的-构型的构型的氢形成氢键，增加了氢形成氢键，增加了-内酰胺环上羰基碳原子的内酰胺环上
14、羰基碳原子的正电性，与正电性，与-酶的负电中心结合力提高，导致酶的负电中心结合力提高，导致-内酰胺酶失活，从而保证了氨苄西林抗菌活性的内酰胺酶失活，从而保证了氨苄西林抗菌活性的发挥。同时拼合产物的口服吸收好，生物利用度发挥。同时拼合产物的口服吸收好，生物利用度相对较高。相对较高。2、作用于受体的拼合药物、作用于受体的拼合药物（1）相同分子的拼合）相同分子的拼合 与单体相比，相同结构单元拼合而成的与单体相比，相同结构单元拼合而成的药物，可能会提高对受体的亲和性和选择药物，可能会提高对受体的亲和性和选择性。性。v钙离子通道拮抗剂硝苯地平钙离子通道拮抗剂硝苯地平(Nifedipine，IC50=0.
15、2nmolL-1)的二聚体的二聚体BDHP的活性的活性比单体增加了近比单体增加了近10倍。倍。NO2NHH3CCH3OH3COOOO2NHNCH3H3COCH3OOOBDHPv(2)同时抑制两个受体同时抑制两个受体 双效作用药可作用于两种不同的靶点，这双效作用药可作用于两种不同的靶点，这些靶点可以是两种不同的受体（同族或不些靶点可以是两种不同的受体（同族或不同族的变体亚型）、两种不同的酶或者一同族的变体亚型）、两种不同的酶或者一种受体一种酶。两种不同生理效用的联合，种受体一种酶。两种不同生理效用的联合，目的是为了在治疗过程中获得协同作用。目的是为了在治疗过程中获得协同作用。v血栓素血栓素A2(
16、TxA2)受体拮抗剂具有潜在的抗受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺哮喘作用，组胺H1受体拮抗剂具有抗过敏受体拮抗剂具有抗过敏作用。同时抑制两个受体作用。同时抑制两个受体(TxA2受体受体K=0.7nmolL-1，H1受体受体K=20nmolL-1)可可具有更好的抗哮喘作用具有更好的抗哮喘作用(如如KF 15766)。HONO2HNOHCH3ONHNOOOHNO拉贝洛尔(Labetalol)-咔啉衍生物 KF 15766 3、作用于酶的拼合药物、作用于酶的拼合药物v(1)相同分子的拼合相同分子的拼合 当酶具有对称的同型二聚体或当酶具有对称的同型二聚体或四聚体时，其活性部位也具有高度的对称性，此
17、时，四聚体时，其活性部位也具有高度的对称性，此时，对称性抑制剂可以与酶的对称性部位结合。对称性抑制剂可以与酶的对称性部位结合。v例如例如HIV逆转录酶逆转录酶(HIV RT)和蛋白酶和蛋白酶(HIV PR)对于对于感染病毒微粒的产生和成熟是必需的，对二者进行感染病毒微粒的产生和成熟是必需的，对二者进行抑制可减少患者血液中的病毒数，经过结构测定得抑制可减少患者血液中的病毒数，经过结构测定得知知HIV RT和和HIV PR分别以异型和同型二聚体的形分别以异型和同型二聚体的形式存在。式存在。HIV PR的对称特征被用来设计新的抗的对称特征被用来设计新的抗HIV药物，主要有两种类型被发现：拟对称化合物
18、药物，主要有两种类型被发现：拟对称化合物如如A74704和和L700417及对称性化合物如二醇类和环及对称性化合物如二醇类和环脲衍生物脲衍生物。ONHHNOOH3CCH3ONHOOCH3H3CHOHONHHNOOOHOHOOHOA74704 二醇衍生物二醇衍生物v(2)同时抑制两个酶的拼合物同时抑制两个酶的拼合物 每一种酶都有相应每一种酶都有相应的亚系列，每种类型的酶又具有多个同工酶，因的亚系列，每种类型的酶又具有多个同工酶，因此研究单一分子对不同的酶均具有抑制作用在理此研究单一分子对不同的酶均具有抑制作用在理论上和治疗上都有意义。然而只有在两种不同的论上和治疗上都有意义。然而只有在两种不同的
19、同工酶、同一酶系列中的两种不同的酶以及抑制同工酶、同一酶系列中的两种不同的酶以及抑制剂药效基团相似的两种酶之间才可能通过拼合进剂药效基团相似的两种酶之间才可能通过拼合进行抑制。行抑制。v例如中性肽内切酶例如中性肽内切酶(NEP)可使内源性阿片肽、脑可使内源性阿片肽、脑啡肽失活。如果同时对啡肽失活。如果同时对NEP和和ACE进行抑制，就进行抑制，就有可能同时对充血性心功能不全和高血压症产生有可能同时对充血性心功能不全和高血压症产生作用，化合物作用，化合物Benzazepinone就是一种有效的就是一种有效的NEP/ACE双效抑制剂。双效抑制剂。(3)同时对受体和酶具有作用的拼合物同时对受体和酶具
20、有作用的拼合物 同时作用于同时作用于一种受体和一种酶的化合物可能会产生有效的协一种受体和一种酶的化合物可能会产生有效的协同作用。同作用。如化合物如化合物Ferbogrel同时对于同时对于TxA2受体受体和和TxA2合成酶具有抑制作用，既可抑制催化生成合成酶具有抑制作用，既可抑制催化生成TxA2的酶系，又对已经生成的的酶系，又对已经生成的TxA2激活受体的激活受体的作用加以阻断，具有较好的抗哮喘作用。作用加以阻断，具有较好的抗哮喘作用。ClSHNOHOOOOHNOClSHNOOOHNOOHNONHNHH3CH3CCH3NCNDaltroban(TXA2)Isbogrel(TXA2Samixogr
21、elFerbogrel 同时对同时对TXA2受体和受体和TXA2合成酶具有抑制作用的化合物的设计与优化合成酶具有抑制作用的化合物的设计与优化 4、作用于核酸的拼合药物、作用于核酸的拼合药物vDNA是许多抗肿瘤药物的作用靶点，一般是许多抗肿瘤药物的作用靶点，一般通过共价结合和非键结合而产生作用。共通过共价结合和非键结合而产生作用。共价结合包括与亲核（或亲电）试剂作用，价结合包括与亲核（或亲电）试剂作用，DNA的烷基化、的烷基化、DNA的链内交联、的链内交联、DNA的的链间交联等。非键结合包括外部静电作用、链间交联等。非键结合包括外部静电作用、嵌插结合、沟区结合三种方式。嵌插结合、沟区结合三种方式
22、。v如针对如针对DNA 的小沟区的结构，采用柔性或的小沟区的结构，采用柔性或刚性连接的方式，将孪药的两部分连接起刚性连接的方式，将孪药的两部分连接起来，以发挥更大的效果来，以发挥更大的效果。NHHNNHNHnNHHNNHH2NNHHNNHOO柔性连接刚性连接作用于作用于DNA的吖啶类双嵌插剂的吖啶类双嵌插剂 5、其他、其他 除上述以外，还有一些不是作用于某一靶除上述以外，还有一些不是作用于某一靶点，但却有一定药理作用的拼合化合物，点，但却有一定药理作用的拼合化合物，如洗必泰如洗必泰(Chlorohexidine)的毒副作用远小的毒副作用远小于单体，而双喹啉类的哌喹于单体，而双喹啉类的哌喹(Pi
23、peraquine)对对于抗氯喹性的疟疾具有疗效高和作用时间于抗氯喹性的疟疾具有疗效高和作用时间持久等优点。持久等优点。ClNHNHNHNHNHClHNHNHNNHNH洗必泰(Chlorohexidine)NClNNNNNCl哌喹(Piperaquine)利用拼合原理进行药物设计时仍然存在一利用拼合原理进行药物设计时仍然存在一些问题，主要包括以下几点。些问题，主要包括以下几点。v相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低。成功率较低。v药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性的产物，
24、有时甚至会导致结合，导致生成无活性的产物，有时甚至会导致完全相反的结果。完全相反的结果。v两者的拼合有可能产生无法预知的毒副作用，两者的拼合有可能产生无法预知的毒副作用，导致研究的失败。导致研究的失败。v拼合的两部分的活性强度的匹配程度，特别是拼合的两部分的活性强度的匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配。二者在剂量上的在作用强度上达到真正的适配。二者在剂量上的适配性（如适配性（如IC50的差别）以及药物动力学（如代的差别）以及药物动力学（如代谢速率、转运方式、生物利用度等）的要求难以谢速率、转运方式、生物
25、利用度等）的要求难以达到完全地相等。达到完全地相等。第三节局部修饰第三节局部修饰v局部修饰局部修饰(local Manipulation，或局部变换，或局部变换)是先导化合物结构改造使用最多的方法之是先导化合物结构改造使用最多的方法之一。修饰的方法很多，包括与空间位置相一。修饰的方法很多，包括与空间位置相关的分子的改变，具有空间障碍的大体积关的分子的改变，具有空间障碍的大体积基团的除去或改变、基团位置或方向的改基团的除去或改变、基团位置或方向的改变等，与分子物理化学性质相关的柔性刚变等，与分子物理化学性质相关的柔性刚性的互换、饱和碳原子数的改变、链状化性的互换、饱和碳原子数的改变、链状化合物的
26、闭环以及环的开裂，双键或不对称合物的闭环以及环的开裂，双键或不对称中心的引入，功能基的引入或去掉、分子中心的引入，功能基的引入或去掉、分子的电荷分布或状态的改变等。的电荷分布或状态的改变等。一、同系物变换一、同系物变换v同系物变换同系物变换(Homolog Alteration)是药物分子设计是药物分子设计中应用最早和最广泛的方法，由于操作简便易行，中应用最早和最广泛的方法，由于操作简便易行，已成为最常见的优化方法。先导物中烷基链的延已成为最常见的优化方法。先导物中烷基链的延长或缩短，得到相应的同系物，烷基链的变化会长或缩短，得到相应的同系物，烷基链的变化会影响化合物的疏水性和立体性（空间位阻
27、和构象影响化合物的疏水性和立体性（空间位阻和构象的改变），在杂原子或芳香环上引入烷基对生物的改变），在杂原子或芳香环上引入烷基对生物活性的影响更大，这是由于氧键的形成、位阻的活性的影响更大，这是由于氧键的形成、位阻的增加、电性的改变、构象以及代谢方式的改变，增加、电性的改变、构象以及代谢方式的改变，使药效学和药物动力学明显改变。使药效学和药物动力学明显改变。v不同的先导物碳链的改变对活性的影响不不同的先导物碳链的改变对活性的影响不同，无固定的规则。基本上可以分为下述同，无固定的规则。基本上可以分为下述几种不同的情况。几种不同的情况。v抛物线形增长。随着取代基碳链的增加抛物线形增长。随着取代基碳
28、链的增加活性增加，如神经氨酸苷酶抑制剂的活性活性增加，如神经氨酸苷酶抑制剂的活性随着取代基碳链的增长活性增加，到一定随着取代基碳链的增长活性增加，到一定程度后，活性反而下降，活性随碳原子增程度后，活性反而下降，活性随碳原子增加呈抛物线形。加呈抛物线形。OHORNHH3COCNH2ORHMeEtn-Prn-BuIC50/nmolL-1630037002000180300RCH3CHMe2CH(CH3)CH2CH3CH(Et)2CH(Pr)2IC50/nmolL-120010116RIC50/nmolL-12260630神经氨酸苷酶抑制剂的抑制作用 v饱和现象。有时随着取代基碳链的增加，饱和现象。
29、有时随着取代基碳链的增加，活性不规则的增加，在一定条件下达到活性不规则的增加，在一定条件下达到“饱和饱和”状态，活性不再随碳原子变化而状态，活性不再随碳原子变化而变化。变化。v交替变化。有时取代基为奇数和偶数碳交替变化。有时取代基为奇数和偶数碳原子时对活性有交替的影响，如羟基苯乙原子时对活性有交替的影响，如羟基苯乙酮衍生物对白三烯酮衍生物对白三烯4的拮抗作用随碳链的的拮抗作用随碳链的增加在增加在n为奇数时活性增加，为奇数时活性增加，n为偶数时活为偶数时活性降低，喹啉衍生物的抗疟作用也有类似性降低，喹啉衍生物的抗疟作用也有类似的规律性。的规律性。OHH3CCH3ONHNNNCH3CH3On n3
30、4567碳原子为奇数（碳原子为奇数（5、7、9）时活性高于碳原子为偶数时活性高于碳原子为偶数（6、8、10）时）时抑制率抑制率/%2817561349羟基苯乙酮衍生物对白三烯羟基苯乙酮衍生物对白三烯4的拮抗作用的拮抗作用 v活性逆转。有时低数碳链和高数碳链的活性逆转。有时低数碳链和高数碳链的作用模式正好相反（活性反转），如肾上作用模式正好相反（活性反转），如肾上腺素衍生物，若腺素衍生物，若N-烷基取代基为烷基取代基为H或低碳烷或低碳烷基取代时具有升压作用，而若为高碳数烷基取代时具有升压作用，而若为高碳数烷基取代时具有降压作用，且随碳数的增加基取代时具有降压作用，且随碳数的增加活性增高活性增高。
31、HOHONHROHRHCH3C2H5n-C3H7CH(CH3)3n-C4H9CH2CH2(CH3)2升压升压+-降压降压-+肾上腺素肾上腺素N-烷基取代对血压的影响烷基取代对血压的影响二、环结构的改变二、环结构的改变v先导物含有环系时，可以用多种方法对其结先导物含有环系时，可以用多种方法对其结构进行修饰，构进行修饰，常用的方法常用的方法包括不影响原化合包括不影响原化合物环体系部分整体复杂性的条件下的类似物物环体系部分整体复杂性的条件下的类似物转换法转换法(Analogical Approach)即链环之间的即链环之间的转换，环的扩大与缩小等环转换修饰；对原转换，环的扩大与缩小等环转换修饰；对原
32、化合物进行初步的结构简化，最后确定产生化合物进行初步的结构简化，最后确定产生生理活性所必需的最小结构单元的分裂变换生理活性所必需的最小结构单元的分裂变换法法(Disjunctive Approach)以及用形成或引入以及用形成或引入新环的方法、固定原化合物结构的连续变换新环的方法、固定原化合物结构的连续变换法法(Conjunctive Approach)等。等。1、开环法得到环状化合物的类似物、开环法得到环状化合物的类似物 v将环打开可得到相应的开环衍生物，只有将环打开可得到相应的开环衍生物，只有在两种情况时可能保持活性：药物在体在两种情况时可能保持活性：药物在体内代谢酶作用下氧化或脱水成环而
33、显效，内代谢酶作用下氧化或脱水成环而显效，开环物可看作原药的前药；开环物在体开环物可看作原药的前药；开环物在体内具有与环状化合物类似的构象（拟环状内具有与环状化合物类似的构象（拟环状化合物）。化合物）。v1942年磺胺噻唑衍生物（异丙磺胺噻唑）在用于年磺胺噻唑衍生物（异丙磺胺噻唑）在用于伤寒的治疗中发现导致血糖的致命降低的副作用，伤寒的治疗中发现导致血糖的致命降低的副作用，以其为先导物用于糖尿病治疗药物的设计，后来以其为先导物用于糖尿病治疗药物的设计，后来对噻唑环进行开环修饰（变为硫脲），继之用氧对噻唑环进行开环修饰（变为硫脲），继之用氧化替硫得到氨磺丁脲化替硫得到氨磺丁脲(Carbutami
34、de)及甲磺丁脲及甲磺丁脲（Tolbutamide），并相继研出），并相继研出12000多种磺酰脲多种磺酰脲衍生物，有衍生物，有20多种用于临床。它们的作用是促进多种用于临床。它们的作用是促进胰腺的胰岛素释放机制，为临床提供了一大类控胰腺的胰岛素释放机制，为临床提供了一大类控制糖尿病安全有效的口服药物。制糖尿病安全有效的口服药物。H2NSNHSHNCH3CH3OOH2NSNHOONHCH3OH3CSNHOONHCH3O异丙磺胺噻唑氨磺丁脲(Carbutamide)甲磺丁脲（Tolbutamide）2、通过成环得到新的衍生物、通过成环得到新的衍生物v开链结构的环合或者在原化合物中引入新开链结构的
35、环合或者在原化合物中引入新的环系也是一种重要的修饰方法，成环后的环系也是一种重要的修饰方法，成环后减少并限制了分子的构象，可用其推断药减少并限制了分子的构象，可用其推断药物的活性构象，但是也可能带来立体异构物的活性构象，但是也可能带来立体异构现象，如从诺氟沙星现象，如从诺氟沙星(Norfloxacin)到氧氟沙到氧氟沙星星(Ofloxacin)，活性大大增加。，活性大大增加。v由于分子的柔性，可能会产生多种药理活由于分子的柔性，可能会产生多种药理活性，成环后分子的多样性减少，作用特异性，成环后分子的多样性减少，作用特异性增加，副作用相对减少。中枢神经递质性增加，副作用相对减少。中枢神经递质-氨
36、基丁酸氨基丁酸(GABA)是介导抑制中枢神经系统是介导抑制中枢神经系统的重要内源性物质，分子中含有的重要内源性物质，分子中含有4个可旋转个可旋转的键，可产生多种构象，对其进行构象限的键，可产生多种构象，对其进行构象限制，包括成环，同定了柔性分子的活性构制，包括成环，同定了柔性分子的活性构象，可得到强效象，可得到强效GABA激动剂激动剂(如如THIP)HONH2OHONH2ONHHOONHONHOGABAtrans-4-氨基巴豆酸异去甲槟榔次碱（Isoguvacine）THIPv与同系物修饰不同的是，改变环结构，如与同系物修饰不同的是，改变环结构，如链环之间的转换、环的扩大或缩小、环体链环之间的
37、转换、环的扩大或缩小、环体系的重新组合等，既可以考察药物受体作系的重新组合等，既可以考察药物受体作用，也可能得到具有新的药理作用的先导用，也可能得到具有新的药理作用的先导化合物。化合物。三、不饱和基团的引入三、不饱和基团的引入v生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构型和构象等，从而影响药立体化学性质、分子构型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。与相应的饱和化物的生物活性、代谢以及毒性。与相应的饱和化合物相比，多重键具有拉电子效应，有时合物相比，多重键具有拉电子效应，有时键也可键也可输送电子，因而导致化合物的化学环境发
38、生改变。输送电子，因而导致化合物的化学环境发生改变。v引入多重键的具体做法是：在饱和链上引入双键，引入多重键的具体做法是：在饱和链上引入双键，形成插烯物形成插烯物(Vinylogues)。插烯法则不但可以应用。插烯法则不但可以应用于饱和化合物，也可用于不饱和体系和芳香体系，于饱和化合物，也可用于不饱和体系和芳香体系，如插入乙炔基、亚氨基、苯基、芳杂环基等。如插入乙炔基、亚氨基、苯基、芳杂环基等。v实际上除了较为稳定的实际上除了较为稳定的GABA氨基转氨酶氨基转氨酶抑制剂氨己烯酸抑制剂氨己烯酸(Vigabatrin)、奎宁、奎宁(Quinine)、17-乙烯基睾丸酮（乙烯基睾丸酮（17-Viny
39、ltestosterone）等以外，乙烯基在药物）等以外，乙烯基在药物化学中并不常用。化学中并不常用。H2NOHCH2OCH3NCH3CH2OHOHCH2OCH3CH3氨己烯酸(Vigabatrin)奎宁(Quinine)17-乙烯基睾丸酮（17-Vinyltestosterone）v插烯物经常被用到，如乙酰胆碱插烯物经常被用到，如乙酰胆碱(Acetycholine，ACh)的插乙烯物可将烟碱的插乙烯物可将烟碱样作用和毒蕈碱样作用分开。样作用和毒蕈碱样作用分开。H3CONCH3CH3CH3OONCH3CH3CH3H3COAChACh插烯物v 利用环丙基代替乙烯基，除了可以避免乙利用环丙基代替乙
40、烯基，除了可以避免乙烯基的不稳定性，还可以固定立体构象，烯基的不稳定性，还可以固定立体构象，因此也经常被使用。因此也经常被使用。v 不饱和基团的插入虽然对电荷分布影响较不饱和基团的插入虽然对电荷分布影响较小，但分子长度和立体性质发生改变，易小，但分子长度和立体性质发生改变，易发生代谢降解，有可能增加毒副作用，因发生代谢降解，有可能增加毒副作用，因此在引用时应该特别注意。此在引用时应该特别注意。四、具有空阻效应基团的引入四、具有空阻效应基团的引入v体积较大的基团的引入会导致分子与酶或体积较大的基团的引入会导致分子与酶或受体的相互作用受阻，造成生物活性的改受体的相互作用受阻，造成生物活性的改变。如
41、青霉素，头孢类分子中引人大体积变。如青霉素，头孢类分子中引人大体积基团，阻断基团，阻断-内酰胺酶对内酰胺酶对-内酰胺环的进攻内酰胺环的进攻而得到耐而得到耐-内酰胺酶、抗菌作用强的新抗生内酰胺酶、抗菌作用强的新抗生素。素。v 向内源性活性物质分子中引人大体积基团，向内源性活性物质分子中引人大体积基团，使分子和受体作用变化，甚至由激动剂变使分子和受体作用变化，甚至由激动剂变为拮抗剂。如用异丙基取代为拮抗剂。如用异丙基取代-肾上腺素受肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素体激动剂去甲肾上腺素(Noradrenalin)的的N上的氢原子，得到的异丙肾上腺素为上的氢原子，得到的异丙肾上腺素为-肾上肾上腺素受体激
42、动剂，再将其腺素受体激动剂，再将其3,4-二羟基苯基团二羟基苯基团用萘环取代并稍加修改后得到的普萘洛尔用萘环取代并稍加修改后得到的普萘洛尔为为-肾上腺拮抗剂肾上腺拮抗剂。HOHONH2OHHOHOHNOHCH3CH3ONHCH3CH3OH去甲肾上腺素(Noradrenalin)-受体激动剂异丙肾上腺素-受体激动剂 普萘洛尔-拮抗剂H3CONCH3CH3CH3OOONCH3CH3CH3H3CH3COBr乙酰胆碱普鲁本辛大基团引入到内源性活性物质，是激动剂变为拮抗剂大基团引入到内源性活性物质，是激动剂变为拮抗剂 五、基团电性的改变五、基团电性的改变v当分子上的取代基发生改变时，常常伴随着电荷当分子
43、上的取代基发生改变时，常常伴随着电荷在分子内的再分配，基团产生的作用主要是在分子内的再分配，基团产生的作用主要是诱导诱导效应效应(Inductive Effect)和和共轭效应共轭效应(Conjugative Effect)，无论哪种情况，都将引起分子整体电性，无论哪种情况，都将引起分子整体电性的改变，并导致分子物理化学性质的变化，从而的改变，并导致分子物理化学性质的变化，从而影响化合物的生物活性。影响化合物的生物活性。表表4-2 可作为电子接受体和电子供体的取代基团可作为电子接受体和电子供体的取代基团电子接受体电子接受体电子供体电子供体-NH2、-NR2、-NO2、CN、COOH、COOR、
44、CHO、COR、F、Cl、Br、OH、OR、SH、SR、CH=CH2、CR=CR2、炔基、炔基-CH3、CH2R、CHR2、CR3、COO-v将可产生共轭效应的基团将可产生共轭效应的基团(表表4-3)引入到分引入到分子中也能够引起电子云密度的再分配，从子中也能够引起电子云密度的再分配，从而影响化合物的生物活性。值得注意的是而影响化合物的生物活性。值得注意的是有时同一基团既具有诱导效应，也存在共有时同一基团既具有诱导效应，也存在共轭效应，二者的作用可能是协同作用，也轭效应，二者的作用可能是协同作用，也可能正好相反。可能正好相反。表表4-3 具有共轭效应的取代基团具有共轭效应的取代基团增加共轭体系
45、电子云密度的增加共轭体系电子云密度的基团基团降低共轭体系电子云密度的降低共轭体系电子云密度的基团基团同时具有正诱导效应的包括：同时具有正诱导效应的包括：-O-、-S-、-CH3-、-CR3同时具有负诱导效应的包括同时具有负诱导效应的包括：-F、Cl、Br、I、-OH、-OR、-OCOR、-SH、-SR、-NH2、-NR2、-NHCOR同时具有负诱导效应的包括：同时具有负诱导效应的包括：-NO2、CN、CHO、COR、COOH、COOR、-CONH2、SO2R、CF3第四节生物电子等排原理第四节生物电子等排原理v1、电子等排体的基本概念、电子等排体的基本概念 凡是具有相似的物凡是具有相似的物理和
46、化学特征，并能产生广泛相似生物活性的基理和化学特征，并能产生广泛相似生物活性的基团或分子均可称为团或分子均可称为“生物等电子体生物等电子体”(Thorber定定义义)。生物电子等排不单单是具有相同总数的外层。生物电子等排不单单是具有相同总数的外层电子，还在分子大小、形状（键角、杂化度）、电子，还在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度，诱导效应、共轭效应、构象、电子分布（极化度，诱导效应、共轭效应、电荷、偶极矩等）、脂水分配系数、电荷、偶极矩等）、脂水分配系数、pK、化学反、化学反应性（代谢相似性）、氢键形成能力等方面存在应性（代谢相似性）、氢键形成能力等方面存在相似性。生物电
47、子等排不要求全部参数都相似，相似性。生物电子等排不要求全部参数都相似，仅要求某些重要参数相近，并与生物活性存在相仅要求某些重要参数相近，并与生物活性存在相关性即可。关性即可。一、生物电子等排的基础一、生物电子等排的基础v(1)结构参数结构参数 如果只对母体药物分子的一部分进行生如果只对母体药物分子的一部分进行生物等排性变换，而其他官能团仍保持特定物等排性变换，而其他官能团仍保持特定的几何构型时，结构参数所起的作用将是的几何构型时，结构参数所起的作用将是最重要的。最重要的。2、生物电子等排性修饰结果的分析、生物电子等排性修饰结果的分析v如三环系精神病药物中抗抑郁药如三环系精神病药物中抗抑郁药(A
48、ntidepressant)如丙米嗪如丙米嗪(Imipramine)和马普替林和马普替林(Maprotiline)的的两个苯环形成的二面角在两个苯环形成的二面角在5565之间，如其中之间，如其中二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类(Dibenzazepine)为为65，而二苯，而二苯并环庚二烯类并环庚二烯类(Dibenzocycloheptadiene)为为55；精神抑制剂精神抑制剂(Neuroieptics)的二面角为的二面角为25左右，左右，包括酚噻嗪类（包括酚噻嗪类（Phenothiazines，如氯丙嗪，如氯丙嗪，Chlorpromazine）和噻吨类）和噻吨类(Thioxanthenes，如
49、，如氯普噻吨，氯普噻吨，Chlorprothixene)NNCH3CH3NCH3CH3NSNCH3CH3ClSNCH3CH3Cl丙米嗪(Imipramine)马普替林(Maprotiline)氯丙嗪(Chlorpromazine）氯普噻吨(Chlorprothixene)抗抑郁剂两个苯环的二面角在抗抑郁剂两个苯环的二面角在5565（前两个化合物），（前两个化合物），而精神抑制剂的二面角为而精神抑制剂的二面角为25（后两个）（后两个）v（2）电子参数）电子参数 电子参数决定配体受体或电子参数决定配体受体或者配体与酶之间相互作用的性质与质量相者配体与酶之间相互作用的性质与质量相关的参数包括诱导效应
50、或中介效应、共轭关的参数包括诱导效应或中介效应、共轭效应、极化度、效应、极化度、pKa、氢键的形成能力等。、氢键的形成能力等。v（3）溶解性参数）溶解性参数 当参与生物等排性变换当参与生物等排性变换的基团对于活性分子的吸收、分布或排泄的基团对于活性分子的吸收、分布或排泄等发挥作用时，亲水性等发挥作用时，亲水性-亲脂性参数就变得亲脂性参数就变得非常重要，如活性分子中的非常重要，如活性分子中的-CF3被被-CN取取代，虽然二者的电性相同，但是含代，虽然二者的电性相同，但是含-CN的分的分子具有明显的亲水性。子具有明显的亲水性。3、生物电子等排的类型、生物电子等排的类型v(1)按生物电子等排定义分类
