1、抗菌药物应用之难点抗菌药物应用之难点u抗菌药物作用的靶点是细菌抗菌药物作用的靶点是细菌u但同时需考虑患者的因素但同时需考虑患者的因素抗菌药物的使用是临床最困难抗菌药物的使用是临床最困难的用药决策的用药决策细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗菌药物抗菌药物 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体人体-致病菌是致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学确定抗菌药物
2、给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对过去对PK与与PD多是分割看待，目前更多关注多是分割看待，目前更多关注PK/PD研究工作，抗菌药物研究工作，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给理论成为临床优化给药方案的重要依据。药方案的重要依据。ADME过程过程除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有ADME过程，抗菌过程，抗菌药物也不例外。药物也不例外。吸收吸收分布分布代谢代谢清除清除这四参数决定了抗菌药物以何种速度、何种浓度到达靶器官，以及这四参数决
3、定了抗菌药物以何种速度、何种浓度到达靶器官，以及在靶器官中出现和保留时间。在靶器官中出现和保留时间。吸收吸收 分布分布 清除清除 代谢代谢药物从给药部位进入血循环药物从给药部位进入血循环的过程的过程静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程多数药物经肾排泄，因此多数药物经肾排泄，因此受肾功能的影响受肾功能的影响与其它竞争肾清除通路的与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用药物发生相互作用分布是进入血循环的药物离开血分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程液进入组织的过程药物化学转化成其他形式药物化学转化成其他形式化合物主化合物主,要在肝脏进行要在肝脏进行结果：失活、活化或产生结果：失活、活化或
4、产生新的毒性新的毒性ADEMGI AbsorptionBloodRenalexcretionPharmacokineticsExtracellular compartment of tissuesOral ingestionPharmacokineticsPharmacokineticsConcentration vs TimeConcentration vs Time From PK to PDConc.Conc.TimeTimePharmacodynamicsPharmacodynamicsEffet vs Effet vs Concentration EffectEffectConc.C
5、onc.PK/PDPK/PDEffect vs TimeEffect vs TimeEffectEffectTimeTimeAUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)、Cmax/MICCmax/MIC、T MICT MIC AUC/MIC(AUIC)-指在血药浓度时间曲线图中指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的以上的AUC部分。部分。Cmax/MIC-抗菌药物血药峰浓度（抗菌药物血药峰浓度（Cmax）与最低抑菌浓度（）与最低抑菌浓度（MIC）的比值。）的比值。T MIC-表示在给药后，血药浓度大于表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。的持续时间。PK/PD结合模型能描述和预测一
6、定剂量方案下药物的效应时间结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系PK/PD parameters 抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。并不密切。当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。也不再增加。对该类药物应提高对该类药物应提高
7、TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳碳青霉烯类青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类 评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分）占给药间隔时间的百分率（率（%of dose interval）用）用timeM
8、IC%表示，表示，%timeMIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%timeMIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意%TMIC的临界值的临界值不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%TMIC与疗效的关系与疗效的关系 对于对于PK/PD parameters 时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短明显缩短浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 对致病菌的
9、杀菌作用取决于峰浓度，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，而与作用时间关系不密切，即血药即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。强。这类可以通过提高血药峰浓度来提这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。过最低毒性剂量。浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 喹诺酮类，氨基糖苷类，喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉四环素，克拉霉素，阿奇霉素，
10、霉素，阿奇霉素，甲硝唑甲硝唑 评价本类药物评价本类药物PK/PD相关参数：相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 喹诺酮类喹诺酮类 或或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC 氨基糖苷类氨基糖苷类AUICAUIC患者数患者数(n)(n)治疗反应治疗反应细菌清除率细菌清除率临床好转率临床好转率0-1240-124191929%29%42%42%125-250125-250161681%81%88%88%250-1000250-1000141478%78%71%71%1000-55411000-5541151587%87%80%80%喹喹诺酮类抗生素的诺酮类抗生素的AUIC与临床疗效
11、的关系与临床疗效的关系 AUC/MIC 环丙环丙750 mg 左氧左氧500 mg 加替加替400 mg 莫西莫西400 mg(188377)(65212)(24149)(2044)050100150200250300350400Grant E.,Nicolau DP,Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28肺炎链球菌AUC/MICMIC对抗生素对抗生素PD的影响的影响 1时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 血药浓度高于血药浓度高于MIC的时间直接受的时间直接受MIC的影响。例如，铜绿的影响。例如，铜绿假单胞菌对氧哌嗪青霉素假单胞菌对氧哌嗪青
12、霉素/他唑巴坦他唑巴坦(特治星特治星)的的MIC为为8.0 g/ml，氧哌嗪青霉素，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦他唑巴坦3.375g iv q4h给药时，给药时，血药浓度高于血药浓度高于MIC的时间达到的时间达到100%。当铜绿假单胞菌的。当铜绿假单胞菌的耐药性增加，对氧哌嗪青霉素耐药性增加，对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦的他唑巴坦的MIC提高到提高到16.0 g/ml时，则血药浓度高于时，则血药浓度高于MIC的时间也明显降低到的时间也明显降低到50%。可见，。可见，MIC水平是影响时间依赖性抗生素血药浓度水平是影响时间依赖性抗生素血药浓度高于高于MIC时间的重要因素。时间的重要因素。2浓度依赖性抗生素浓
13、度依赖性抗生素 MIC水平明显影响水平明显影响AUIC。Drusano等观察了氟喹诺酮类抗生素lomefloxacin对注射致死量铜绿假单孢菌大鼠的生存率的影响，铜绿假单孢菌的MIC分别为1、4、8mg/L，结果显示采用标准剂量的lomefloxacin(80mg/kg)治疗时，随随细菌细菌MIC升高，尽管升高，尽管AUC不变，但动物的生存率明显降低，不变，但动物的生存率明显降低，依次为62%、16%和0%。进一步将MIC 1mg/L组动物抗生素用量降低到20mg/kg，则该组动物的药效动力学参数AUC/MIC与MIC 4mg/L组(80mg/kg抗生素治疗)类似，结果这两组动物的生存率类似(
14、13%和16%)。说明药效动力学参数能够更为直接的准确的评价抗生素的疗效。不同致病菌具有不同的MIC，AUIC也可能不同（见下表）。对于敏感的流感嗜血杆菌和大肠杆菌，不同的环丙沙星给药剂量，AUIC均远高于125，细菌可被快速有效清除。肺炎克雷伯杆菌和肠杆菌科细菌的AUIC也高于125，应用环丙沙星也有效。沙雷氏菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的MIC较高，环丙沙星300mg q12h和400mg q12h静脉给药，AUIC均低于125。必须将环丙沙星剂量增加到400mg q6h，AUIC才能达到或接近临界值。可见，不同的MIC，AUIC也不同，疗效可能也不一致。致病菌致病菌MIC MIC(m
15、g/L)(mg/L)AUICAUIC300mg q12h300mg q12h400mg q12h400mg q12h400mg q6h400mg q6h流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌0.080.08387538755125512577507750大肠杆菌大肠杆菌0.010.01310031004100410062006200肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌0.120.12258258342342517517肠杆菌科肠杆菌科0.20.2155155205205310310沙雷氏菌沙雷氏菌0.680.68464661619292铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌0.50.562628282124124金黄色葡萄球菌金
16、黄色葡萄球菌0.50.562628282124124不同给药剂量和不同致病菌对环丙沙星（不同给药剂量和不同致病菌对环丙沙星（iv）AUIC的影响的影响 10亿中有亿中有2个个10亿中有亿中有200个个10亿中有亿中有20000个个野生株野生株耐药突变株耐药突变株免疫功能受损免疫功能受损 免疫免疫功能功能健康健康感染被清除播散播散爆发流行爆发流行MIC野生株耐药突变株在自身免疫在自身免疫系统的帮助下系统的帮助下感染被清除感染被清除X感染被清除感染被清除MPCMPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐
17、药的产生Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.MPC-防细菌变异浓度防细菌变异浓度服药后时间服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度血清或组织中药物浓度 抗菌药物的药效动力学分类抗菌药物的药效动力学分类 MIC对抗菌药物的药效动力学的影响对抗菌药物的药效动力学的影响 药效动力学与防止细菌耐药药效动力学与防止细菌耐药 药效动力学导向的抗菌药物的应用药效动力学导向的抗菌药物的应用1、时间依赖性抗生素 药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至持续给药是时间依赖性抗生
18、素的最佳给药方法。至持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法。(1)小剂量均匀分次给药：小剂量均匀分次给药：血药峰值浓度较低，但血药浓度血药峰值浓度较低，但血药浓度高于高于MIC的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生素的疗效。一般情况下，青霉素或头孢菌素大剂量素的疗效。一般情况下，青霉素或头孢菌素大剂量qd给药给药方法的血药峰值浓度高，但血药浓度高于方法的血药峰值浓度高，但血药浓度高于MIC的时间较短，的时间较短，疗效难以保证，因此，均需分次给药。疗效难以保证，因此，均需分次给药。当然，由于头孢三嗪的当然，由于头孢三嗪的t1/2较长，较长，24h给
19、药一次后，在下次给药一次后，在下次给药前血药浓度仍可高于给药前血药浓度仍可高于MIC，因此，时间依赖性抗生素，因此，时间依赖性抗生素中，头孢三嗪可中，头孢三嗪可qd给药，其它抗生素均应分次均匀给药。给药，其它抗生素均应分次均匀给药。(2)持续静脉给药：持续静脉给药：是提高时间依赖性抗生素血药浓度高于是提高时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要手段，同时也可降低昂贵抗生素的用量。时间的重要手段，同时也可降低昂贵抗生素的用量。头孢他定常规头孢他定常规1g q12h静脉给药时，若细菌的静脉给药时，若细菌的MIC=8mg/L，则血药浓，则血药浓度高于度高于MIC的时间仅占给药间隔的时间仅占给药间
20、隔(12h)的的37%。要使头孢他定血药浓度。要使头孢他定血药浓度高于高于MIC的时间大于的时间大于40%，按常规的方法，则需增加给药剂量。，按常规的方法，则需增加给药剂量。采用头孢他定采用头孢他定1g q8h给药时，血药浓度高于给药时，血药浓度高于MIC的时间可达到的时间可达到61%。虽然可获得满意疗效，但头孢他定的药物剂量增加了虽然可获得满意疗效，但头孢他定的药物剂量增加了1g。如果将。如果将2g头头孢他定孢他定24h持续静脉泵入，则在持续静脉泵入，则在24h中血药浓度均高于中血药浓度均高于MIC，即血药浓，即血药浓度高于度高于MIC的时间达到的时间达到100%(见下表见下表)。显然，持续
21、静脉给药可获得更。显然，持续静脉给药可获得更好的疗效，并可减少药物用量。好的疗效，并可减少药物用量。1、时间依赖性抗生素给药方法给药方法血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间(%)(%)MIC 4mg/LMIC 4mg/LMIC 8mg/LMIC 8mg/L1g q12h1g q12h525237371g q8h1g q8h828261612g CI/24h2g CI/24h1001001001003g CI/24h3g CI/24h100100100100CI为持续泵入为持续泵入(continuous infusion)头孢他定分次与持续给药对血药浓度高于头孢他定分次与持续给药对血
22、药浓度高于MIC时间的影响（时间的影响（12 例健康志愿者试验）例健康志愿者试验）-内酰胺类：内酰胺类：TMIC0TMICConcentrationTime(hours)MICRequired%TMIC for cidal:40%for carbapenems 50%for penicillins 70%for cephalosporinsDrusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42-S50.Required%TMIC for static 20%for carbapenems 30%for penicillins 40%for cephalo
23、sporins -lactam:optimal TMIC?Kuti et al.Am J Health Syst Pharm 2002;59:22092215Concentration(g/mL)00.11101004862Time(hours)MIC=2 g/mL;60%TMICMIC=4 g/mL;46%TMIC1 g tid给药的蒙特卡罗模拟给药的蒙特卡罗模拟S.aureusMIC0.11010010001Concentration(g/mL)01224204816Time(hours)2 g ceftazidime1 g ceftazidime头孢他啶：头孢他啶：1 g/2 g tid
24、的比较的比较指南推荐用法指南推荐用法 (2011 NCCN)(2011 NCCN)指南推荐用法指南推荐用法 (2005 ATS HAP/VAP/HCAP)(2005 ATS HAP/VAP/HCAP)HAP指南推荐用法指南推荐用法(2008(2008加拿大指南加拿大指南 HAP/VAP)HAP/VAP)VAP Dandekar PK et al.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Rapid Infusion(
25、30 min)Extended Infusion(3 h)-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与TMIC密切相关，要求TMIC至少达到40-50%多数半衰期仅1h左右的-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC 优化-内酰胺类的给药方式 加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量 增加给药次数：增加给药次数：Q8hQ8h转为转为Q6hQ6h 采用持续静脉滴注采用持续静脉滴注/延长滴注时间延长滴注时间2、浓度依赖性抗生素、浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素的药效动力学特征浓度依赖性抗生素的药效动力学特征决
26、定了较大剂量较少的给药次数是最佳的决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。给药方法。（1）氨基糖甙类抗生素）氨基糖甙类抗生素（2）喹喏酮类抗生素）喹喏酮类抗生素氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素 以往认为，氨基糖甙类抗生素的肾毒性和耳毒性主要与药物以往认为，氨基糖甙类抗生素的肾毒性和耳毒性主要与药物Cmax有有关，因此，往往采用关，因此，往往采用1日日2次（次（bid）或）或1日日3次（次（tid）的给药方法。）的给药方法。目前认为，氨基糖甙类的杀菌作用与目前认为，氨基糖甙类的杀菌作用与Cmax正相关，而毒性与谷浓度正相关，而毒性与谷浓度有关。因此，采用有关。因此，采用qd给药方式可能更为
27、合理。不仅能提高峰值浓度，给药方式可能更为合理。不仅能提高峰值浓度，还能够明显降低谷浓度，从而提高疗效，降低毒副作用。还能够明显降低谷浓度，从而提高疗效，降低毒副作用。Prins观察了观察了67例感染患者随机给予庆大霉素例感染患者随机给予庆大霉素24万单位万单位qd或或8万单位万单位tid，比较两种给药方法的疗效和副作用。结果显示，比较两种给药方法的疗效和副作用。结果显示qd组的血药峰浓组的血药峰浓度是度是tid组的组的2倍，而倍，而qd组血药谷浓度是组血药谷浓度是tid组的一半。从临床疗效来组的一半。从临床疗效来看，看，qd组组91%临床有效，而临床有效，而tid组仅组仅78%有效。同时观察
28、庆大霉素的有效。同时观察庆大霉素的肾毒性，结果肾毒性，结果qd组组5%出现肾毒性，而出现肾毒性，而tid组组24%患者出现肾毒性。患者出现肾毒性。因此，对于氨基糖甙类抗生素的应用，根据药效动力学和药代动力学因此，对于氨基糖甙类抗生素的应用，根据药效动力学和药代动力学特征，应尽量提高峰值浓度，降低谷浓度，达到提高疗效，降低毒副特征，应尽量提高峰值浓度，降低谷浓度，达到提高疗效，降低毒副作用的目的。另外，监测峰浓度和谷浓度都是有必要的。作用的目的。另外，监测峰浓度和谷浓度都是有必要的。0Cmax/MICConcentrationTime(hours)MICCmax=Maximum plasma c
29、oncentration氨基糖苷类：氨基糖苷类：Cmax/MICOnce-daily regimenConventional(three-times daily regimen)Nicolau et al.Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650655Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷:QD与TID给药MIC0AUC/MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Area under the concentrationtime curve喹诺酮类：喹诺酮类：
30、AUC/MIC氟喹诺酮最佳氟喹诺酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-氟喹诺酮给药方案优化 提高疗效：推荐每日一次给药提高疗效：推荐每日一次给药 Cmax/MIC 8-10 24-h AUC/MIC(AUIC)G-:AUIC 100-125 G+:AUIC 30-40 防止耐药防止耐药 Cmax MPC 争取较高的争取较高的 AUIC 每日每日1次的给药方法并不适合于所有的喹喏酮类次的给药方法并不适合于所有的喹喏酮类抗生素。抗生素。喹喏酮类药物应用剂量过高时，易产生中枢神经喹喏酮类药物应用剂量过高时，易产生中枢神经系统副作用，因此，喹喏酮类抗生素的最佳给药系统副作用，因此，喹喏酮类
31、抗生素的最佳给药方式是采用分次给药，或与联合应用其它抗生素。方式是采用分次给药，或与联合应用其它抗生素。喹喏酮类抗生素喹喏酮类抗生素大环内酯类大环内酯类4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明结果表明2种酮内酯类药物种酮内酯类药物Telithromycin和和ABT-773呈浓度依赖性呈浓度依赖性大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。糖肽类糖肽类(a)在万古霉素在万古霉素2,4,8,16,和和64倍倍MIC对对 S.aureusATCC29213 的的KCs.(b)在万古霉素在万
32、古霉素2,4,8,16和和64倍倍MIC对对 S.epidermidisATCC29886 的的KCs 结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物。Time Above MIC(%)020406080100Change in Log CFU/Thigh-6-4-2024R2=84%AUC/MIC1101001000Change in Log CFU/Thigh-6-4-2024R2=42%图：图：LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染治疗大鼠股部肺炎链球菌感染PK/PD参数与细菌学疗效关系参数与细菌学疗效关系可见可见LINEZOLID TMIC与细菌学疗效相关系数最高为与细菌学疗效相关系数最高为84，当当TMIC为为40即可达到良好的细菌学疗效。即可达到良好的细菌学疗效。利奈唑胺利奈唑胺谢谢！谢谢！谢谢您的聆听！
