1、有机化学教研室有机化学教研室黄淮学院化学化工系黄淮学院化学化工系第八章第八章 化学合成药物的工艺研究化学合成药物的工艺研究 化学制药工艺学例如：解热镇痛药扑热息痛的合成例如：解热镇痛药扑热息痛的合成OHNH2+CH3COOHOHNHCOCH3n1 1、以对硝基苯酚为原料、以对硝基苯酚为原料nFeFe还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题n催化加氢：催化加氢：Pd/CPd/C、Pt/CPt/C，价格较高，价格较高OHNO2OHNH2n2 2、以苯酚为原料、以苯酚为原料
2、n收率收率80808585n用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题OHOHNONaNO2,H2SO4OHNH2Na2SOHOHNH2Pd/CN2ClNaOHHON N原料易得，收率高（原料易得，收率高（959598%98%）钯碳价格昂贵，成本高钯碳价格昂贵，成本高n3 3、以硝基苯为原料、以硝基苯为原料n铝粉还原：中和后氢氧化铝不易过滤铝粉还原：中和后氢氧化铝不易过滤n催化加氢：催化加氢：反应选择性问题反应选择性问题n电解还原：产品纯度高，洁净无污染；收率较低（电解还原：产品纯度高，洁净无污染；收率较低（7373），电解设备要求高。），
3、电解设备要求高。OHNHOHOHNH2还原重排加热第一节第一节 药物合成工艺路线的评价与选择药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准一、药物合成工艺路线的评价标准v 理想的药物工艺路线理想的药物工艺路线 1 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；要简短；2 2）需要的原辅材料少而易得，量足；）需要的原辅材料少而易得，量足；3 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5 5）设备要求不苛刻；）设备
4、要求不苛刻；6 6）三废少，易于治理；）三废少，易于治理；7 7）操作简便，经分离易于达到药用标准；）操作简便，经分离易于达到药用标准；8 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。）收率最佳，成本最低，经济效益最好。二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择1、原辅材料的供应原辅材料的供应l 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率利用率高高、价廉易得价廉易得。l 利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；取利用率，包括化学结构中骨架和功
5、能基的利用程度；取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应。决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应。l对于准备选择的合成路线，原辅材料的成本和总成本，进行对于准备选择的合成路线，原辅材料的成本和总成本，进行经济核算。经济核算。l单耗：生产单位质量产品所需要的各种原料的质量。单耗：生产单位质量产品所需要的各种原料的质量。l成本：生产单位质量的产品所需要的各种原料的费用之和。成本：生产单位质量的产品所需要的各种原料的费用之和。成本成本iiMW2、反应类型的选择、反应类型的选择l 一个化学药物的制备常可以采用不同的工艺路线，不同一个化学药物的制备常可以采用不同的工艺路线，不同工艺路线又可以
6、由不同的化学反应来组合，比如在芳环上工艺路线又可以由不同的化学反应来组合，比如在芳环上引入甲酰基。引入甲酰基。n相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。n“平顶型平顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动反应：最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影响不大的反应，叫对收率影响不大的反应，叫。n“尖顶型尖顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率的影响明显的反应，叫对收率的影响明显的反应，叫。n在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。化学制药工艺学n3、合成步骤、操作方法与收
7、率、合成步骤、操作方法与收率n路线一路线一：n路线二：路线二：串联反应串联反应汇聚反应汇聚反应若两条路线各步收率一样，则汇聚反应优于串联反应若两条路线各步收率一样，则汇聚反应优于串联反应l另外在各步反应中还要考虑到操作的工序问题，有另外在各步反应中还要考虑到操作的工序问题，有的反应从反应式看来步骤很多，但是操作工序并不的反应从反应式看来步骤很多，但是操作工序并不多。例如：由苯二甲酸酐为原料，生产糖精钠的生多。例如：由苯二甲酸酐为原料，生产糖精钠的生产工艺路线较长，先后有九个化学反应，但经过改产工艺路线较长，先后有九个化学反应，但经过改革后采用革后采用“一锅炒或一勺烩一锅炒或一勺烩”几步合并，工
8、序大大几步合并，工序大大减少，缩短工时，收率提高。减少，缩短工时，收率提高。例如：糖精钠的合成例如：糖精钠的合成OCOONH4OH,NaOH070OCONH2ONaOCl,CH3OH-1240ONH2NaNO2,H2SO4,HCl15 极性溶剂；介电常数CHCl3C6H6 n 介电常数 10.7 5.0 2.28溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应溶剂反应速率己烷1乙醚5苯37甲醇281苄醇743n溶剂对反应方向的影响溶剂对反应方向的影响例1 甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可
9、用不同极性的溶剂来控制。CH3CH2BrCH3BrCH3Br+Br2+98%C6H5NO2CS285.2%例例2 2 苯酚与乙酰氯进行FriedelCrafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。OHOHCOCH3OHCOCH3+CH2COClC6H5NO2CS2AlCl3n溶剂对产品构型的影响n由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C6H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+順 式反 式n研究表明，当反应在非
10、极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。nDMF 96顺式 苯 100反式順式增加DMF EtOH THF Et2O PhH反式增加n溶剂极性对互变异构体平衡的影响 溶剂极性的不同影响了化合物酮型烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式烯醇式（B）、反式烯醇式（C）溶剂极性降低，烯醇式含量提高。溶剂极性降低，烯醇式含量提高。ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC7.催化剂催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物
11、质称之为催化剂。正催化 负催化 自动催化1 1、催化作用机理：、催化作用机理：1)1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反应的平衡状态。应的平衡状态。在工业生产上：在工业生产上：对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。（T T、K K、v v）对于可逆反应，催化剂同时
12、加快正反应、逆反应的速度。对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。2)催化剂具有特殊的选择性。不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350360200250140400500p 催化剂的活性及其影响因素l催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催
13、化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：hKg/24.02410010001催化剂硫酸KgA影响催化剂活性的因素较多：影响催化剂活性的因素较多：1)1)温度温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。活性温度范围。2)助催化剂 在制备催化剂时，往往加
14、入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。合成氨的Fe催化剂，加入45三氧化二铝、12氧化钾和1氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。3)3)载体（担体）载体（担体）常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等常用的载体活性碳、硅藻土等 使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。可以提高其活性，又可以节约其用量。还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温还可以增加
15、催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。减少催化剂的流失。减少催化剂的流失。改善后处理工艺。改善后处理工艺。4)4)催化剂毒物催化剂毒物 对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。化剂的活性减少甚至消失。p酸碱催化酸碱催化 酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。成中的应
16、用广泛。LewisLewis酸酸这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称LewisLewis酸。酸。LewisLewis碱碱一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为LewisLewis碱。碱。AlClAlCl3 3、BF
17、BF3 3是酸是酸 H H2 2O O、NHNH3 3是碱是碱 FFBFClClAlCl H O H HHNH 通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条
18、件，故而成为良好的催化剂。故而成为良好的催化剂。例如酯化反应的历程例如酯化反应的历程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHRCOROR+H+ROH+H2O+H+在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。反应就难于进行。Lewis酸催化剂有酸催化剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。等。XRRX-AlCl3HRHRHHRHRC+AlCl3C+C+C+C+AlCl3X-C+H+AlCl3X-若没有若没有l
19、ewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。HCH2OHOHHHOHCH3OHHHCH3OCH2HOHCH3OHCH2HOHCC:C-慢CC:C-+CC快快H2OCCOHOH+没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。常
20、用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。卤化物作为卤化物作为LewisLewis酸类催化剂，有酸类催化剂，有AlClAlCl3 3、ZnClZnCl2 2、FeClFeCl3 3、SnClSnCl4 4、BFBF3 3、TiClTiCl4 4等。（无水条件）等。（无水条件）碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱
21、酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。强酸型阳离子交换树脂（固体酸）强酸型阳离子交换树脂（固体酸）强碱型阴离子交换树脂（固体碱）强碱型阴离子交换树脂（固体碱）7.原料、中间体的质量控制原料、中间体的质量控制n 由于原料或中间体含量的变化，若按原配比投料，就会造成由于原料或中间体含量的变化，若按原配比投料，就会造成原料的配比不符合要求，从而影响中间体或产品的质量或收原料的配比不符合要求，从而影响中间体或产品的质量或收率。率。n由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反应异常由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反应异常或影响收率。或影响
22、收率。n由于副反应的存在，许多有机反应往往有两个或两个以上的由于副反应的存在，许多有机反应往往有两个或两个以上的反应同时进行，生成的副产物混杂在主产物中，致使产品质反应同时进行，生成的副产物混杂在主产物中，致使产品质量不合格，有时需要反复精制，才能合格。量不合格，有时需要反复精制，才能合格。HNClS,I2HNClSHNSClClCH2CH2CH2N(CH3)2NClSCH2CH2CH2N(CH3)2NSCH2CH2CH2N(CH3)2Cl8.8.反应终点的控制反应终点的控制n反应终点的控制，主要是控制主反应的完成，测定反应系反应终点的控制，主要是控制主反应的完成，测定反应系统中是否尚有未反应
23、的原料（或试剂）存在；或其残存量统中是否尚有未反应的原料（或试剂）存在；或其残存量是否达到一定的限度。是否达到一定的限度。n化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱n物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等。物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等。n也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。9.酸碱度（酸碱度（pH值）值）n医药生产中的某些反应，必须按照工艺规程，控制医药生产中的某些反应，必须按照工艺规程，控制pHp
24、H值，高于或低于特定的值，高于或低于特定的pHpH条件，将会使反应停顿或产条件，将会使反应停顿或产生大量的副反应或导致分解破坏。（如；不同的氨基生大量的副反应或导致分解破坏。（如；不同的氨基酸或蛋白质均有其特定的等电点，在等电点处均会沉酸或蛋白质均有其特定的等电点，在等电点处均会沉淀析出）所以医药生产中淀析出）所以医药生产中pHpH值是不可忽视的因素。值是不可忽视的因素。第二节第二节 化学药物合成工艺的实验室研究化学药物合成工艺的实验室研究10.10.搅拌搅拌n搅拌是使两个或两个以上的反应物获得密切接触的机会的搅拌是使两个或两个以上的反应物获得密切接触的机会的重要措施，在一定程度内，通过搅拌加
25、速了传热和传质。重要措施，在一定程度内，通过搅拌加速了传热和传质。不仅可以达到加速反应的目的还可以避免局部浓度过大或不仅可以达到加速反应的目的还可以避免局部浓度过大或温度过高而引起的某些副反应。温度过高而引起的某些副反应。n搅拌对于互不混合的液液相反应、固液相反应、固固相反搅拌对于互不混合的液液相反应、固液相反应、固固相反应以及固液气三相反应特别重要，例如：用固体金属的催应以及固液气三相反应特别重要，例如：用固体金属的催化剂反应，应用雷尼镍时，若搅拌效果不好，比重大的雷化剂反应，应用雷尼镍时，若搅拌效果不好，比重大的雷尼镍沉在罐底，就起不到催化的作用。尼镍沉在罐底，就起不到催化的作用。第二节第二节 化学药物合成工艺的实验室研究化学药物合成工艺的实验室研究
