1、第二章病毒性传染病 作者:高志良、赖菁单位:中山大学第一节 病毒性肝炎临 床 表 现六甲型：4周（26周）乙型：3个月（16个月）丙型：40天（2周6个月）丁型：420周（现仍未完全明确）戊型：6周（29周）不同病原体所致肝炎，临床表现及结局有差异传染病学（第9版）（一）潜伏期1.急性肝炎：急性黄疸型；急性无黄疸型（临床多见）2.慢性肝炎：轻、中、重度、无症状携带者3.肝衰竭：急性、亚急性、慢加急性、慢性4.肝炎肝硬化：静止期、活动期，代偿期、失代偿期5.淤胆型肝炎受感染者体内病毒血症持续时间超过6个月，为慢性感染。传染病学（第9版）（二）临床类型临床分三期，黄疸前期易误诊为上呼吸道感、急性胃
2、肠炎！（1）黄疸前期：持续 57天，尿黄如红茶，伴发热、畏寒、乏力、纳差等。（2）黄疸期：持续26周 纳差症状好转及热退；尿黄色加深，出现皮肤巩膜黄染且程度13周内达高峰；肝脾肿大、压痛，可伴梗阻性黄疸表现如皮肤瘙痒、大便色变浅。（3）恢复期：持续24个月，平均1个月。上述症状、体征减轻至消失；肝功能恢复；肝脾回缩至正常。传染病学（第9版）1.急性肝炎各型肝炎病毒急性感染的临床表现特点（1）甲型肝炎：儿童多见，隐性感染占大多数，总体病情较轻，病死率低。（2）乙型肝炎：结局与感染年龄密切相关，病情程度变化较大。（3）丙型肝炎：症状和肝功能异常轻但慢性化率高。（4）戊型肝炎：儿童期感染多表现为亚临
3、床状态，显性感染以成人多见；发生于妊娠晚期孕妇、老年者或慢性乙肝基础上，病情相对较重易肝衰竭。传染病学（第9版）1.急性肝炎见于HBV、HCV、HDV感染，临床分轻、中、重度慢性肝炎的实验室检测异常程度参考指标传染病学（第9版）2.慢性肝炎项目轻度中度重度ALT/AST（IU/L）正常3倍正常3倍正常3倍胆红素（mol/L）正常2倍正常25倍正常5倍白蛋白（g/L）35323532A/G1.41.01.41.0电泳球蛋白（EP，%）21212626凝血酶原活动度（PTA，%）7060704060胆碱酯酶（U/L）5400450054004500传染病学（第9版）浓茶样尿蜘蛛痣：动脉性蜘蛛痣，痣
4、体旁有放射状排列的毛细血管扩张2.慢性肝炎常见体征肝掌：手掌面的两侧大、小鱼际和指尖呈粉红色斑点和斑块男性乳房发育重度皮肤、巩膜黄染分期：静止期（无肝炎活动）；活动期（有肝炎活动）代偿期与失代偿期的诊断要点传染病学（第9版）3.肝炎肝硬化代偿期失代偿期Child-Pugh AChild-PughB、C有门脉高压征但无食管、胃底静脉曲张出血有门脉高压征、食管、胃底静脉曲张或破裂出血脾功能亢进脾功能亢进ALB35g/L，TBil60%ALB35g/L，A/G35mol/L，PTA60无腹水、肝性脑病可有腹水、肝性脑病其他常见并发症：原发性腹膜炎、胆道感染、肝肾综合征、水电解质紊乱及酸碱失衡、原发性
5、肝癌等。传染病学（第9版）腹部膨隆呈蛙状腹，腹壁静脉曲张，脐窝变平3.肝炎肝硬化常见体征（在慢性肝炎体征之上增加）：黄色澄清腹腔积液手臂瘀点、瘀斑常见诱因：重叠感染其他肝炎病毒；嗜酒；使用损肝药物；起病后未有适当休息或不及时治疗；合并细菌感染等。诊断标准:急 性：急性起病，2周内出现以度以上肝性脑病为特征的肝衰竭表现。亚 急 性：急性起病，15天26周出现肝衰竭表现。慢加急性：在慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭。慢 性：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退所致的以腹水或门脉高压、凝血障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。传染病学（第9版）4.肝衰竭传染病学（第9版）4.肝衰竭项目早期中期晚期
6、乏力及消化道症状严重严重严重TBil（mol）171171171PTA（%）402030 20肝性脑病无度以上度以上其他无腹水明显腹水难治并发症*肝衰竭主要临床表现和分期诊断标准*包括：中毒性鼓肠、严重多部位多重感染、出血、肝肾综合征、肝肺综合征等。传染病学（第9版）4.肝衰竭分期 神经精神表现 体征1期（前驱期）轻度无 2期（昏迷前期）精神错乱 扑翼样震颤阳性，意识模糊，肌张力、腱反射减弱3期（昏睡期）昏睡 偶有扑翼样震颤 4期（昏迷期）昏迷反射消失肝性脑病分期肝性脑病4期其他并发症：1.肝细胞癌：在我国，慢性HBV、HCV感染是肝细胞癌的两大主要诱因。2.肝外并发症：肝源性糖尿病；HBV或
7、HCV相关性肾炎等。特殊人群肝炎：1.小儿：隐性感染多见，易成为慢性HBV无症状携带者。2.孕妇：症状明显，易产后大出血、DIC，导致肝衰竭比例和病死率均高。致畸形、流产、早产、死胎和病毒母婴传播。3.老年：黄疸发生率高且程度深，持续时间长；病情进展快，合并症及并发症多致病死率高。传染病学（第9版）其他实验室及其他检查七5858血清酶学:ALT，AST，GGT，ALP，CHE血清蛋白:ALB，GLB，AFP血清和尿胆色素：胆红素、尿胆红素、尿胆原凝血功能：凝血酶原时间（PT）及凝血酶原活动度（PTA）血氨、血糖、血脂传染病学（第9版）（一）肝功能检查主要项目（非特异性）甲型肝炎1.抗-HAV
8、IgM：感染早期产生，一般持续812周，少数可延续6个月左右。2.抗-HAV IgG：保护性抗体，既往感染或免疫接种后标志，可长期持续存在。3.感染早期粪检HAV RNA颗粒（非常规检测项目）乙型肝炎1.HBV DNA 肝组织：原位PCR法检测HBV DNA 血清定量检测：诊断；评估HBV复制水平、治疗选择、疗效判定及预后都有十分重要意义传染病学（第9版）（二）肝炎病毒标记物检测传染病学（第9版）HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe 抗-HBc 临床意义-+-接种乙肝疫苗产生的保护性抗体-+-+既往HBV感染，病毒已清除，有保护力+-+-+HBV现症感染、病毒复制活跃和传染性强+-+常提示
9、慢性感染和病毒复制相对减少，但不排除部分为HBV前C区变异，病毒复制仍然活跃，应联合检测HBV DNA定量-+既往感染过HBV但未产生有效保护抗体；但不排除低滴度HBV感染，应联合检测HBV DNA定量-+既往感染过HBV，病毒已清除；或低滴度HBV现症感染，应联合检测HBV DNA定量鉴别乙肝两对半的临床意义丙型肝炎1.HCV RNA（PCR），抗-HCV IgM、IgG阳性提示现症感染2.基因分型：目前临床以Simmonds分16型，有助于制定抗病毒治疗方案丁型肝炎：HD Ag、抗-HDV IgM、IgG现症感染标志戊型肝炎1.抗-HEV IgM，IgG：双阳性有助近期感染诊断，单IgG阳
10、性可见于既往感染2.HEV RNA：血液/粪便中检出提示现症感染传染病学（第9版）（二）肝炎病毒标记物检测临床上，常在B超或CT引导下行肝组织活检术，对诊断和鉴别诊断有重要意义。病理是诊断肝脏病变性质、程度和评价治疗效果的金标准。属有创检查：对操作者技术和设备都有一定要求，多种禁忌证包括：晚期肝硬化、深度黄疸、明显凝血障碍等。因此限制了本项目的开展。传染病学（第9版）（三）肝组织活检病理检查对肝脏形态、病变程度、肝内病灶性质的诊断及鉴别诊断 常用：彩超、CT、MRI、Fibrocan、Fibrotouch等传染病学（第9版）（四）影像学检查超声：慢性肝炎CT：肝硬化诊 断 和 鉴 别 诊 断八
11、1.流行病学资料：潜伏期处疫区；有合适的传播途径2.临床表现、影像学符合某一临床类型：急性、慢性、肝衰竭、肝硬化或淤胆型肝炎3.病原学诊断：以下病毒标志物由阴性转阳性 甲肝：抗-HAV IgM阳性 乙肝：HBsAg或HBV DNA阳性 丙肝：抗-HCV阳性，HCV RNA阳性 丁肝：HDAg、HDV RNA阳性，抗-HD IgM 或IgG 阳性 戊肝：抗-HEV IgM及抗-HEV IgG阳性、HEV RNA阳性传染病学（第9版）（一）诊断1.抓住最突出的两个特点鉴别：肝功能损害、黄疸查因2.黄疸：肝细胞性黄疸；溶血性黄疸；肝外梗阻性黄疸3.其他原因引起的肝炎 其他病毒或寄生虫感染引起的肝炎
12、感染中毒性肝炎 药物性肝损害 酒精性肝病 遗传代谢性肝病 脂肪肝/妊娠期急性脂肪肝传染病学（第9版）（二）鉴别诊断治 疗九6868急性肝炎：1.不主张抗病毒治疗2.加强休息、低脂易消化饮食和对症支持治疗为主淤胆型肝炎：1.以护肝、利胆等对症支持治疗为主2.可短程使用肾上腺皮质激素，2周后如血清胆红素显著下降，则逐步减量至停，需要注意激素的副作用传染病学（第9版）（一）不同临床类型慢性病毒性肝炎：1.长期治疗目标 预防肝功能失代偿，减缓或预防向肝硬化和肝癌进展，延长生存时间 提高生活质量并最终清除病毒 2.短期治疗目标（治疗终点）持续抑制病毒，ALT正常，组织学改善；对于HBeAg阳性乙肝，达到
13、HBeAg血清转换 3.抗病毒治疗是慢性乙肝、丙肝治疗的关键 影响抗病毒疗效的主要因素：病毒的载量、基因型和准种、病毒变异（包括耐药变异）机体免疫状态、依从性药物的类型、剂量、疗程传染病学（第9版）（一）不同临床类型一般治疗：1.合理休息、饮食、保持心理平衡2.注意隔离期限及隔离方式对症治疗：1.非特异性护肝药：维生素B族、还原型谷胱甘肽、葡醛内酯等2.降酶药：甘草酸类、联苯双酯、垂盆草等 3.利胆药：熊去氧胆酸、茴二流片、曲匹布通等4.抗肝纤维药：丹参、鳖甲等传染病学（第9版）（二）肝炎治疗的一般措施适应证：1.HBV复制活跃:HBeAg阳性，HBV DNA105IU/ml；HBeAg阴性，
14、HBV DNA104IU/ml。2.肝炎反复活动：ALT大于2倍正常值上限或持续升高；或肝活检炎症G2和或纤维化S2。3.不主张处在“慢性HBV携带状态”接受抗病毒治疗，现有抗病毒药物均疗效欠佳且停药后易复发。传染病学（第9版）（三）慢性乙型肝炎抗病毒治疗传染病学（第9版）抗HBV治疗主要药物机制示意图核苷（酸）类似物作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。诱导宿主产生细胞因子，在多个环节抑制病毒复制。干扰素类（IFN）：普通-干扰素、聚乙二醇干扰素 适应证：ALT在正常上限1.510倍；病毒复制达到一定水平；胆红素在正常
15、上限2倍以内。禁忌证：肝功能异常超上述范围、肝硬化失代偿、肝衰竭、自身免疫疾病、精神病等。疗程：根据病情、治疗后病毒学应答和药物副作用决定。副作用：流感样症状、脱发、WBC及PLT下降、忧虑、诱发或加重自身免疫疾病和糖尿病等。传染病学（第9版）（三）慢性乙型肝炎抗病毒治疗 核苷（酸）类似物（nucleotide analogues，NAs）：已经上市：恩替卡韦（entecavir）；替诺福韦（tenofovir disoproxil）；替比夫定（telbivudine）；阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）；拉米夫定（lamivudine）；恩曲他滨（emtricitabine）
16、；丙酚替诺福韦二磷酸盐（tenofovir alafenamide fumarate）适应证：适用干扰素者均适用；不适用干扰素但需抗病毒治疗者（如肝硬化失代偿、肝衰竭）疗程：高度个体化，多数需数年甚至终生，停药需慎重 副作用：血清CK升高；肾损害、范可尼综合征、极少数可发生乳酸血症、肌炎等 注意事项：患者或其法定监护人签署知情同意，且患者依从性要好；肝硬化、因为移植、恶性肿瘤等疾病需长期免疫抑制剂、化疗患者不宜停药；治疗过程中病毒可能出现耐药变异，导致HBV复制，肝炎再活动；长期规范复查肝、肾功能、HBV血清标志物、血磷、钙、CK、AFP、B超等。传染病学（第9版）（三）慢性乙型肝炎抗病毒治疗
17、1.适应证：HCV RNA阳性2.PR方案方案：干扰素+利巴韦林 单用干扰素（有利巴韦林的禁忌证或不能耐受）疗程：48周（HCV基因1型、4型）；24周（HCV基因2型、3型）影响疗效因素：病毒载量及基因分型、宿主IL-28B基因多态性、免疫状态、疗程、利巴韦林的用量等。传染病学（第9版）（四）丙型肝炎抗病毒治疗由于PR方案的适用范围窄、疗效有限和副作用多，正被DAA取代。3.直接抗病毒药物（directly acting antivirals，DAAs）HCV RNA阴转率超90%，影响疗效因素包括HCV基因型、方案、疗程等 包括：单药、复合剂型，部分药物已经在中国上市 NS3/4A蛋白酶抑
18、制剂（不能用于失代偿期肝硬化患者）：simeprevir（SMV）、asunaprevir（ASV）等；NS5A抑制剂：daclatasvir（DCV）、ledipasvir（LDV）、elbasvir（EBR）等；NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂：sofosbuvir（SOF）NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂：dasabuvir（DSV）副作用：应注意与其他药物同时使用所产生的药物相互作用（DDI）慢性丙肝的治愈成为现实，具里程碑意义！传染病学（第9版）（四）丙型肝炎抗病毒治疗传染病学（第9版）初治及既往PR治疗失败的无肝硬化的治疗方案治疗方案GT1aGT1bGT2GT3GT4GT5/6无干扰
19、素DCV+ASVNA24WNANANANADCV+SOF12W12W12W12W12WSOF+RBVNA12W12WNANASOF/LDV812WNANA12W12WOBV/PTV/r+Dasabuvir12W+RBV12WNANANANAOBV/PTV/rNANANA12W+RBVNASOF+SMV12WNANA12WNA含干扰素PR48或72W24或48W24或48W48或72W48或72WPR+SMV12W。初治/复发再单独应用PR 12W（总疗程24W）；既往部分应答或无应答者应治疗另36周（总疗程48周）NANA同GT1型NAPR+SOF12W12W12W12W12W传染病学（第9版
20、）初治及既往PR治疗失败的肝硬化的治疗方案治疗方案GT1aGT1bGT2GT3GT4GT5/6无干扰素DCV+ASVNA24WNANANANADCV+SOF12W+RBV或24W12W24W+RBV12W+RBV或24WSOF+RBVNA1620WNANANASOF/LDV12W+RBV或24WRBV（有疗效预测不佳因素）NANA同GT1OBV/PTV/r+Dasabuvir24W+RBV12W+RBVNANANANAOBV/PTV/rNANANA24W+RBVNASOF+SMV12W+RBV或24WNANA12W+RBV或24WNA含干扰素PR+SOF12W12W12W12W12WPR+SM
21、V12W。初治/复发再单独应用PR 12W（总疗程24W）；既往部分应答或无应答者应治疗另36周（总疗程48周）NANA同GT1型NA一般治疗和支持治疗1.绝对卧床休息 2.低蛋白饮食、维生素及电解质补充，保持大便通畅3.输注血浆、白蛋白抗病毒治疗：病毒定量检测阳性患者尽早开始有助提高生存率1.不适宜使用干扰素2.HBV DNA定量阳性者使用NAs；HCV RNA定量阳性者使用DAA3.肝移植患者不论病毒定量水平，都需抗病毒传染病学（第9版）（五）肝硬化和肝衰竭治疗措施防治并发症1.肝性脑病机制和治疗传染病学（第9版）（五）肝硬化和肝衰竭治疗措施氨中毒学说氨基酸失平衡 BCAA/AAA=（33
22、.5）1假性神经递质：苯乙醇胺、章胺V-氨基丁酸（BZ受体）脑水肿低蛋白饮食：蛋白质摄入量0.5/（kgd）抑制肠道细菌：口服氟哌酸 酸化和保持大便通畅：口服乳果糖浆 中和血氨：乙酰谷酰胺、门冬氨酸鸟氨酸、谷氨酸钠肝安左旋多巴吸氧、脱水（甘露醇、甘油）、人工肝支持治疗2.出血的机制和治疗传染病学（第9版）（五）肝硬化和肝衰竭治疗措施 血管因素：胃肠黏膜充血、渗血静脉破裂出血 血小板因素：功能减低、数量减少 凝血功能障碍：凝血因子减少、DIC 禁食、垂体后叶素或生长抑素、输血、留置三腔二囊管、胃黏膜保护剂等 酚磺乙胺、止血环酸、VitK1、血小板；治疗脾亢 补充凝血因子：输新鲜血浆、凝血因子复合
23、物、冷沉淀3.肝肾综合征机制和治疗传染病学（第9版）（五）肝硬化和肝衰竭治疗措施 肾血管收缩 大量腹水 激素、水电解质水平紊乱 内毒素血症 限制入量（尿量+500-700ml/24hr）和避免使用损肾药物；避免引起血容量降低的各种因素：过度使用利尿剂；单次 大量放腹水；消化道大出血等 使用扩张肾血管药物：多巴胺 适当扩张血容量：低分子右旋糖酐、血浆或白蛋白 适当应用利尿药物：速尿、安体舒通等 分次适量放腹水 积极抗感染治疗4.感染的机制和治疗传染病学（第9版）（五）肝硬化和肝衰竭治疗措施 免疫功能低下 部位：肝胆道、腹膜腔、呼吸道、肠道 病原谱：G阴性杆菌、厌氧菌、真菌、G阳性球菌 提高体液免
24、疫和细胞免疫：丙球 肝胆系感染常为革兰阴性杆菌：氧哌嗪青霉素、三、四代头孢菌素、喹诺酮类、碳青霉烯类、氧哌嗪青霉素等 腹膜炎多为革兰阴性杆菌和/或厌氧菌感染，可加用甲硝唑等 合并真菌感染：局部或全身使用抗真菌药物注意病原体分离培养、鉴定和药敏结果，指导抗生素的选择。5.人工肝支持系统：借助非生物型或生物型体外装置，系列组合以清除多种有害物质，暂时代偿肝脏部分功能，从而使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复，或等待机会进行肝移植。人工肝技术类型和功能传染病学（第9版）（五）肝硬化和肝衰竭治疗措施分型技术类型主要功能型（非生物型）血液透析/滤过血液血浆置换/吸附以解毒功能为主，补充有益物质型（生物型）体
25、外生物反应装置、植入肝细胞具有肝特异性解毒、生物合成及转化功能型（混合型）型与型混合组成兼有、型功能 人工肝支持治疗适应证 各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在2040之间和血小板计数50109/L为宜；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者也可考虑早期干预；晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、术后排异反应、移植肝无功能期。人工肝支持治疗禁忌证 有严重活动性出血、严重全身感染情况，出现DIC者；对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高度过敏者；循环功能衰竭、心脑梗塞非稳定期或妊娠晚期。传染病学（第9版）（五）肝硬化和肝衰竭治疗措施6.免疫治疗：探索中7.肝（干）细胞移植将正常成年肝细胞、不同
26、发育阶段肝细胞、肝潜能细胞、修饰型肝细胞以及相关生长刺激因子，通过不同途径移植到受体适当的靶位，使之定居、增殖、重建肝组织结构，以发挥正常肝功能8.肝脏移植：终末期肝病 手术技术日益成熟，但存在供肝缺乏、排斥反应、移植后肝炎复发、医疗费用高昂等问题传染病学（第9版）（五）肝硬化和肝衰竭治疗措施免疫治疗主要流程（以HBV感染DC细胞为例）传染病学（第9版）传染病学（第9版）肝衰竭的治疗是综合治疗，针对不同时相采取不同的治疗措施。预 防十90901.隔离和治疗患者：（1）急性患者应隔离治疗至病毒消失；（2）慢性患者和携带者可根据病毒复制指标评估传染性大小；（3）对献血员和高危人群进行严格筛查；（4
27、）凡现症感染者不能从事食品加工，饮食服务，托幼保育等工作；（5）加强HBV、HCV感染育龄期及妊娠母亲的管理：符合抗病毒治疗的尽可能予抗病毒治疗，减低母婴传播风险。2.新发病例及时疫情报告：按乙类传染病上报传染病学（第9版）（一）管理传染源甲型和戊型肝炎：防止“病从口入”！1.搞好环境卫生和个人卫生，加强粪便、水源管理2.做好食品卫生、食具消毒等工作乙、丙、丁型肝炎：1.养成良好的个人卫生习惯，避免高危行为如共用剃须刀、吸毒等2.严格执行各种消毒制度，包括餐具、食具、医疗器械等3.提倡使用一次性注射用具并加强血液、血制品的管理传染病学（第9版）（二）切断传播途径1.主动免疫：易感者及时、规范接种疫苗是关键！甲肝疫苗、乙肝疫苗、戊肝疫苗。接种完成后1个月都要检测标志物以评估应答。2.被动免疫：（1）近期有与甲型肝炎患者密切接触的易感者，可静脉滴注人丙种球蛋白针剂。（2）HBsAg阳性母亲的新生儿和暴露于HBV的易感者都应及时注射乙型肝炎免疫球蛋白。传染病学（第9版）（三）保护易感人群
