1、2023年5月13日星期六纳米药物制剂的现在和纳米药物制剂的现在和将来将来 纳米科技的本质是从纳米尺纳米科技的本质是从纳米尺度精确地操作原子或分子来制造度精确地操作原子或分子来制造特殊功能的产品。特殊功能的产品。纳米技术是纳米技术是“由小至大由小至大”的的加工技术。加工技术。将物质加工成将物质加工成纳米尺度大小、用纳米尺度大小、用纳米粉体制成纳米纳米粉体制成纳米材料、用纳米材料材料、用纳米材料加工成相关器件，加工成相关器件，从本质上仍是传统从本质上仍是传统的显微加工技术的显微加工技术“由大到小由大到小”的技的技术。术。纳米空间是相对独立的空间领域纳米空间是相对独立的空间领域介观领域介观领域 原
2、子簇：原子簇：1um 小尺寸效应小尺寸效应 表面效应表面效应 量子尺寸效应量子尺寸效应 宏观量子隧道效应宏观量子隧道效应药物制剂中的纳米技术药物制剂中的纳米技术 纳米体系纳米体系/亚微米体系亚微米体系 纳米微粒尺寸：纳米微粒尺寸：1nm1000nm 应用目的：应用目的：难溶性药物难溶性药物 难吸收药物难吸收药物 不稳定药物不稳定药物“纳米技术纳米技术”和和“纳米粒技术纳米粒技术”纳米技术强调从纳米水平生产构件和组合；纳米技术的构件和组合具备特殊的性质。纳米技术是“由小到大”的智能化技术。“纳米粒技术”限于表面大小和尺寸的变化；物质性质的变化只与表面积和大小相关。“纳米粒技术”是“由大到小”的制
3、备技术。纳米微粒载体纳米微粒载体 脂质体脂质体 脂质微粒脂质微粒 纳米囊和纳米球纳米囊和纳米球 聚合物胶束聚合物胶束 纳米（药物）纳米（药物）混悬剂混悬剂 片片 剂剂 胶囊剂胶囊剂一、纳米载体的类型一、纳米载体的类型 纳米脂质体纳米脂质体 主要材料：主要材料：磷脂、胆固醇等磷脂、胆固醇等 应用：应用：静脉、口服、透皮、静脉、口服、透皮、粘膜等途径给药粘膜等途径给药纳米载体的类型纳米载体的类型 脂质纳米粒脂质纳米粒 主要材料：主要材料：脂肪酸、脂肪醇、磷脂肪酸、脂肪醇、磷脂等脂等 应用：应用：静脉、局部注射、缓静脉、局部注射、缓释药物释药物纳米载体的类型纳米载体的类型 聚合物纳米囊和纳米球聚合物
4、纳米囊和纳米球 主要材料：主要材料：聚乳酸、壳聚糖、明胶、聚乳酸、壳聚糖、明胶、卡波姆、丙烯酸树脂卡波姆、丙烯酸树脂 应用：应用：静脉、肌肉、皮下、局静脉、肌肉、皮下、局部注射以及口服、粘膜部注射以及口服、粘膜等多种给药途径等多种给药途径纳米载体的类型纳米载体的类型 聚合物胶束聚合物胶束 主要材料：主要材料：两亲性嵌段或接枝共聚两亲性嵌段或接枝共聚物如聚乳酸物如聚乳酸聚乙二醇聚乙二醇共聚物共聚物 应用：应用：静脉、肌肉注射、口服静脉、肌肉注射、口服等等纳米载体的类型纳米载体的类型 纳米混悬剂纳米混悬剂 主要材料：主要材料：难溶性、大剂量药物难溶性、大剂量药物 应用：应用：静脉、肌肉、皮下、静脉
5、、肌肉、皮下、局部注射以及口服给局部注射以及口服给药等药等1.纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.1 机械粉碎方法机械粉碎方法 超临界流体技术超临界流体技术1.纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.1 机械粉碎方法机械粉碎方法 超临界流体超临界流体-液膜超声法液膜超声法1.纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.1 机械粉碎方法机械粉碎方法 高压均质法高压均质法1.纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.1 机械粉碎方法机械粉碎方法 其它机械粉碎技术其它机械粉碎技术 超音速气流粉碎：速度，温度，助剂超音速气流粉碎：速度，温度，助剂 珠磨机：速度、温度、时间、助剂、介质珠磨机：速度、温度、时间、助剂、介质超声喷雾：强度、
6、喷头、助剂、温度超声喷雾：强度、喷头、助剂、温度 高能振动磨：同珠磨机高能振动磨：同珠磨机1 纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.2 物理分散法物理分散法 熔融分散法熔融分散法 药物药物+类脂类脂熔融熔融于表面活性剂水溶液于表面活性剂水溶液乳化乳化O/W型粗乳型粗乳高压匀化高压匀化室温冷室温冷却却脂质微粒脂质微粒冷冻干燥或低温喷雾干燥冷冻干燥或低温喷雾干燥 药物药物+类脂类脂熔融熔融于干冰或液氮中研于干冰或液氮中研磨磨脂质微粒脂质微粒于表面活性剂水溶液分于表面活性剂水溶液分散散高压匀化高压匀化脂质微粒脂质微粒冻干或喷干冻干或喷干1.纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.2 物理分散法物理分散法 溶剂蒸发
7、法溶剂蒸发法1 纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.2 物理分散法物理分散法 乳化乳化/溶剂扩散法溶剂扩散法 二种互不相溶的有机溶剂在乳化剂存在二种互不相溶的有机溶剂在乳化剂存在下，下，“水相水相”迅速扩散和分散迅速扩散和分散“油相油相”成微成微乳，同时蒸发两种有机溶剂即得纳米粒乳，同时蒸发两种有机溶剂即得纳米粒子。子。1 纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.2 物理分散法物理分散法蒸发蒸发-冷凝法冷凝法 真空冷凝法：原料加热气化真空冷凝法：原料加热气化在惰性在惰性气体中急剧冷凝。气体中急剧冷凝。-20C-40C惰性气体以超声速射入熔融药惰性气体以超声速射入熔融药物或载体材料，破碎熔体后急剧冷却。物或
8、载体材料，破碎熔体后急剧冷却。1 纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.3 化学反应法化学反应法 单体聚合法单体聚合法1 纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.3 化学反应法化学反应法两亲性高分子两亲性高分子1 纳米粒制备技术纳米粒制备技术1.3 化学反应法化学反应法 凝聚分散法凝聚分散法2 纳米粒的表面改性纳米粒的表面改性2.1 表面包复表面包复意义意义2 纳米粒的表面改性纳米粒的表面改性2.1 表面包复表面包复固态表面包复的方法固态表面包复的方法 在粉碎过程中加入助剂（表面活性在粉碎过程中加入助剂（表面活性剂、滑石粉、碳酸钙、硬脂酸等）剂、滑石粉、碳酸钙、硬脂酸等）混合粉碎；在粉碎过程中改变粒子混合粉
9、碎；在粉碎过程中改变粒子表面及晶格性质，使之与共存的物表面及晶格性质，使之与共存的物质结合质结合。2 纳米粒的表面改性纳米粒的表面改性2.1 表面包复表面包复液态包复的方法液态包复的方法 在含有表面活性剂和助表面活性剂的溶在含有表面活性剂和助表面活性剂的溶液中悬浮纳米粒子，经喷雾干燥、冷冻液中悬浮纳米粒子，经喷雾干燥、冷冻干燥等过程，可得到表面包复有表面活干燥等过程，可得到表面包复有表面活性剂的纳米粒。性剂的纳米粒。也可以形成可结合的复盐。也可以形成可结合的复盐。2 纳米粒的表面改性纳米粒的表面改性2.2 表面修饰表面修饰PEG、PEO、poloxamer2 纳米粒的表面改性纳米粒的表面改性2
10、.2 表面修饰表面修饰壳聚糖、环糊精壳聚糖、环糊精纳米微粒表面修饰的作用纳米微粒表面修饰的作用2 纳米粒的表面改性纳米粒的表面改性2.2 表面修饰表面修饰聚山梨酯聚山梨酯纳米微粒表面修饰的作用纳米微粒表面修饰的作用纳米微粒的载药方法纳米微粒的载药方法 吸附吸附纳米微粒的载药方法纳米微粒的载药方法 包合包合纳米微粒的载药方法纳米微粒的载药方法 复合复合3 纳米粒的应用纳米粒的应用3.1 改善吸收改善吸收 粘膜粘附作用粘膜粘附作用纳米微粒载体的应用特点纳米微粒载体的应用特点 小尺寸，大表面积，提高药物溶小尺寸，大表面积，提高药物溶解度和溶出速度解度和溶出速度 粒径粒径 表面能表面能 表面能表面能/
11、总能量总能量 比表面积比表面积 nm (J.mo1 nm (J.mo1-1-1)(m (m2 2.g.g-l-l)2 2.04 2 2.04105 35.3 452105 35.3 452 5 8.16 5 8.16104 14.1 181104 14.1 181 10 4.08 10 4.08104 7.6 90104 7.6 90 100 4.08 100 4.08103 0.8 9103 0.8 93 纳米粒的应用纳米粒的应用 3.2 靶向和定位给药靶向和定位给药 M细胞吞噬作用细胞吞噬作用3 纳米粒的应用纳米粒的应用 3.2 靶向和定位给药靶向和定位给药 靶向及定位作用靶向及定位作用3
12、 纳米粒的应用纳米粒的应用 3.3 生物大分子的特殊载体生物大分子的特殊载体4、纳米药物和纳米载体应用中的问题、纳米药物和纳米载体应用中的问题 稳定性：物理聚结问题 有效性：高效、速效的必要性问题 安全性：血液循环、代谢和毒性问题 实用性：制剂加工问题纳米药物和纳米载体的应用问题纳米药物和纳米载体的应用问题 稳定性：固态和液态稳定性：固态和液态纳米药物和纳米载体的应用问题纳米药物和纳米载体的应用问题 有效性有效性 口服后药物的吸收途径：淋巴系统、M细胞、胃肠上皮细胞膜；静脉注射给药：蛋白质竟争、微粒在血液中稳定性、肝首过效应；药理活性的改变：化学药物和中药有效部位的增效及减效、复杂成分的影响纳
13、米药物和纳米载体的应用问题纳米药物和纳米载体的应用问题 安全性安全性纳米药物和纳米载体的应用问题纳米药物和纳米载体的应用问题 制剂加工制剂加工 表面性质的变化：流动性和可压性 体积和松密度的变化：填充性、剂型选择 制剂工艺对纳米粒性质的改变：水分、溶剂、温度和压力5、纳米药物和纳米载体现状和前景、纳米药物和纳米载体现状和前景 1、长循环及立体稳定脂质体、长循环及立体稳定脂质体 阿霉素、两性霉素、柔红霉素、庆大霉素、阿米卡星阿霉素、两性霉素、柔红霉素、庆大霉素、阿米卡星 2、微乳和脂质纳米粒、微乳和脂质纳米粒 地塞米松棕榈酸酯、前列腺素地塞米松棕榈酸酯、前列腺素E1、氟比咯芬乙氧、氟比咯芬乙氧
14、基乙酯基乙酯 3、纳米中药、纳米中药纳米药物和纳米载体现状和前景纳米药物和纳米载体现状和前景 4、口服纳米混悬液、口服纳米混悬液 bupravaquone,atovaquone 5、纳米脂质体的透皮吸收及口服给药、纳米脂质体的透皮吸收及口服给药 多肽及蛋白质等大分子药物多肽及蛋白质等大分子药物 6、磁性纳米粒对病变部位的诊断及治疗、磁性纳米粒对病变部位的诊断及治疗纳米药物和纳米载体应用现状和前景纳米药物和纳米载体应用现状和前景7、纳米粒作为载体的诱导物捕捉体内细菌和病、纳米粒作为载体的诱导物捕捉体内细菌和病毒、修复畸变的基因毒、修复畸变的基因8、与、与“智能化智能化”传感器结合、发挥类似于组织
15、和传感器结合、发挥类似于组织和器官功能的纳米药物芯片，适时和适量地释放器官功能的纳米药物芯片，适时和适量地释放药物，识别、进入和杀灭癌细胞药物，识别、进入和杀灭癌细胞纳米药物和纳米载体现状和前景纳米药物和纳米载体现状和前景9、其它相关应用、其它相关应用 高效光催化的纳米高效光催化的纳米TiO2杀菌抗菌剂杀菌抗菌剂 高效光催化的纳米高效光催化的纳米TiO2的癌细胞杀灭剂的癌细胞杀灭剂 有效遮蔽紫外线的纳米有效遮蔽紫外线的纳米TiO2化妆品化妆品 有效遮蔽紫外线的纳米有效遮蔽紫外线的纳米TiO2包装材料包装材料 高效固体润滑剂、助流剂高效固体润滑剂、助流剂6 纳米药物制剂实例纳米药物制剂实例6.1
16、 纳米达那唑片剂纳米达那唑片剂 10um达那唑达那唑327g,98g PVP k-15,纯水纯水664g，混合均匀，混合均匀珠磨机珠磨机10研研磨磨4小时小时混悬液喷雾干燥混悬液喷雾干燥140nm达那唑达那唑与与L-HPC，乳糖、硬脂酸镁，乳糖、硬脂酸镁混合压片。混合压片。适合于其它难溶性药物适合于其它难溶性药物6.2 纳米萘普生控释片纳米萘普生控释片 10um萘普生萘普生 93%,PVP 7%,纯水纯水664g，混合均匀混合均匀珠磨机珠磨机10研磨研磨4小小时时混悬液喷雾干燥混悬液喷雾干燥297nm萘普萘普生。生。29%萘普生，萘普生，30%HPMC k4M,40%乳乳糖，糖，1%硬脂酸镁混
17、合压片。硬脂酸镁混合压片。6.3 口服口服RMKP22纳米水混悬液纳米水混悬液 25umRMPK22（3%），），0.1%吐温吐温80，水加至，水加至100%挤出高压均质机挤出高压均质机1500Bar,4次循次循环环208nm纳米混悬液纳米混悬液加甘露醇、甘油加甘露醇、甘油.粒径粒径 溶解度溶解度 溶出度（溶出度（10min)3.64um 1.97mg/L 几无溶出几无溶出 208nm 3.52mg/L 65%适合于油混悬液适合于油混悬液6.4 静注用纳米混悬液（苄唑交沙霉素）静注用纳米混悬液（苄唑交沙霉素）Staurosporin衍生物衍生物2.0g,Pluronic F68 10g,豆豆磷
18、脂磷脂 2.0g,甘油甘油30g,70%山梨醇山梨醇21g,96%乙醇乙醇 35g。豆磷脂溶于乙醇，加入豆磷脂溶于乙醇，加入Pluronic混合，依次加混合，依次加入药物、甘油、山梨醇溶液，搅拌至澄明，除入药物、甘油、山梨醇溶液，搅拌至澄明，除菌过滤，无菌分装或冻干。菌过滤，无菌分装或冻干。25nm200nm6.5 注射用派酰硫烷纳米混悬液注射用派酰硫烷纳米混悬液 300mg派酰硫烷，派酰硫烷，0.33%吐温吐温80与与0.67%司盘司盘80溶液溶液30ml,珠磨机珠磨机4天天240nm纳米粒，纳米粒，10mg/mL。毒性下降，存留时间延长毒性下降，存留时间延长灭菌对纳米粒大小的影响灭菌对纳米
19、粒大小的影响6.6 表面修饰的磁性纳米粒表面修饰的磁性纳米粒 包有聚苯乙烯包有聚苯乙烯 骨髓癌细胞骨髓癌细胞 的磁性纳米粒的磁性纳米粒 正常细胞正常细胞 与抗小鼠与抗小鼠Fc抗抗 体体(羊羊)结合结合 抗神经母细胞单抗神经母细胞单 克隆抗体克隆抗体(小鼠小鼠)磁性粒子结合磁性粒子结合 后分离后分离6.7 脂质纳米粒的制备（乳剂蒸发法）脂质纳米粒的制备（乳剂蒸发法）棕榈酸三甘酯棕榈酸三甘酯/磷脂磷脂溶于环已烷或氯仿溶于环已烷或氯仿加至甘胆酸钠水溶液加至甘胆酸钠水溶液初乳初乳高压均质高压均质器器冰浴冷却冰浴冷却减压蒸发溶剂减压蒸发溶剂纳米粒纳米粒处方处方 O/W比比 乳滴大小乳滴大小 纳米粒大小纳
20、米粒大小7 未来的纳米药物制剂未来的纳米药物制剂 生物医药方面的新一代传感器、生物医药方面的新一代传感器、探测器和操作超微原件，用于探测器和操作超微原件，用于医疗、临床诊断和定位治疗；医疗、临床诊断和定位治疗；进入细胞水平的纳米微粒载体进入细胞水平的纳米微粒载体和纳米药物和纳米药物 7、未来的纳米药物制剂、未来的纳米药物制剂7.1 智能化的纳米药物传输系统智能化的纳米药物传输系统血糖检测及胰岛素血糖检测及胰岛素释放系统释放系统纳米生物芯片释药纳米生物芯片释药系统系统癌细胞靶向识别释癌细胞靶向识别释药系统药系统7、未来的纳米药物制剂、未来的纳米药物制剂7.2 人工红血球人工红血球 随着转子的转动
21、，气体分子随着转子的转动，气体分子与转子上的结合位点结合再与转子上的结合位点结合再释放，从金刚石腔体进入到释放，从金刚石腔体进入到血浆中血浆中,它的腔体外壳是与它的腔体外壳是与生物体相容的金刚石，腔内生物体相容的金刚石，腔内储氧，开口处是一个可以从储氧，开口处是一个可以从腔内向外传递氧的转子，随腔内向外传递氧的转子，随其旋转，将氧分子输入血液其旋转，将氧分子输入血液。7、将来的纳米药物制剂、将来的纳米药物制剂7.3 纳米生物药物输送体系纳米生物药物输送体系 树形聚合物及药物、树形聚合物及药物、基因结合的传输系统基因结合的传输系统 捕获病毒的纳米陷阱捕获病毒的纳米陷阱7 将来的纳米药物制剂将来的纳米药物制剂7.4 分子马达分子马达 肌肉肌球蛋白（左）肌肉肌球蛋白（左）和驱动蛋白（右）的和驱动蛋白（右）的运动周期模型运动周期模型 F1-ATP酶与纳米机酶与纳米机电系统的结合装置电系统的结合装置
