1、从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性杨艳敏 教授北京阜外医院目 录从研究数据看从研究数据看NOAC的出血风险的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的抗凝患者的出血处理对策出血处理对策阿哌沙班ARISTOTLEvs 华法林2011年9月N Engl J Med 2011;365:981-992NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究2009 2010 2011 2012 2013年份达比加群酯RE-LYvs 华法林2009年9月N Engl J Med 2009;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs 华法林2011年9月N Engl J
2、Med 2011;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs 阿司匹林2011年2月N Engl J Med 2011;364:806-817依度沙班ENGAGE AFTIMI 48vs 华法林2013年11月N Engl J Med 2013;369:2093-21041.Christopher etal.N Engl J Med 2011;365:981-92.2.Stuart J etal.N Engl J Med 2011;364:806-17.3.Stuart J etal.N Engl J Med 2009;361:1139-51.4.Manesh R.etal.N Engl
3、 J Med 2011;365:883-91.5.Robert P.etal.N Engl J Med 2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重 NOAC vs.华法林的卒中华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比体循环栓塞发生风险比(RR)Ruff et al.Lancet 2014;383:95562NOAC vs.华法林的严重出血事件发生风险比(RR)达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件
4、）有利于NOAC有利于华法林III期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INR的华法林大出血发生率相当参数参数NOAC华法林华法林加权加权风险比风险比M-H,random(95%CI)RR(95%CI)事件事件总计总计事件事件总计总计大出血大出血欧洲RE-LY180451210422584.0%0.87(0.681.10)ROCKET AF137378615337964.2%0.90(0.721.13)ARISTOTLE110367213536713.9%0.81(0.641.04)Subtotal(95%CI)11,970972512.1%0.86(0.750.99)总事件数4273
5、92其他区域RE-LY561757931737645.5%0.88(0.771.00)ROCKET AF258332523333295.0%1.11(0.931.31)ARISTOTLE217544832754105.0%0.66(0.560.78)Subtotal(95%CI)16,53212,50315.5%0.86(0.661.13)总事件数1036877Gomez-Outes A et al,Thrombosis 2013;2013:640723.doi:10.1155/2013/6407230.50.71.01.5 2.0实验组更优对照组更优III 期研究 Meta分析显示：NOAC
6、较华法林显著降低颅内出血事件发生率荟萃分析显示，与华法林相比，荟萃分析显示，与华法林相比，NOAC 显著降低显著降低颅内出血颅内出血事件发生事件发生率率 52%P0.0001Ruff CT,et al.Lancet.2014 Mar 15;383(9921):955-62.亚洲人 vs.非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高Lip GY,et al.Int J Cardiol.2015 Feb 1;180:246-54.亚洲人使用华法林之后，大出血、颅内出血以及卒中事件发生率均亚洲人使用华法林之后，大出血、颅内出血以及卒中事件发生率均更高更高亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多In
7、t J Cardiol 2015;180:246-54颅内出血风险胃肠道胃肠道出血出血 Wang et al.Stroke 2015;46:2555-61.NOACs 在亚洲人群中消化道出血风险较华法林组有降低趋势真实世界的研究结果是否和III期一样呢？Camm et al,Vasc Health Risk Manag 2014;10:425434.www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01606995.u 收集使用利伐沙班治疗的NVAF患者真实临床中所发生的不良事件数据，以确定其用于常规临床实践各种患者中的安全性u 主要终点：大出血(ISTH定义)、全因死亡、
8、任何其他不良事件*未定义随访精确参考日期(推荐每3个月)#利伐沙班中断治疗1年，末次剂量后30天结束观察期人群：成人NVAF患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中枢神经系统(CNS)SE的预防，并已签署知情同意书利伐沙班治疗的时长和剂量由医生决定首次随访、出院(如可行)和每3个月收集数据*1年末次随访1年时#前瞻性、单组、观察性、非干预IV期研究参与国家包括：比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、以色列、摩尔多瓦、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、乌克兰、英国XANTUS，真实世界研究设计XANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风
9、险低 治疗期间，128例出现大出血(2.1事件/100患者/年)，118例死亡(1.9事件/100患者/年)，43例卒中(0.7事件/100患者/年)Eur Heart J.2016 Apr 7;37(14):1145-53.XANTUS研究是一项国际性、非干预性、观察性研究，纳入在欧洲，以色列和加拿大的311个中心6784例接受利伐沙班治疗的患者，评估Xa因子抑制剂利伐沙班在日常临床实践中的疗效和安全性全因死亡大出血累积发生率时间(天)大出血事件率：大出血事件率：2.1事件事件/100患者患者/年年CHADS2既往卒中既往卒中#ROCKET AF13.555%XANTUS22.019%主要终
10、点的比较：真实世界XANTUS vs.III期研究ROCKET AF#包括既往卒中、系统性栓塞或短暂性脑缺血发作；*事件例数/100患者年Patel MR et al，N Engl J Med 2011；365：883891；Camm AJ et al，Eur Heart J 2015发生率，%/年*发生率，%/年*美国真实世界研究PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的患者大出血风险低 在接受利伐沙班治疗的27467例患者中，478例患者发生496例大出血事件，发生率为2.86/100患者/年(95%CI：2.61-3.13)Tamayo S,et al.Clin Cardiol.2015
11、 Feb;38(2):63-8.2013年1月1日到2014年3月31日，根据美国国防部电子医疗记录数据描述大出血发生率和人口统计学特点；旨在在真实世界临床实践中评估接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者大出血(MB)风险大出血发生率(/100患者/年)轻中度心源性卒中/TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的风险 一项前瞻性、开放标签、单臂研究，纳入60例并发短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)914天，接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者，启动利伐沙班治疗后随访90天，主要终点是第7天症状性出血性转化(HT)患者启用利伐沙班后24h内和第7天接受核磁共振成
12、像检查；HT按欧洲急性卒中合作研究标准分为出血性梗死(HI1和HI2)和脑实质出血(PH1和PH2)根据肾功能决定利伐沙班剂量(肾小球滤过率估计值30-50mL/min：每日15mg，肾小球滤过率估计值50mL/min：每日20mg)3/605/60患者比例(%)核磁共振成像随访结果核磁共振成像随访结果Gioia LC,et al.Stroke.2016 May 24.pii:STROKEAHA.116.013491.目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险处理对策全面评估出血风险，积极纠正危险因素 当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措
13、施 积极改善可纠正的危险因素，如未控制的高血压、INR不稳定或停用抗血小板药物 关注患者肾功能对抗凝药物浓度的影响 考虑合并用药有可能导致出血的因素HAS-BLED评分越高，出血风险越大Circulation:Arrhythmia and Electrophysiology.2012;5:312-318 HAS-BLED评分事件发生率(%/年)字母字母临床特点临床特点计分计分H高血压1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年(如年龄65岁)1D药物或嗜酒(各1分)1或2积分3分为高危患者最高值9分众多指南推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险不应将不应将HA
14、S-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证评分增高视为抗凝治疗禁忌证评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高 2012 ESC指南1、加拿大房颤指南2、房颤抗凝治疗中国专家共识3、2014 AHA/ACC/HRS房颤管理指南4推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险1.European Heart Journal 2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs2532.Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.3.2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.4.J
15、Am Coll Cardiol.2014 Mar 28.pii:S0735-1097(14)01739-2.达比加群利伐沙班利伐沙班20Heidbuchel H et al.Europace 2013;15:625651.肾脏负担：利伐沙班肾脏清除率更低，为35%肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定 备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.1.Rivaroxaban SmPC;2.Dabigatran SmPC;21NOAC III期研究中剂量调整的原则研究研究正常剂量正常剂量低剂量低剂量剂量调整的原则剂量调整的原则ROCKET AF120mg15mg CrCL 30-49 mL/
16、minARISTOTLE25mg2.5mg 如果合并2个下列条件，需调整剂量：年龄 80 岁体重 60 kg肌酐 133 mol/LRE-LY3150mg110mg无ENGAGE AF460mg/30mg30mg/15mg如果合并1个下列条件，需调整剂量：CrCL 30-49 ml/min体重60 kg强P-糖蛋白抑制剂Patel et al.NEJM 2011;365(10):883-91;Granger et al.NEJM 2011;365:981-92;Connolly et al.NEJM 2009;361(12):1139-51;Giugliano et al.NEJM 2013;
17、369(22);2093-2104 关注NOAC与常用药物间的相互作用BCRP:乳腺癌耐药蛋白；GI：肠胃；P-gp:P-糖蛋白Europace Advance Access published August 31,2015.达比加群达比加群阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班*利伐沙班利伐沙班阿托伐他汀阿托伐他汀P-gp/CYP3A4 抑制抑制+18%无反应无反应无反应无反应地高辛地高辛P-gp 竞争竞争无反应无反应无反应无反应无反应无反应无反应无反应维拉帕米维拉帕米P-gp 竞争，竞争，弱弱CYP3A4 抑制抑制剂剂+12180%(同时减少剂同时减少剂量和量和避免同时服用避免同时服用)+53%
18、(缓释缓释)(没必要减少没必要减少剂量剂量)轻微影响轻微影响(CrCl 15-50 ml/min时需注意时需注意)地尔硫卓地尔硫卓P-gp 竞争竞争，弱弱CYP3A4 抑制抑制剂剂无反应无反应+40%轻微影响轻微影响(CrCl 15-50 ml/min时需注意时需注意)奎尼丁奎尼丁P-gp 竞争竞争+53%+77%(没必要减少没必要减少剂量剂量)增加程度未明增加程度未明胺碘酮胺碘酮P-gp 竞争竞争+1260%+53%轻微影响轻微影响(CrCl 15-50 ml/min时需注意时需注意)决奈达隆决奈达隆P-gp/CYP3A4+70100%(美国：美国：2x75 mg)+80%(减少一半剂量减少
19、一半剂量)中度影响（无药代及中度影响（无药代及药效学数据，慎用）药效学数据，慎用）酮康唑；伊曲酮康唑；伊曲康唑；伏立康康唑；伏立康唑；泊沙康唑唑；泊沙康唑P-gp 和和 BCRP/CYP3A4+140-150%(美国：美国：2x75 mg)+100%最高最高+160%红色红色 禁用；桔色桔色 减少剂量；如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；阴影 无相关数据；从药物动力学方面提出的建议目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险处理对策华法林出血时的处理流程 2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识严重出血严重出血(无论无论
20、INR水平如何水平如何)停用华法林停用华法林 肌肉注射维生素肌肉注射维生素K1(5mg)输注新鲜冰冻血浆输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子或重组凝血因子VIIa 随时监测随时监测INR病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性 注：维生素K1可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后继续应用华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应维生素K和PCC的使用局限
21、性 维生素K存在诸多局限性 起效慢(至少24h)静脉注射存在严重不良反应，仅病情严重时可采用静脉注射 维生素K并非VKA的特异性拮抗剂 PCC的使用局限性 华法林导致大出血事件时，PCC处理常延迟Europace.2013 May;15(5)_625-51 Toth P,et al.Blood Transfus.2013 Oct;11(4):500-5.平均时间(小时)一项回顾性研究纳入131例急诊华法林逆转患者，评估使用维生素K，维生素K和凝血酶原复合物的XX和给药间时间，INR降低的有效性以及临床预后NOACs：停药是最好的拮抗维生素K解毒剂后逆转速率：24小时中止中止 VKA中止单独VK
22、A治疗：3642 小时上次剂量之后上次剂量之后NOACs的影响的影响达比加群：上次剂量后半衰期：12-17小时利伐沙班：上次剂量后半衰期：5-9小时(年轻人)/11-13小时(老年人)+PCCPCC逆转速率 6 小时Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106.048361224上次剂量的时间+PCC半衰期后中止中止 VKA+维生素维生素 K时间时间(时时)使用NOACs时出血处理中、重度出血致命性出血轻度出血延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：压迫止血 手术止血 补液 输血 新鲜冰冻血浆 输注血小板对于达比加群 利尿 考虑血液透析以
23、下措施作为参考：PCC：50U/kg aPCC：50U/kg；最大剂量200U/kg/天 rFVIIa：90 g/kg维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征H.Heidbuchel et al.Europace 2015 出血管理Heidbuchel H et al.Europace 2013;15:625651.PCC 25-50(U/kg)可以重复一次或两次活化活化 PCC(50200 U/kg)最大剂量 200 U/kg/天无PCC额外获益的确切数据应用PCC之前可考虑活 化活 化 V I I 因 子因 子(rFVIIa;90 g/kg)无额外获益的数据 昂贵 只有动物试验证据目前国
24、内生产PCC的厂家有：上海莱士血液制品股份有限公司(商品名 普舒莱士)华兰生物工程股份有限公司(商品名 康舒宁)www.NOACforAF.euEHRA：危及生命出血的处理NOACs特异性拮抗剂研究结果Andexanet alfa给药后迅速拮抗Xa抑制剂导致的抗凝作用，无严重不良反应发生，给予Bolus后，抗Xa因子活性较基线降低97%(p0.0001 vs placebo)，持续静脉给药后，降低95%(p0.0001 vs placebo)Xa抑制剂拮抗剂抑制剂拮抗剂 Andexanet alfa Kamrouz Ghadimi,(2015):Andexanet Alfa for the R
25、eversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation,Expert Review of Hematology,NOACs特异性拮抗剂研究结果DE+安慰剂121086420-22436486072用药后时间(小时)706560555045403530dTT(秒)DE+安慰剂(n=9)DE+1 g idarucizumab (day 4)(n=9)DE+2 g idarucizumab (day 4)(n=9)DE+4 g idarucizumab (day 4)(n=8)正常值上限(n=86)基线平均值(n=86)达比加群拮抗剂“正常值上限
26、”是51位受试者86次检测值的平均值+2SD，DE=达比加群酯；dTT=校准稀释凝血酶时间达比加群拮抗剂达比加群拮抗剂IdarucizumabKamrouz Ghadimi,(2015):Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation,Expert Review of Hematology,真实世界中出血后处理Dresden NOAC 注册研究:大出血发生率3.4%/病人年大部分大出血仅需保守治疗，很少需要促凝剂应用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于应用VKA的患者应用
27、利伐沙班出血后90天的致死性出血发生率仅为所有出血的6.3%应用利伐沙班发生应用利伐沙班发生的的大出血通常都可以大出血通常都可以保守处理保守处理66个大出血事件的管理策略(N=1,775*)Beyer-Westendorf J et al.Blood.2014;124(6):955962.*其中含1200名SPAF患者和575名VTE患者总 结 RCT研究及真实世界均证实NOAC与华法林大出血发生率相当，且NOAC能显著减少颅内出血并发症，并在亚洲患者中有降低消化道出血风险的趋势；肾功能不全显著增加出血风险，应选用肾脏负担小的抗凝药物及剂量；考虑合并用药的影响，选择血药浓度影响小的药物；根据不同出血程度采用相应的管理策略谢谢！
