1、余红梅余红梅Department of Health StatisticsSchool of Public Health,Shanxi Medical University交互作用交互作用10交互作用（交互作用（Interaction）交互作用10o 概述n 交互作用概念、识别、评价意义o 交互作用分析n 交互作用度量尺度、统计学模型、评价指标、假设检验、分析程序和注意问题o 基因-环境交互作用n 基因-环境交互作用意义、模式、研究设计与分析o 其它有关信息交互作用10第一节 概述交互作用10一、交互作用的概念交互作用10Factor A:9-3=21-15Factor B:15-3=21-9
2、交互作用10 FactorB-FactorB+FactorA-FactorA+交互作用10交互作用10Smoking:50-510-1Radon:50-10 5-1交互作用10 Radon-Radon+Smoking-Smoking+交互作用10o 某一因素的真实效应（单独效应）随着另一因素水平的改变而改变。o 当两种或两种以上暴露因素同时存在时所致的效应不等于它们单个作用相联合的效应时，则称因素之间存在交互作用。交互作用10o One predictor relates to the outcome depends on the level of the other predictor.o
3、The effect of one variable differs depending on the level of another variable.o The effect of X on Y depends on the level of a third variable.o Interaction in epidemiology is a term referring to a change in the magnitude or direction of the association between exposure and disease of interest accord
4、ing to the level of a third factor in epidemiological studies.交互作用10二、交互作用的识别交互作用10o 统计表 所有可能交叉组合情况下的结局指标 we observe an interaction between two factors whenever the simple effects of one change as the levels of the other factor are changed.o 统计图 观察另一因素各水平下某因素与结局指标关系图是否平行（additive interaction）Another
5、,probably easier way to recognize an interaction is to notice that the lines connecting the points are not parallel.交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10三、交互作用评价的意义交互作用10o Subgroups：识别对某干预受益最大的人群（亚组）（资源有限情况下）To identify the subgroups of individuals in which the intervention or treat
6、ment is likely to have the largest effect(resources to implement interventions may be limited).o Covariates：识别最可能施加干预的协变量以降低主要暴露因素的效应（另一主要暴露因素不容易施加干预的情况下）To find other covariates to be intervened upon to eliminate much or most of the effect of the primary exposure of interest(it may not be possible
7、to intervene directly on the primary exposure of interest).交互作用10o Mechanism：揭示暴露影响疾病发生的机制 To provide insight into the mechanisms for the outcome.o Power：提高评价某暴露对结局影响总效应的把握度 To help increase power in testing for the overall effect of an exposure on an outcome.o Model：仅从纯统计学角度，包含交互作用项的模型拟合数据更好 To fit
8、 the data better when the model includes the additional flexibility allowed by an interaction term.交互作用10o 基因-基因交互作用o 环境-环境交互作用o 基因-环境交互作用交互作用10第二节 交互作用分析交互作用10一、交互作用度量尺度交互作用10o 考虑吸烟与石棉对肺癌的影响o Additive scale interaction相加交互作用o=0:no additive interaction o 0:positive interaction or super-additive or s
9、ynergism 正交互作用/超相加交互作用/协同作用o 1:positive multiplicative interactiono 1:negative multiplicative interaction基于率比基于率比risk ratio交互作用10o 考虑吸烟与石棉对肺癌的影响1:positive multiplicative interactiono 1:positive multiplicative interactiono 1:negative multiplicative interaction交互作用10o 考虑吸烟与石棉对肺癌的影响o RR：risk ratioo OR：
10、odds ratioo 1:negative multiplicative interactionP00P11P01P100.780.80交互作用10o 正/负交互作用依赖于尺度scale dependento No additive interaction but negative multiplicative interactiono Additive interaction=0 o Multiplicative interaction=0.570 o Multiplicative interaction=1交互作用10o Greenland等（2008）研究表明：若两个暴露因素均有结局效
11、应，则不存在相加交互作用即存在相乘交互作用；反之，不存在相乘交互作用即存在相加交互作用。o 即若两个暴露因素均对结局有效应，则一定存在某种尺度的交互作用。Multiplicative interactionAdditive interactionPositive PositiveNo PositiveNegative Positive/Negative/No交互作用10o 评价相加交互作用有特殊的公共卫生意义o 假定表中概率为治愈率，E为某药物，G为某基因型。药物E在率差尺度上的效应分别为0.03（G=0）和0.06（G=1）。则其他条件相同情况下，给100人(G=1)该药物治疗将平均多治愈3
12、人。o 相加交互作用(结果为0.03)支持该结论，但相乘交互作用(结果为1)不支持。交互作用10二、交互作用统计学模型交互作用10o 多重线性回归模型o 可以证明o 回归系数 即基于率差计算的相加交互作用o 称为相加尺度的统计交互作用交互作用10o 相加模型o 一般线性回归模型的回归系数直接反映因变量的变化，是相加模型。o 乘积项反映因素间是否有相加交互作用。o 乘积项回归系数为0，无相加交互作用。o 乘积项回归系数不为0，有相加交互作用。不饮酒不饮酒饮酒饮酒不吸烟不吸烟0 00 0+2 2吸烟吸烟0 0+1 10 0+1 1+2 2+(+(3 3)交互作用10o 对数线性回归模型o 即基于风
13、险比RR的相乘交互作用交互作用10o Logistic回归模型o 即基于优势比OR的相乘交互作用，适用于队列研究和病例对照研究。o 可评价暴露因素的主效应和暴露因素之间的基于OR的相乘交互作用。交互作用10o 相乘模型o Logistic回归和Cox回归的回归系数反映OR或RR的变化，属相乘模型。乘积项反映因素间是否有相乘交互作用。不饮酒不饮酒饮酒饮酒不吸烟不吸烟1OR01吸烟吸烟OR10OR11=OR01OR10(exp3)交互作用10o 三种模型中logistic回归模型最常用o 可在回归模型中引入调整变量o 暴露因素为保护因素时，建议变量赋值时以高风险的一类作为暴露，以避免解释上的混乱。
14、如体育锻炼：不参加=1；参加=0.交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10o 其他模型n 广义相对危险度模型（generalized relative risk model）n 线性比数比模型（linear odds ratio model）o 所有模型均可加入需调整（或校正）的其他因素。o 很多传统的检验方法都可以用交互作用分析替代。如协方差分析中的平行性检验、Mantel Haenszel 分层分析中的层间齐性Breslow-Day 检验等。交互作用10三、交互作用评价指标交互作用10o 超额相对危险度RERI：relative ex
15、cess risk due to interaction，反映归因交互作用引起的相对危险度。o ICR:interaction contrast ratioo 0:positive interaction or super-additiveo 1相当于RERI0，即positive interaction S1相当于RERI0，即negative interactiono 若S的分母为负值，即暴露为保护因素时，需反向赋值。交互作用10o 归因比Attributable proportion due to interaction，APo 反映在两因素同时存在时，它们的总效应中，归因于交互效应的部
16、分所占的比例。交互作用10o 实例：Figueiredo等（2004）病例对照研究Positive additive interaction交互作用10o 注：三个度量中的RR（risk ratio）可换成OR(对10%以下的罕见结局，若对照来自整个潜在总体而不仅仅是非病例则不需此假定)。o 交互作用指标需报告点估计和区间估计o 采用Andersson 等编制的Excel 表计算超额相对危险度（RERI）、归因比（AP）和协同作用指数（S）等相加交互作用指标，并估计置信区间。o Excel程序验证上表：三个回归系数分别为：Ln1.12=0.11333;Ln1.21=0.19062;Ln2.09
17、=0.73716交互作用10o 分解暴露因素的单独效应和交互作用o 基于risk differenceo 归因百分比o Effect due to G aloneo Effect due to E aloneo Effect due to interaction交互作用10o 基于risk ratioo 归因百分比o Effect due to G aloneo Effect due to E aloneo Effect due to interaction交互作用10o Logistic模型交互作用10四、交互作用检验交互作用10o Wald 检验（Wald test）对交互作用项（回归模型
18、中的乘积项）回归系数的检验。乘积项回归系数为0即无交互作用，否则有交互作用。o 似然比检验（Likelihood ratio test）比较两个回归模型，一个有交互作用项，另一个没有交互作用项，如无差异即无交互作用，否则有交互作用。交互作用10o 暴露因素G和E均为分类变量o 列出暴露因素G和E的各水平组合（联合亚组），如因素G分2组，因素E分2组，联合亚组有4组。o 运行两种回归模型：A 和 Bo模型A不考虑因素G和E的联合，分别产生指示变量放入模型中。如因素G分2组，把一组作为参照，放入1个指示变量于模型中；因素E分2组，一组为参照，放入一个指示变量于模型中，共2个指示变量。o模型B 按联
19、合亚组生成指示变量，放入模型中（如有4个联合亚组，把一组作为参照组，放入3个指示变量于模型中）；o 采用似然比检验比较模型A与模型B，报告P值，即交互作用的P值。o SAS程序交互作用10为了探讨冠心病发生的有关危险因素，对26例冠心病患者和28例对照进行病例对照研究，各因素的赋值分别为：X1 年龄（岁）：45=1;45-=2;55-=3;65=4X2 高血压史：无=0；有=1X3 高血压家族史：无=0；有=1X4 吸烟：无=0；有=1X5 高血脂史：无=0；有=1X6 动物脂肪摄入：低=0；高=1X7 体重指数（BMI）：24=1;24-=2;26=3X8 A型性格:无=0；有=1Y 冠心病
20、：无（对照）=0；有（病例）=1交互作用10数据序号 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 Y 1 3 1 0 1 0 0 1 1 0 2 2 0 1 1 0 0 1 0 0 53 2 1 0 1 0 0 1 1 1 54 3 1 1 0 1 0 3 1 1 交互作用10o 变量筛选：逐步法，引入=0.10，剔除=0.15.o 筛选结果变量 b SE(b)Wald2 P OR OR95%CI常数 -4.705 1.543 9.30 0.0023X1 0.924 0.477 3.76 0.0525 2.52(0.99.6.41)X5 1.496 0.744 4.04 0.0443 4.
21、46(1.04,19.18)X6 3.136 1.249 6.30 0.0121 23.00(1.99,265.95)X8 1.947 0.847 5.29 0.0215 7.01(1.33,36.83)交互作用10o 考察X5（高血脂史）和X8（A型性格）是否存在交互作用？交互作用10交互作用10o 包含X5和X8的模型o 包含X5和X8四种组合哑变量的模型交互作用10交互作用10o 暴露因素G为连续性变量，E为分类变量o 运行两种回归模型：A 和 B。o模型A只有一个变量G。o模型B 按因素E的每个水平产生因素G指示变量。如因素E为SMK分2组（吸烟与不吸烟），因素G为BMI（体重指数），
22、产生2个BMI（BMI1与BMI2）：当SMK=0（不吸烟）时，BMI1=BMI，BMI2=0；当SMK=1(吸烟)时，BMI2=BMI，BMI1=0。把BMI1与BMI2同时放入模型中。o 采用似然比检验比较模型A与模型B，报告P值，即交互作用的P值。o SAS程序交互作用10o Ad hoc：根据研究经验、已有知识等事先计划好要分析o Post hoc：多个因素间可能有潜在交互作用，这时需注意多重检验（multiple testing）的问题，可采用Bonferroni校正或高维交互作用分析方法。交互作用10o 注意：发现交互作用的统计学检验功效比主效应低5倍。The statistica
23、l power to test the significant interaction is 5-times lower that to test main effect.o 检验水准可设定为 0.10或更高，以免漏掉任何重要的交互作用。交互作用10o SAS programo SPSSo STATAo Power 3.0交互作用10o Interaction between Tobacco and Alcohol Use and the Risk of Head and Neck Cancer:Pooled Analysis in the International Head and Nec
24、k Cancer Epidemiology Consortium.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009,18:541-550.交互作用10五、注意问题交互作用10o Biological or functional interactiono 两个暴露因素生物学上或功能上相互作用产生结局o Statistical interaction is different from biological or functional interaction.o 生物学或公共卫生交互作用更强调因素对疾病发生的作用机制、用于指导疾病预防控制和干预措施的制定。交互作用10o
25、陈跃在研究被动吸烟对儿童呼吸系统疾病住院率的影响时发现，被动吸烟的作用在低体重儿中明显增大了。o 生物学意义：低体重儿对疾病的抵抗力较低，更容易患呼吸系统疾病或更易患严重的疾病导致住院。o 公共卫生意义：对被动吸烟的公共卫生干预措施重点应该针对低体重儿童。o 个体决策（individual decision-making）交互作用10o 苯丙酮尿症（PKU）：一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。(苯丙氨酸羟化酶基因突变+饮食)o HPV感染和宫颈癌：HPV感染+其它因素o 肺气肿：1抗胰蛋
26、白酶基因缺乏+吸烟交互作用10o 效应修饰 effect modificationo 调节作用 moderationo 概念：外部因子改变了研究因素与疾病的关联强度o The measure of association(e.g.,the odds ratio,prevalence ratio)between an exposure and an outcome is different depending on the value of a third variable.o 效应修饰因子：effect modifiero 调节因子：moderator交互作用10o 效应修饰、调节作用与交互作
27、用在某种意义上（从数据分析的角度）是同义词。o 交互作用关注的是两个暴露因素对疾病的联合作用。o 效应修饰和调节作用强调的是研究某暴露因素对疾病的作用时，受到效应修饰因子或调节因子的影响。o Heterogeneity of effect 交互作用10o Additive effect modificationo Multiplicative effect modification交互作用10o Additive effect modification：Yeso Multiplicative effect modification：No交互作用10o Additive effect modif
28、ication：Noo Multiplicative effect modification：Yes交互作用10o The association between X(exposure)and Y(outcome)is distorted by the presence of another variable C(confounder).o Study A found an association between cigar smoking and baldness.The study was confounded by age.交互作用10o 相同点：o 都关心第三个因素如何影响暴露因素和疾
29、病间的联系o 都可导致暴露因素和疾病间联系的大小或方向发生改变交互作用10效应修饰效应修饰混杂混杂与研究设计无关，是研究中的一种客观现象。有关，取决于研究设计。产生机理因子间相互作用所致混杂因子在比较组间分布不均衡所致与研究的真实性无关，应加以准确而详尽的描述，是研究者希望报告的。歪曲真实性，应极力避免，否则将导致研究结果的偏差。研究意义发现效应修饰对构建病因假说具有实际价值。控制混杂偏倚可提高研究结果的内部真实性。交互作用10o 注意：o A factor can be a confounder or effect modifier,both,or neither.o If a factor
30、 is both a confounder and an effect modifier,the need for exploring the nature of the effect modification would supersede the need for controlling confounding factors.Zheng T,Boffetta P,Boyle P.Epidemiology and biostatistics.IPRI,2011.交互作用10o Excel程序（VanderWeele,2012)o QUANTO（developed by Gauderman,
31、University of Southern California）This program computes sample size or power for association studies of genes,gene-environment interaction,or gene-gene interaction.Available study designs include the matched case-control,case-sibling,case-parent,and case-only designs.交互作用10o Excel程序:以病例-对照研究为例o 假定两个
32、暴露因素G和E在对照组的比例均为50%且两暴露独立分布，病例:对照=1:1，双侧检验水准0.05，power 0.80，两因素的OR为1.1和1.2，相乘交互作用参数为1.5，需要病例和对照各2117例。交互作用10交互作用10交互作用10o 检测交互作用比只检测主效应需要更多的样本含量o 当满足因素独立性假定时，病例-病例研究的相乘交互作用估计功效更高（Yang et al 1997）。o 若两个暴露因素均为危险因素，而且二者存在正交互作用，则检测相加交互作用比相乘交互作用功效更高（VanderWeele 2012）。交互作用10o 一阶交互作用two-way interaction 指两个
33、变量间的交互作用(AB)o 二阶交互作用three-way interaction 指三个变量间的交互作用(ABC)，即两个变量的交互作用依赖于第三个变量的水平。There is a three-way interaction whenever a two-way interaction differs depending on the level of a third variable.交互作用10No three-way interaction-the two-way interactions are the same交互作用10Three-way interaction-two diff
34、erent two-way interactions交互作用10Three-way interaction-a two-way interaction on the left,and no two-way interaction on the right交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10o 三阶交互作用(four-way interactions)指三个变量间交互作用依赖于第四个变量的水平。o 三阶或更高阶交互作用通常由于非常难解释而较少使用。o Halford et al(2005)建议三阶交互作用对即使是有经验的研究人员是上限，很难对四阶（即五个变量间）交互作用做出正确解释。
35、交互作用10o“阶”o低阶：Two-way interactiono高阶：Three-way,four-way interaction,o 高维 考虑的交互作用项个数较多 AB,AC,AD,BC,BD,CD,.交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10o 左图显示有交互作用o 右图显示几乎没有交互作用（因变量是左图的平方）交互作用10o 如果存在非cross-over交互作用，则通过一定的变量变换可能使交互作用消失。换句话说，当解释一个非cross-over交互作用时必须非常小心，因为很可能是由于因变量的某种测量尺度导致的偶然交互作用。o 但是如果是cross-over交互作用，该现象不
36、会发生。换句话说，cross-over交互作用表明两个因素确实存在交互作用，不管因变量的尺度如何。交互作用10第三节 基因-环境交互作用交互作用10交互作用10一、基因-环境交互作用意义交互作用10o The precise,statistical definition of geneenvironment interaction is“a different effect of an environmental exposure on disease risk in persons with different genotypes”or“a different effect of a gen
37、otype on disease risk in persons with different environmental exposures.”(Ottman R.Geneenvironment interaction.Definitions and study designs.Prev Med 1996;25:764)交互作用10o 有证据表明,很多复杂疾病(如:糖尿病、心血管疾病、肥胖、高血压、肿瘤等)实际是多基因与环境交互作用的共同结果,因此如何正确分析和评价基因和环境的交互作用在复杂疾病病因学中的作用就显得至关重要。o 基因与环境交互作用/互作(gene-environment in
38、teraction)在疾病的病因学研究中显示出越来越瞩目的公共卫生学价值(如筛查或干预)。交互作用10o 日晒对浅色皮肤人种比深色皮肤人种更容易致皮肤癌o 苯丙酮尿症（PKU）：苯丙氨酸羟化酶基因突变+饮食o 肺气肿：1抗胰蛋白酶基因缺乏+吸烟交互作用10o Hunter DJ.Geneenvironment interactions in human diseases.Nat Rev Genet.2005,6(4):287-98.o 通过解释联合效应，更好地估计遗传和环境危险因素的人群归因危险。Obtain a better estimate of the population-attrib
39、utable risk for genetic and environmental risk factors by accounting for their joint interactions.o 通过检测环境因素的遗传易感性，强化环境因素与疾病的关联。Strengthen the associations between environmental factors and diseases by examining these factors in genetically susceptible individuals.交互作用10o 利用易感性基因信息，关注与疾病发生最密切的生物学通路和
40、与生物学通路最密切的环境因素，将有助于解析人类疾病发生机制。Help to dissect disease mechanisms in humans by using information on susceptibility(and resistance)genes to focus on the biological pathways that are most relevant to that disease,and the environmental factors that are most relevant to the pathways.o 决定人类暴露的复杂成分混合物（如饮食和
41、空气污染）中哪些特定的成分可致病。Determine which specific compounds in the complex mixtures of compounds that humans are exposed to(such as diet or air pollution)cause disease.交互作用10o 利用生物学通路的信息，设计新的预防和治疗策略。Use the information on biological pathways to design new preventive and therapeutic strategies.o 基于个体携带易感性或抗性
42、等位基因，提出个体化的预防或治疗建议。Offer tailored preventive advice that is based on the knowledge that an individual carries susceptibility or resistance alleles.交互作用10交互作用10o 决定人类暴露的复杂成分混合物（如饮食和空气污染）中哪些特定的成分可致病。o 动物实验表明蛋白质高温烹调引起的多环胺类是致癌物，烧烤和煎炸肉类多见，增加结直肠癌风险。o 但未阐明红肉中的哪种化学成分如脂肪酸、血红素铁、蛋白质会致癌。o 有研究表明，携带rapid NAT2(N-a
43、cetyltransferase 2)等位基因与结直肠癌发生有关。多环胺类由NAT2代谢，即多环胺类是红肉中的致癌物。交互作用10交互作用10交互作用10o 传染病中的应用例子o HIV coreceptor chemokine(CC motif)receptor 5(CCR5)基因32碱基缺失可阻断该基因纯合子人群HIV感染和减缓该基因杂合子人群疾病进展。o 可基于此研究结果进行基因治疗交互作用10o 基因信息n 家族史n 表型（如肤色）n DNA测序o 环境信息n 流行病学调查：问卷、测量n 生物标志物检测o 需要多学科合作交互作用10二、基因-环境交互作用模式交互作用10交互作用10交互
44、作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10三、研究设计与分析交互作用10o 统计学挑战：n 高维n 多重检验o 流行病学挑战：n 结果的重现性o 专业挑战：n 找到基因和环境的同一个生物学通路n 找到改变基因功能或基因调控的基因突变n 课题组研究兴趣的差异交互作用10o Family-based studiesn Case-parental control studyn Case-sibling control studyo Population-based studiesn Associatio
45、n studies in unrelated individualsn Association studies:retrospective designn Association studies:prospective designn Association studies:case-only designsn Partial case-control study交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10o A longstanding rule of thumb：检测两变量相乘联合效应所需样本含量是检测一个变量主效应的4倍。o 需要的参数：检验水准，检验功效，环境因素、基因
46、和交互作用的OR，人群中环境因素和基因暴露频率，病例和对照的比例。o 样本含量需要相对大，否则会造成假阴性错误（II型错误），即检验功效降低，除非很强的交互作用。n 需要多学科合作n 需要大型队列研究n 需要合并数据，特别是单体型Tag SNP数据交互作用10样本含量交互作用10o 传统logistic回归o 惩罚logistic回归 Penalized logistic regression,PLRo 多因子降维 Multifactor dimensionality reduction，MDR Generalized multifactor dimensionality reduction，
47、GMDR 在分析各因素、各水平间交互作用时并不考虑主效应，是一种非参数法。软件下载：http:/ 胡晓琴 胰岛素抵抗相关基因多态性与结直肠癌易感性的关系 交互作用10From 胡晓琴 胰岛素抵抗相关基因多态性与结直肠癌易感性的关系 交互作用10o 分类与回归树法 Classification and Regression Tree,CARTo 随机森林法 Random foresto 神经网络模型 Neural networkso 机器学习 Machine learningo 贝叶斯模型 Bayesian model交互作用10From 胡晓琴 胰岛素抵抗相关基因多态性与结直肠癌易感性的关系
48、交互作用10o Power 3.0o GxEscan-Detect GxE interactions in a genome-wide association studyo GxGscan-Detect GxG interactions in a genome-wide association studyo PriorityPruner-a software program which can prune a list of SNPs that are in high linkage disequilibrium(LD)with other SNPs in the list,while pre
49、ferentially keeping/selecting SNPs of higher priority(e.g.,the most significant SNPs in a genome-wide association study).交互作用10课题申请与学位论文交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10交互作用10C060701:生命科学部-遗传学与生物信息学-生物信息学-生物数据分析交互作用10o“环境与遗传因素及其交互作用对慢性非传染性疾病影响的队列研究”o 医学科学部重大项目指南（2013）o 资助期限资助期限 5年（2014年1月至2018年12月）o 资助
50、经费资助经费 1800万元交互作用10o 慢性非传染性疾病（以下简称慢性病）已经成为我国最主要的公共卫生问题，对慢性病病因及其预防对策的研究是国家的重大需求。o 多年来的研究表明：人类主要慢性病的发生受个体行为和环境因素等外因与遗传内因交互作用的影响。o 国民生活环境和饮食行为方式发生的深刻变化，对疾病的发生、发展和疾病谱的改变产生了显著的影响。交互作用10o 基因组学和表观遗传学等系统生物学技术的飞速发展，又极大地推动了遗传和表观遗传等生物标志物在人群水平的广泛应用，使基于自然人群队列的慢性病环境与遗传因素及其交互作用的研究成为可能。o 队列研究是疾病病因研究和防治措施评价的重要流行病学方法
