1、两项依折麦布相关临床试验解读 2008年在新英格兰医学杂志于3月和9月分别发表了ENHANCE和SEAS研究结果ENHANCE 辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇血症 发表在：新英格兰医学杂志(NEJM)2008;358;1431-43研究假设依折麦布与大剂量辛伐他汀联依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善用在改善IMT方面方面较辛伐他汀单用更有效较辛伐他汀单用更有效Kastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43 ENHANCE 研究设计研究设计363 例患者例患者辛伐他汀辛伐他汀 80 mg+安慰剂安慰剂随随机机024月月369121518
2、21随机前阶段随机前阶段FH:LDL-C 210 mg/dL 筛选筛选/贝特类洗脱期贝特类洗脱期安慰剂导入安慰剂导入/药物洗脱药物洗脱期期周周-6-10 to-7357 例患者例患者 辛伐他汀辛伐他汀 80 mg+依折麦布依折麦布 10 mg IMT评估评估1180 ptsMonthsLDL-cholesterolSimvaEze-Simva-4006121824-50-60-700-10-20-3010Percentage change from baselineP0.01-16.5%incremental reductionKastelein et al,ENHANCE NEJM 2008
3、;358;1431-43 其他脂质参数和载脂蛋白ENHANCE:对对 hs-CRP 的疗效的疗效SimvaEze-SimvaMedian percent change from Baselinep 5.2mmol/L者AS进展速率为低胆固醇水平者的2倍。老年退行性主动脉瓣狭窄与炎症反应相关Galante A,et al.C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortic valvular stenosis.J Am Coll Cardiol 2001:38:1078-82 Ghaisas NK,et al.A
4、dhesion molecules in nonrheumatic aortic valve disease:endothelial expression,serum levels and effects of valve replacement.J Am Coll Cardiol 2000;36:2257-62正常瓣膜无粘附因子及E-选择素的表达，而细胞间粘附因子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附因子-1（VCAM-1）及E-选择素水平在AS的瓣膜组织中有较高的表达率，分别为75%、69%和75%，且E-选择素表达与血清水平正相关，术后18个月血清水平显著降低。他汀与主动脉瓣狭窄 他汀类药物
5、具有多效性除了明显地降低总胆固醇和LDL-C以外，还有独立于降脂作用的其他效应，包括抗炎、抗氧化等 从理论上推论：他汀对老年退行性心脏瓣膜病进展应该有治疗作用。Rosenhek R,et al.Circulation 2004;110:1291-5 Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis.追踪观察211名确立性AS患者的瓣膜病变进展情况，他汀治疗明显延缓AS的进展，ACEI对AS的进展无影响，ACEI与他汀合用对AS并无额外的益处。胆固醇基线不影响
6、他汀疗效。假 说 血脂异常和慢性炎症参与主动脉瓣狭窄发生发展。降脂和抗炎效应可能有助于延缓主动脉瓣狭窄的进展。研究设计 随机 双盲 安慰剂对照 多中心 4 周安慰剂/饮食导入期 辛伐他汀 40 mg+依折麦布 10 mg 或安慰剂 中位疗程:4.5 年(至少随访 4 年)入选标准 男性和女性 年龄 45-85 岁 无症状者 主动脉瓣狭窄:超声心动图评估为主动脉瓣膜增厚 多普勒射血分数 2.5-4.0 米/秒 左室收缩功能正常排除标准 正在采用他汀治疗或有他汀治疗适应证 冠心病 患有其它重要瓣膜病变 显著的二尖瓣狭窄或返流 严重或明显的主动脉瓣返流 风湿性瓣膜疾病或房室人工瓣或瓣下(肥厚性、梗阻
7、性心肌病)或瓣上主动脉狭窄 糖尿病 因其它情况被排除者主要终点主要心血管事件:心血管死亡 主动脉瓣置换术(AVR)主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 非致死性心肌梗死 CABG PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中PCI=经皮冠脉介入术经皮冠脉介入术CHF=充血性心力衰竭充血性心力衰竭CABG=冠脉旁路移植术冠脉旁路移植术次要复合终点主动脉瓣事件 主动脉瓣置换术 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 心血管死亡缺血性心血管事件 心血管死亡 非致死性心肌梗死 CABG PCI 因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中基线特征基线用药情况基线血脂和脂蛋白水平基线超声心动图LDL-胆固醇意向治疗人
8、群意向治疗人群00.511.522.533.544.555.5年年0255075100125150均值均值(mg/dL)标准差标准差依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂主要终点 MCE意向治疗人群意向治疗人群012345研究年数研究年数01020304050至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo.at Risk比值比比值比:0.96,p=0.591 906 817 713 618 53 884 791 696 586 56 次要终点:主动脉
9、瓣事件研究年数研究年数PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo.at Risk914 836 732 635 55 895 814 725 611 58 意向治疗人群意向治疗人群依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂01234501020304050比值比比值比:0.97,p=0.732至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比主动脉瓣膜置换术Placebo896 816 728 618 61 50意向治疗人群意向治疗人群012345研究年数研究年数010203040EZ/Simva 10/40 mgNo.at risk比值比比值比:1.00,p
10、=0.968915 837 734 640 55 至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂次要终点:缺血性心血管事件 PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo.at risk917 898 867 838 823 788 769 729 76 76 至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比意向治疗人群意向治疗人群研究年数研究年数比值比比值比:0.78,p=0.024依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40 mg安慰剂安慰剂0123450102030冠脉旁路移植术(CABG)30研究年数研究
11、年数PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo.at risk925 909 887 862 848 819 797 761 80 80 至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比意向治疗人群意向治疗人群比值比比值比:0.68,p=0.015依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀 10/40 mg安慰剂安慰剂01234501020临床不良事件(AE)癌症死亡PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo.at risk930 916 912 890 884 865 855 835 89 94 P=0.05 未校正未校正P=0.06 采用采用 Log-rank连续校正连续
12、校正012345研究年数研究年数05101520比值比比值比:1.67死于癌症的患者百分比死于癌症的患者百分比依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀 10/40 mg安慰剂安慰剂意向治疗人群意向治疗人群n=23(2.5%)n=39(4.1%)癌症事件所有差异均无显著性所有差异均无显著性所有患者均接受了双盲治疗所有患者均接受了双盲治疗结论 辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少复合终点事件发生率。这种联合治疗可减少缺血相关的事件发生率，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件。SEAS结果引发的思考（一）疾病发生机制探索始于假说。临床干预试验是证明假说的关键环节。SEAS的阴性结果，表明：降低胆固
13、醇不能阻断退行性主动脉狭窄的进展。3年前发表的年前发表的RCT（小样本）阿托伐他汀（小样本）阿托伐他汀80g(与与安慰剂对照安慰剂对照)治疗主动脉瓣狭窄治疗主动脉瓣狭窄3年，所获结果极为年，所获结果极为类似类似N Engl J Med 2005;352:2389-97.SEAS结果引发的思考（二）辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄患者，可减少缺血相关的事件发生率。证明任何降脂药物（措施）能使脂质相关性疾病获益。降脂药物（包括他汀类）的诸多降脂外效应即使存在，目前尚不了解其临床价值，更不清楚是否真正独立于脂质降低而发生。SEAS结果引发的思考（三）降脂治疗使癌症发生和死亡风险增加？这是一个老问题（19601990），他汀研究中也偶报道（CARE，PROSPER）他汀研究荟萃分析（他汀研究荟萃分析（2005）N Engl J Med 2008;359.依折麦布相关研究荟萃分析（依折麦布相关研究荟萃分析（2008）ENHANCE是一项失败的研究，而非失是一项失败的研究，而非失败的药物。败的药物。SEAS表明降低胆固醇不能阻断主动脉表明降低胆固醇不能阻断主动脉瓣狭窄的进展。瓣狭窄的进展。降降LDL-C治疗可显著降低心血管事件。治疗可显著降低心血管事件。降脂治疗不会增加癌症发生的风险降脂治疗不会增加癌症发生的风险。
