1、 木脂素 木脂素 木脂素类天然产物是植物界中分布十分广泛的一大类代谢产物，由于最早期是从树脂提取中分离得到，因而得名木脂素。目前已从樟科、松科、胡椒科、爵床科、肉豆蔻科、五味子科、木兰科、菊科等上百个科的植物中发现不同结构类型的木脂素类化合物，尤其在松柏纲植物中最为多见，且含量较高。由于木脂素类化合物在植物生态学、人类营养、健康保护以及疾病治疗中的重要生物学作用和功能，一直备受研究者的关注。木脂素木脂素类是指C6-C3单位通过边链的位碳连接而成的化合物，常见的有芳基萘（arylnaphthalene）、二苄基丁内酯（dibenzylbutyrolactone）、四氢呋喃（tetrahydro-
2、furan）、二苄基丁烷（dibenzylbutane）和联苯环辛烯（dihenzo-cyclooctadiene）等类型。C6-C3单位不通过边链10位碳连接而形成的聚合体被归为新木脂素。一、结构类型二、理化性质三、提取分离四、结构鉴定五、生物活性六、结构修饰和化学合成 一、结构类型常见类型如下：（一）二芳基丁烷类（dibenzylbutanes）CH2OHCH2OHMeOMeOOMeOMe叶下珠脂素phyllanthin（二）二芳基丁内酯类（dibenzyltyrolactones）这是木脂素侧链形成内酯结构的基本类型，还包括单去氢和双去氢化合物。它们是生物体内芳基萘内酯类木脂素的合成前体
3、。OOOOOOOO扁柏脂素hinokinin（三）芳基萘类（arylnaphthalenes）有芳基萘、芳基二氢萘和芳基四氢萘（aryltetralins）三种结构。OOOO奥托肉豆蔻脂素otobain（四）四氢呋喃类（tetrahydrofurans）因氧原子连接位置的不同，可形成7-O-7、7-O-9和9-O-9三种四氢呋喃结构。OOO7-O-77-O-99-O-9（五）双四氢呋喃类（furofurans）由二个取代四氢呋喃单元形成四氢呋喃骈四氢呋喃结构。OOOOOO(+)-细辛脂素（六）联苯环辛烯类（dibenzocyclooctenes）OMeMeOMeOMeOMeOOMe五味子甲素(
4、+)-deoxyschizandrin（七）苯骈呋喃类（benzofurans）包括苯骈呋喃及其二氢、四氢和六氢衍生物 OOMeOMeOOMe海风藤酮kadsurenone（八）双环辛烷类（bicyclo3,2,1octanes）OOOOMeMeOMeOmacrophyllin（九）苯骈二氧六环类两分子苯丙素通过氧桥连接，形成二氧六环结构。OOOOHOHHOCH2O猫眼草素maoyancaosu（十）螺二烯酮类（spirodienones）OOOOMeO呋胡椒脂酮futoenone（十一）联苯类（biphenylenes）OHOH厚朴酚honokiol（十二）倍半木脂素（sesquiligna
5、ns）和二木脂素（dilignans）分别由3分子和4分子苯丙素聚合而成。OOOOHOHOMeMeOOMeOH拉帕酚Alappaol A 二、理化性质形态：多呈无色晶形，新木脂素不易结晶溶解性：游离亲脂性，难溶水，溶苯、氯仿等 成苷水溶性增大挥发性：多数不挥发，少数有升华性质旋光性：大多有光学活性，遇酸易异构化。如：芝麻脂素为双四氢呋喃类木脂素，2个四氢呋喃环顺式骈环，有2个手性碳，故有4个异构体。d-芝麻脂素（d-sesamin）系从麻油的非皂化物中获得，右旋体；d-表芝麻脂素（d-episesamin）上者在盐酸乙醇液中加热转化而来。即细辛脂素。l-表芝麻脂素从细辛根中得到，左旋体；l-芝
6、麻脂素由上者在盐酸乙醇液中加热部分转化获得。OOOOOOHHOOOOOOHHHCld-芝麻脂素d-表芝麻脂素 OOOOOOHHOOOOOOHHHCll-表芝麻脂素l-芝麻脂素这是由于呋喃环上的氧原子与苄基相连，易于开环，重复闭环时发生构型变化。矿酸不仅能使木脂素构型发生变化，改变旋光性质，影响其生物活性，而且还能引起某些木脂素发生碳架重排。光照也能使木脂素起氧化环合等反应而发生碳架变化。所以，从化学结构类型来看，木脂素并非一类成分，因此，它们没有共同的特征反应，但有一些非特征性的试剂可用于薄层层析显色，如：5%磷钼酸乙醇液、30%硫酸乙醇液等。通用显色剂 三、提取分离一般宜先查阅有关资料，搜索
7、比较该种或该类成分的各种提取方案，尤其是工业生产方法，在根据具体条件加以选用。从天然产物中寻找未知有效成分或有效部位时，情况比较复杂。只能根据预先确定的目标，在适当的活性测试体系指导下，进行提取、分离并以相应的动物模型筛选、临床验证、反复实践，才能达到目的。天然产物的有效成分往往需要从复杂的均相或非均相体系中提取出来，然后通过分离和去除杂质以达到提纯和精制的目的。一、天然产物有效成分分离方法的原理 溶剂提取法与水蒸气蒸馏法的原理、操作及其特点二、天然产物有效成分分离与精制 天然产物有效成分各种分离方法的原理 1、溶剂提取法溶剂提取法的原理：溶剂提取法是根据天然产物中各种成分在溶剂中的溶解性质，
8、选用对活性成分溶解度大，对不需要溶出成分溶解度小的溶剂，而将有效成分从药材组织内溶解出来的方法。当溶剂加到天然产物原料（需适当粉碎）中时，溶剂由于扩散、渗透作用逐渐通过细胞壁透入到细胞内，溶解了可溶性物质，而造成细胞内外的浓度差，于是细胞内的浓溶液不断向外扩散，溶剂又不断进入药材组织细胞中，如此多次往返，直至细胞内外溶液浓度达到动态平衡时，将此饱和溶液滤出，继续多次加入新溶剂，就可以把所需要的成分近于完全溶出或大部溶出。1、溶剂提取法天然产物成分在溶剂中的溶解度直接与溶剂性质有关。溶剂可分为水、亲本性有机溶剂及亲脂性有机溶剂，被溶解物质也有亲水性及亲脂性的不同。有机化合物分子结构中亲水性基团多
9、其极性大而疏于油；有的亲水性基团少，其极性小而疏于水。这种亲水性、亲脂性及其程度的大小，是和化合物的分子结构直接相关 1、溶剂提取法一般来说，两种基本母核相同的成分，其分子中功能基的极性越大，或极性功能基数量越多，则整个分子的极性大，亲水性强，而亲脂性就越弱，其分子非极性部分越大，或碳键越长，则极性小，亲脂性强，而亲水性就越弱。1、溶剂提取法各类溶剂的性质，同样也与其分子结构有关。这样，我们就可以通过对天然产物成分结构分析，去估计它们的此类性质和选用的溶剂。总的说来，只要天然产物成分的亲水性和亲脂性与溶剂的此项性质相当，就会在其中有较大的溶解度，即所谓“相似相溶”的规律。这是选择适当溶剂自天然
10、产物中提取所需要成分的依据之一。1、溶剂提取法溶剂的选择：运用溶剂提取法的关键，是选择适当的溶剂。溶剂选择适当，就可以比较顺利地将需要的成分提取出来。选择溶剂要注意以下三点：溶剂对有效成分溶解度大，对杂质溶解度小；溶剂不能与中药的成分起化学变化；溶剂要经济、易得、使用安全等。1、溶剂提取法常见的提取溶剂可分为以下三类：1）水：水是一种强的极性溶剂。2）亲水性的有机溶剂：也就是一般所说的与水能混溶的有机溶剂，如乙醇（酒精）、甲醇（木精）、丙酮等，以乙醇最常用。3）亲脂性的有机溶剂：也就是一般所说的与水不能混溶的有机溶剂，如石油醚、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氯乙烷等。1、溶剂提取法提取方法：用溶
11、剂提取天然产物成分，、常用浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法及连续回流提取法等。同时，原料的粉碎度、提取时间、提取温度、设备条件等因素也都能影响提取效率，必须加以考虑。四、结构鉴定天然产物一般鉴定：1、已知化合物 2、未知化合物主要方法：化学法 光谱法 天然产物一般鉴定方法1.已知化合物鉴定的一般程序测定样品熔点，与已知品的文献值对照，比较是否一致或接近。测定样品与标准品的混溶点，所测值不下降。将样品与标准品共薄层色谱或纸色谱，比较其Rf值是否一致。测样品的红外光谱或标准谱图进行比较，是否完全一致。2.未知化合物的结构测定方法测定样品的物理常数，如熔点或沸点，比旋度或折光率等，查文献，初步判断
12、样品是已知还是未知物，若是未知物，按以下程序：进行检识反应，确定样品是哪个类型的化合物，如生物碱、黄酮、强心苷等分子式的测定，通过元素分析和分子量的测定，计算其分子式。MS结构分析，测样品的UV、IR、MS、NMR结构验证UV：判断分子结构中是否存在共轭体系IR：确定分子结构中的官能团MS：可确定分子量，计算分子式，解析分子结构NMR 1H-NMR：可以得知共振原子的相对数目及化学环境13C-NMR：推导化合物的基本骨架 核磁共振谱(NMR)1945年，F.Bloch和E.M.Purcell 几乎同时发现了核磁共振现象，获得1952年诺贝尔物理奖核磁共振：氢核磁共振（1H-NMR)谱 碳核磁共
13、振（13C-NMR)谱天然药物化学成分以有机物为主，分子结构中必然有C、H原子，它们的结合类型、化学环境不同，均可用NMR测定，是天然化合物结构测定的重要手段。氢核磁共振（1H-NMR)谱：化学位移范围：在020 ppm 三大要素：化学位移(H)、偶合常数(J)及峰面积。灵敏度高，样品用量少（1-5 mg），测试时间短碳核磁共振（13C-NMR)谱：化学位移范围：在0250 ppm 要素：化学位移(C)灵敏度较低，样品用量较多（5-20 mg），测试时间长 谱图解析以 2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-甲基-5-丙烯基-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃 1 为例，进行谱图解析，其分子结构、
14、核磁氢谱见图 2.4、2.5OOHOOHH6.526.625.353.836.586.556.535.01.341.713.733.736.416.06ChemNMR H-1 Estimation 图 2.5 化合物 1 的核磁氢谱图数据1H NMR 谱图分析：(400 MHz,CDCl3)(ppm)6.98 处积分为 1 的单峰，6.90积分为 2 的单峰为一组芳香质子，6.78 处积分为 2 的单峰为另一组芳香质子，显示该化合物结构中存在两个取代苯环；6.36 处积分为 1 的 dd 峰，偶合常数为 15.6Hz 和 1.6 Hz 和 6.12 处积分为 1 的多重峰分别为 8 位，9 位
15、的氢，归属为两个烯质子；5.85 处积分为 1 的单峰为 4 位的羟基氢；3.89，3.88 处两个积分为 3 的单峰为 3 位和 7 位 OCH3上的氢；5.10 处积分为 1 的双峰偶合常数为 9.6 Hz，显示为苄基质子，结合 3.45 处积分为 1 的多重峰和 1.38 处积分为 3 的双峰，可推断该化合物为苯并呋喃新木脂素，它们分别为 2 位、3 位上的质子以及 3 位甲基氢。1.87 处积分为 3 的 dd 峰归属为 9 位甲基氢。与已知化合物 licarin A 对照，波谱数据基本一致（表 2.1），鉴定为 licarin A。五、生物活性1.抗肿瘤作用 2.肝保护和抗氧化作用3
16、.对中枢神经系统的作用如：镇静、兴奋作用4.血小板活化因子拮抗活性5.抗病毒作用6.平滑骨解痉作用7.毒鱼作用8.杀虫作用 六、天然产物的结构修饰与化学合成1.天然产物的结构修饰2.天然产物的化学合成 1.天然产物的结构修饰为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，适应制剂要求，方便应用，可将药物化学结构进行修饰。修饰方法根据药物结构而定，近年来发展很快。保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰。药物经化学修饰得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物(Parent Drug)，修饰后的化合物为药物前体(Prodrug)，亦称前体药
17、物，简称前药。结构修饰的目的 改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的转变。化学结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织有酶、受体、pH等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药 结构修饰的目的一、使药物在特定部位作用二、提高药物的稳定性三、改善药物的溶解性四、改善药物的吸收性五、延长药物作用时间六、降低药物的毒副作用七、其它，如消除药物的不良臭味、发挥药物的配伍作用等一、使药物在特定部位作用：一般情况下，
18、药物的作用强度与其血浓度成正变关系。为提高药物的作用强度，就必须提高其血药浓度。将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位时，转化为母体药物，发挥其药效。这样，提高药物前体的血浓度，仅提高作用部位的母体药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。利用这些特点，设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物，服用后，到达癌细胞组织时，受酶分解为己烯雌酚，使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织，有利于治疗，较少影响正常细胞。二、提高药物的稳定性：有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，
19、易氧化分解失效。维生素C具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不好。原因之一是这些药物对胃酸不稳定，被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口服，吸收性也改善。三、改善药物的溶解性：多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低，溶解速度也较慢。将其制成适当的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速度也相应提高，更能适应制剂要求。如苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药，一般是口服给药。癫痫发作时，需注射给药，但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易
20、溶于水，又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适用于注射。将其分子引入N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羟基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二钠盐的水溶性比苯妥英高4500倍，能满足注射要求。苯妥英开环形成的羧酸的氨基乙酸酯盐苯妥英原(Prophenytoin,VII)，水溶度大，在体内分解为脲基二苯乙酸，并自然环合成苯妥英而发挥作用。四、改善药物的吸收性：药物的吸收与脂水分配系数有关。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系数小，吸收不好。2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大，吸收也改善，而且在体内的酶催化水
21、解快，能达到药物修饰的效果。五、延长药物作用时间：药物的转运和代谢快，作用时间较短。为了维持有效血浓度，必须反复给药，给治疗带来诸多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短，6小时给药一次，修饰为乳糖酸红霉素盐，则作用时间延长，812小时给药一次。作用时间短的药物，制成大分子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度高，对治疗有利。链霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。六、降低药物的毒副作用：如菸酸为抗糙皮病的维生素，缺点是忍受时性差，并有刺激性，易引起血管扩张、面部潮红和皮肤发痒。羧基经化学修饰后形成菸酰胺，疗效不变，副作用
22、降低。修饰后形成菸羟肟酸，效果相同。毒副作用有的某些酸、碱性药物，修饰成适当的盐，毒副作用可以减轻。特别是将碱性药物作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐。维生素C氯喹盐的毒性比磷酸氯喹低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害，但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素的急性毒性显著降低，并且溶解度增大，其中以抗坏血酸双氢链霉素的LD50最大，毒性最小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修饰为碳酸乙酯奎宁，则苦味消除。2.天然产物
23、的化学合成全合成是有机合成的一类，强调了获取天然产物目标分子的途径在人工上的纯粹性。全合成背后的哲学基础是还原论。全合成工作都是以自然界生物体中鉴定出的某种分子做为合成目标，而这些目标分子往往具有某种药物活性；全合成其实就是有机合成的一个分支，其产生和发展都是服务于社会的需求；试图通过简单易得的原材料，通过化学反应，来获得某种有用的、结构复杂又难以用其他途径获得的化合物。全合成的原料通常是容易从自然界中取得的化学物质，如糖类、石油化工产品等；而目标分子通常是具有特定药效的天然产物，或在理论上有意义的分子。天然产物的多级全合成始终向复杂分子的新水平上推进。目前化学家们正在应付有机化学的挑战：即在
24、镜像体中如何选择合成所需要的构象。也就是选择合成特殊的手性中心。化学家们正在重新确定研究的前沿目标和开辟一个新的有效进攻对象。在20世纪70年代，五味子作为一种重要的传统中药，在肝脏疾病治疗方面取得良好的效果，尤其在临床应用中发现，五味子能够显著降低血清中谷草转氨酶的水平。在中国医学科学院药物研究所刘耕陶教授的带领下，通过对五味子丙素的合成和衍生化改造，得到2个低毒高活性的药物先导物联苯双酯和双环醇，成为抗肝炎和降转氨酶的药物。特别是双环醇，成为我国实行药物专利保护以来的第一个自主开发和具有知识产权的抗肝炎药物。大约60的世界人口依赖草药和天然药物来治疗疾病，天然产物长期以来被认为是有效治疗药
25、物的重要来源。从19831994年间生产上市的520种新药中，39是天然产物或者衍生自天然产物（其中天然产物约占20，而天然产物的衍生物约占80），尤其60%的抗菌和80抗癌药来自天然产物。1999年统计的20个非蛋白的畅销药中有9个是来自天然产物或从其衍生出来，如天然产物中新开发出的新药抗疟药青蒿素（artemisinin）和其衍生物蒿甲醚（artemether）、抗癌药紫杉醇（taxol）及其类似物紫杉醚（taxotere）、长春碱（vinblastine）和长春新碱（vincristine）和它们的结构修饰物长春地辛（vindesine）和治疗早老性痴呆药石杉碱甲（huperzine A
26、）及其衍生物希普林（schiperine）等。世界各国和地区投入大量的人力和财力，积极开展对天然药物的研究，从天然产物中寻找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。除了从天然产物直接研究开发成有效的治疗新药物外，天然产物还是新药开发所依赖的新先导化合物取之不尽的源泉。与天然产物相关的新的化学成分要远远多于其他来源的化合物，已发表的、来自天然产物的40化学结构在合成化学成分中是没有的。世界上大约有250 000种植物，其中仅10已被进行过生物测试。除了这些植物外，还有更多的生物如海洋生物和微生物尚有待于进一步研究。针对新发现的靶位（target）来寻找结构新
27、型的天然药物，天然产物提供的多种多样的化合物为进一步开发候选药物提供了丰富多样的结构类型。以天然产物为先导化合物，结合结构与生物活性关系和代谢研究进一步进行结构修饰和类似物合成，以提高药效和降低毒性，往往从一个有效的天然先导化合物可以衍生出一系列新药。这一过程已经成为新药创制的重要途径，而且已经取得了丰硕的成果。在当代竞争激烈的药物研究中，天然产物提供的分子多样性和生物活性具其独特的性质，是创制新药不可替代的源泉。主要以以下三类化合物为例1.肉豆蔻中新的新木脂素类化合物2.天然产物五味子丙素3.苯并呋喃木脂素 肉豆蔻中新的新木脂素类化合物肉豆蔻木脂素类 (-)-(1R,2S)-肉豆蔻木脂素的不
28、对称合成路线中间体及化合物的合成路线如 Scheme 13 所示 以香草醛为原料，通过 Wittig 反应获得苯丙素合成单元，以 AD-mix-双羟化试剂在苯丙素侧链的 C7 和 C8 位构建手性;用四氢吡喃(THP)保护 C7位羟基，得到中间体 C9 (-)-(1R,2S)-肉豆蔻木脂素的不对称合成 lntermediates synthesis of compound 13 (-)-(1R,2S)-肉豆蔻木脂素的不对称合成C H OM eOH OB nC I,K 2C O 3E tO H,refluxC H OM eOB nO(Ph)C 6H 6,refluxM eOB nOO E tOL
29、 A H/A IC I3M eOB nOO HM eOB nOO HO HH OT H FM eOB nOO TsO HH OM eOB nOOH OM eOB nOO HT H P OM eOM O M OO HT H P O98743215C H C O O E t3A D-m ix-,M eSO22N Ht-uO H/H 2O,0T sC I,pyridineC H 2C I2,r.t.6K 2C O 3M eO H,r.t1)D H P,PPTS,C H 2C I22)L A H,T H F,r.t.1)Pd/C(10%,H 2,r.t.)2)M O M C I,K 2C O 3,ac
30、etoneIntermediates synthesis of compound 9 thero-(1R,2R)-1-(3-甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-1-O-2-四氢吡喃基-2-丙醇(9)的合成将 1.1 g(3 mmol)化合物 8 溶于 10 mL 甲醇中，加入 40 mg 10%Pd/C，常压加氢，搅拌 4 h 后，过滤除去 Pd/C，将滤液减压蒸干，残留物溶于 20 mL 丙酮，依次加入 0.6 g(4 mmol)K 2 CO 3和 0.3 g(3mmol)甲基氯甲醚(MOMCl)，室温搅拌 6 h 后，用饱和 NH 4 Cl 溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层经无水 MgSO 4
31、干燥后，减压蒸干，残留物用硅胶柱层析纯化，得到 0.9 g 固体(9)，产率 90%(-)-(1R,2S)-肉豆蔻木脂素的不对称合成 erythro-(1R,2S)-Myrislignan(1)的合成在 N 2气保护下，将 0.7 g(2 mmol)(1R，2R)-9、0.4 g(2 mmol)化合物 13 和 0.6 g(2 mmol)三苯基磷溶于 10 mL 无水 THF 中，再加入 0.3 mL(2 mmol)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，回流 24 h，减压蒸干溶剂;在残留物中加入 10 mL 含有 1 mol/L HCl 的甲醇溶液中，常温搅拌 8 h，用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，乙
32、酸乙酯溶液萃取;有机层经无水硫酸镁干燥后，减压蒸干，残留物经硅胶柱层析纯化得到0.5 g 固体 erythro-(1R，2S)-Myrislignan(1)，产率 70%天然产物五味子丙素结构修饰 OOOOMeOMeOHH五味子丙素 天然产物五味子丙素结构修饰中药五味子自古用作收敛剂和滋补剂。其中五味子丙素(I)为新的有效成分，在药理实验中表现出较佳的降血清谷丙转 氨酶作用。五味子丙素的含量极低，小于0.08，为了深入研究其药理活性完成了五昧子丙素(I)及其结构异构体 (II)的全合成。在合成五味子丙素结构异构体的过程中，其结构简化物4、4-二甲氧基-5、6、5、6-二次甲二氧基-2、2-二甲
33、氧羰基联苯(III)(联苯双酯)，药理研究结果表明具有显著的降低血清谷丙转氨酶作用且毒性 低，并对各种化学毒物的肝损伤有明显的防治作用。MeOMeOOMeOMeOOOO(1)五味子丙素结构修饰OOOOOMeOMeOMeOMe(II)OOOOOMeOMeCO2CH3CO2CH3(III)五味子丙素结构修饰MeOMeOCO2CH3CO2CH3OOOOIV 五味子丙素结构修饰以没食子酸为原料，用甲醇酯化得没食子酸甲酯(V)。再于硫酸二甲酯、碱及硼砂水溶液中反应得单甲醚化合物(vi)。以二氯甲烷于DMF和碳酸钾中回流得次甲二氧基化合物(VII)。经溴化，得溴化物(VIII)，(MS:290 M+100
34、，NOE图谱中，照射苯环甲氧基质子4.05，苯环氢7.25没有增益，确证了溴的取代位置。化合物(VIII)再经UImann反应制得五味子丙素的简化物(IV)。五味子丙素结构修饰CO2HHOOHOHCO2CH3HOOHOHCO2CH3OOMeCO2CH3OMeCO2CH3OOMeOOOOBrCO2CH3CO2CH3OOOOMeOMeOIVVIIIVIIVIV没 食 子 酸 五味子丙素的全合成五味子丙素具有良好的抗肝炎病毒活性和抗HIV活性，但是天然五味子丙素的含量在0.08%以下，只采用植物提取的方法获得大量的木质素是非常困难的，因此对其进行手性全合成是非常必要的。对（-）-五味子丙素逆合成分析
35、 五味子丙素的全合成 五味子丙素的全合成 五味子丙素的全合成上述方法采用是分子间偶联法，需要先合成手性联苯化合物，再进行环和反应。五味子丙素的全合成苯并二氢呋喃和苯并呋喃新木脂素进行全合成及功能性修饰为了寻找更多可能具有良好活性的苯并呋喃和苯并二氢呋喃类化合物，本文分别以异丁香酚和香草醛为原料，通过仿生氧化偶联反应关键步骤合成了天然苯并二氢呋喃新木脂素1(licarin A)和苯并呋喃新木脂素2及相应的类似物。苯并二氢呋喃和苯并呋喃新木脂素 进行全合成及功能性修饰 天然苯并二氢呋喃新木脂素合成路线一以异丁香酚为原料，经仿生氧化偶联反应合成天然苯并二氢呋喃新木脂素 1(licarin A)，再经
36、过 DDQ 脱氢得到 2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-甲基-5-丙烯醛-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃 4 和 2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-甲基-5-丙烯醛-7-甲氧基苯并呋喃 5，通过甲基化反应得到另一个天然苯并二氢呋喃新木脂素6(dihydrocarinatin)以廉价易得的香草醛为原料，经Knoevenagel缩合、酯化、仿生氧化偶联得到用于进一步修饰的重要中间体苯并二氢呋喃新木脂素10，化合物 10 再经过硼氢化锂还原、氢化铝锂还原、Pd/C 还原等结构修饰得到化合物 11-18，化合物 18 在碱性条件下脱乙酰基后得到 目标化合物苯并呋喃新木脂素 2。各化合物的合成路线与实验条件如图 2.3 所示。谢谢大家！
