1、1n妇科常用激素系列介绍（2）n-雌孕激素的临床运用n上海中医药大学附属曙光医院2口服雌孕激素药物的发展口服雌孕激素药物的发展3口服避孕药的发展口服避孕药的发展1.1.性激素与女人性激素与女人2.2.性激素与避孕性激素与避孕3.3.关于口服避孕药关于口服避孕药4.4.口服避孕药的安全性口服避孕药的安全性5.5.口服避孕药的发展方向与前景口服避孕药的发展方向与前景4什么是女性激素？女性激素，就是促进女性生殖器官的成熟和第二性征发育并维持其正常功能的一类激素主要由卵巢分泌包括雌激素、孕激素和少量雄激素 子宫底子宫底子宫颈子宫颈子宫体子宫体卵巢卵巢女性生殖系统解剖图5女性激素的代谢n在肝脏代谢n代谢
2、为硫酸盐或葡萄糖醛酸盐等结合形式n经肾脏排除6雌激素的生理作用对代谢的作用(1)骨代谢：刺激成骨细胞的活动，抑制破骨细胞的活动，加速骨的生长，促进钙盐沉积，并能促进骨骺软骨的愈合(2)促进肝脏合成HDL，抑制LDL合成，减少胆固醇在动脉管壁的沉积，有利于预防冠状动脉粥样硬化(3)水盐代谢：使体液向组织间隙转移，由于血容量减少而引起醛固酮分泌，促进肾小管对水和钠的重吸收，从而导致水、钠潴留7孕激素是什么？n孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌，适应孕卵着床和维持妊娠n由于孕酮受体含量受雌激素调节，因此孕酮的绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥8雌激素的其他作用雌激素对皮肤更有弹性雌激素与骨
3、骼-促进钙盐沉积9对雌激素存在的误解n通常雌激素被认为可引起肥胖，癌症，长斑等等副作用10医生需要用雌激素的两大类情况n补充雌激素：n为了来月经n为了乳房发育n为了预防骨质疏松n为了保持皮肤弹性n应用雌孕激素：n为了避孕n为了治疗疾病n子宫性闭经（宫腔粘连所致）n不育：子宫内膜薄影响胚胎着床n功能性子宫出血11口服避孕药的发展口服避孕药的发展1.1.性激素与女人性激素与女人2.2.性激素与避孕性激素与避孕3.3.关于口服避孕药关于口服避孕药4.4.口服避孕药的安全性口服避孕药的安全性5.5.口服避孕药的发展方向与前景口服避孕药的发展方向与前景12女人具备什么条件才能怀孕？13女人需要具备的条件
4、n第一条件n卵子 第二条件第二条件 第三第三 条条 件件 子宫与子宫内膜子宫与子宫内膜 输卵管 第第 四四 条条 件件 宫颈14牛郎与织女相会何其易？何其难排卵抑制排卵抑制内膜改变内膜改变宫颈粘液改变宫颈粘液改变卵管功能改变卵管功能改变复方口服避孕药复方口服避孕药复方口服避孕复方口服避孕药药、绝育、绝育复方口服避孕复方口服避孕药药、避孕套、避孕套复方口服避孕药复方口服避孕药、紧急避孕药、宫紧急避孕药、宫内节育器内节育器15复方口服避孕药避孕机理子宫颈黏液变稠，子宫颈黏液变稠，阻碍精子穿透受精阻碍精子穿透受精抑制排卵抑制排卵（垂体）（垂体）改变子宫内膜形态，改变子宫内膜形态，使得受精卵不易着床使
5、得受精卵不易着床改变输卵管蠕动状态，改变输卵管蠕动状态，影响同步性影响同步性下丘脑-垂体-卵巢轴 (GnRH-FSH+LH-卵泡法语、生长、成熟、排卵）孕激素孕激素雌激素雌激素宫颈粘液(生物屏障）子宫内膜（影响内膜，干扰受精卵着床、发育）输卵管（干扰受精卵着床）16常规避孕方法比较避孕方式比尔指数安全期法1447体外射精法1038避孕套714宫内节育器0.93.6复方口服避孕药0.030.1n比尔指数是指每百名女性使用该方法一年，避孕失败的例数。比尔指数越小，则说明此种避孕方法效果越好。n如采用安全期法的比尔指数为3，即指在100名女性采取安全性法避孕一年，将会有1447例女性怀孕。n如上表所
6、示：复方口服避孕药的避孕失败率最低。17口服避孕药的发展口服避孕药的发展1.1.性激素与女人性激素与女人2.2.性激素与避孕性激素与避孕3.3.关于口服避孕药关于口服避孕药4.4.口服避孕药的安全性口服避孕药的安全性5.5.口服避孕药的发展方向与前景口服避孕药的发展方向与前景18复方口服避孕药避孕机理子宫颈黏液变稠，子宫颈黏液变稠，阻碍精子穿透受精阻碍精子穿透受精抑制排卵抑制排卵（垂体）（垂体）改变子宫内膜形态，改变子宫内膜形态，使得受精卵不易着床使得受精卵不易着床改变输卵管蠕动状态，改变输卵管蠕动状态，影响同步性影响同步性下丘脑-垂体-卵巢轴 (GnRH-FSH+LH-卵泡法语、生长、成熟、
7、排卵）孕激素孕激素雌激素雌激素宫颈粘液(生物屏障）子宫内膜（影响内膜，干扰受精卵着床、发育）输卵管（干扰受精卵着床）19第一种口服避孕药n1960 年6月，第一个复方口服避孕药经美国食品与药物管理局(FDA)批准在美国上市,其商品名为Enovid-10,含异炔诺酮9.85 mg,炔雌醇甲醚150 g。由于其避孕效果近100%,很快在世界范围得到普遍采用。n1961年，德国先灵公司在澳大利亚和德国推出了Anovlar，是欧洲市场上第一个口服避孕药。Enovid-10Anovlar翁梨驹,吴尚纯.实用妇产科杂志.2001;17(6):315-316.20 发达国家各种避孕方式所占比例发达国家各种避
8、孕方式所占比例 21中国OC的使用现状我国已婚育龄人群口服避孕药现用率，既低于全球发达地区，也低于其他发展中国家和地区刘云嵘，中国计划生育学杂志.2004;8:454-6中国中国1.83%04812162017.3%5.9%OC现用率现用率(%)全球发达国家全球发达国家全球发展中国家全球发展中国家22目前OC的使用状况绝育术绝育术19.0%04812162013.0%8.0%全球妇女比例全球妇女比例(%)宫内节育器宫内节育器口服避孕药口服避孕药据估计，目前口服避孕药列全球所有已婚妇女目前使用的计划生育方法第三位。这些百分数很大程度上受到世界上两个人口大国，中国和印度的影响，这两个国家服用口服避
9、孕药的妇女人数的比例很少许侠.中国计划生育学杂志.2001;4:253-25423口服避孕药使用低的原因n相关的宣传渠道及生殖健康教育知识的缺乏n消费者缺乏对口服避孕药正确的认识作用、安全性24口服避孕药的发展口服避孕药的发展1.1.性激素与女人性激素与女人2.2.性激素与避孕性激素与避孕3.3.关于口服避孕药关于口服避孕药4.4.口服避孕药的安全性口服避孕药的安全性5.5.口服避孕药的发展方向与前景口服避孕药的发展方向与前景25口服避孕药的常见误区n肿瘤风险增加？肿瘤风险增加？n导致胎儿畸形？n降低女性生育能力？n导致肥胖？26肿瘤发生相关的益处n 卵巢癌下降80%Cancer and St
10、eroid Hormone Study,N EngI J Med 1987n子宫内膜癌下降50%WHO Collaborative Study,Int J Epidemiol 1988n直肠癌下降20-50%Fernandez et al.Br J Cancer 2001n绒毛膜癌下降100%27n使用COC女性与从未使用的女性比较，乳腺癌的相对危险度为1.24(1.15-1.33)1，而乳腺癌的其他因素如老年、在发展中国家居住、初潮年龄40岁和过量饮酒的相对危险度分别为：10、5、3和32。与这些因素比较，使用COC发生乳腺癌的可能性极低。不增加乳腺癌风险(1)正在服用正在服用停用后停用后1
11、-4年年停用后停用后5-9年年停用后停用后10年以上年以上相对危险度（相对危险度（95%置信区间）置信区间）1.24（1.15-1.33）1.16（1.08-1.23）1.07（1.02-1.13）1.01（0.96-1.05）类别类别口服避孕药口服避孕药其他因素其他因素老年老年在发展中国家居住在发展中国家居住初潮年龄初潮年龄40岁和过量饮酒岁和过量饮酒105331.PhilipHannaford.BritishMedicalBulletin 2000；56(3)：749-7602.ScottA.etal.HumanReproductionUpdate;2004;10(5):449-45228
12、不增加乳腺癌风险(2)nMarchbanks分析了35-64岁的乳腺癌患者4575例，以及4682例对照女性后得出结论：如未使用过OC女性患乳腺癌的相对危险度为1，则近期服用OC的相对危险度为1.0(95CI：0.81.3)，曾经服用OC者相对危险度为0.9(95CI：0.8-1.0)。1032349720032897821200848426234病例人数病例人数未用过未用过使用过使用过正在使用正在使用以前使用以前使用使用时间使用时间 15年年优势比优势比对照人数对照人数9803658172348182212808824662021.00.9（0.8-1.0）1.0（0.8-1.3）0.9（0
13、.8-1.0）0.9（0.8-1.1）0.9（0.8-1.0）0.9（0.8-1.0）0.9（0.7-1.0）1.0（0.8-1.3）类别类别MarchbanksPA.etal.NEnglJMed2002;346:2025-32.29口服避孕药的常见误区n肿瘤风险增加？n导致胎儿畸形？导致胎儿畸形？n降低女性生育能力？n导致肥胖？30不增加新生儿畸形危险n育龄妇女停止使用任何一种避孕措施怀孕，最终新生儿畸形的发生率均无显著差异。与其他避孕措施比较，口服避孕药并不会引起新生儿畸形的增加。HarlapS.etal.IntJFertil.1985;30(2):39-4731口服避孕药的常见误区n肿瘤
14、风险增加？n导致胎儿畸形？n降低女性生育能力？n导致肥胖？32停用优思明停用优思明后生育力的恢复后生育力的恢复33停用优思明停用优思明后生育力的恢复后生育力的恢复欧洲主动监测研究结果nMaureen Cronin MD PhD;1 Sabine Mhner PhD;2 Do Minh Thai;2 Carolyn Westhoff MD3 n1 拜耳先灵;2 ZEG 德国柏林流行病学和健康研究中心;3 美国纽约哥伦比亚大学34研究方法研究方法n前瞻性调查受孕时间 n在欧洲主动监测研究(EURAS)中对口服避孕药使用者的研究nEURAS是一项在欧洲开展的针对 60,000名OC新使用者的对照、前
15、瞻性队列研究n研究期间停用OC发生妊娠者n共入选59,510名受试者 n2,064(3.5%)名停用OC后妊娠n妇女停用OC后至少随访2年 n 制定全面的随访程序以确保失访率降低(2.5%)35EURAS&DUNSON1年后:79.4%(95%CI:77.6-81.1)2年后:88.3%(95%CI:86.8-89.6)Time to Conception:All Cohorts010203040506070809010002468101214161820222426Cycles after stop of OC use%Source:Dunson.AgeandInfertility.Obst
16、etGynecol2004.性生活频率：每周性生活频率：每周2次次性生活频率：每周性生活频率：每周1次次结果结果:受孕时间受孕时间停用停用OCOC者和未使用者和未使用OCOC者者受孕时间：所有队列受孕时间：所有队列停用停用OC 后周期后周期36结论结论:n该研究证实停用OC者受孕率与未使用OC者相当 n停用优思明者受孕的时间中位数为3个周期 n过去使用OC的持续时间不会对于停用OC者的受孕率产生很大影响 37目前仍存在的问题n许多患者过早终止口服避孕药n30-50%在在1年内终止使用年内终止使用n大多数在大多数在6个月内终止个月内终止(尤其是头尤其是头2个月内）个月内）n50%的青少年在的青少
17、年在3个月内终止个月内终止n新使用者的终止情况发生更频繁新使用者的终止情况发生更频繁RosenbergMJet al.Am J Obstet Gynecol1998;179(3Pt1):577-82.38终止使用口服避孕药的原因n副反应:46%n无避孕需求:23%n其他:17%n与使用方法相关:14%Rosenberg MJ et al.Am J Obstet Gynecol.1998;179:577-582.39耐受性差可导致避孕终止耐受性差可导致避孕终止n耐受性差是妇女终止使用口服避孕药的最常见原因1n与终止使用相关的常见耐受性因素包括：1.Skouby2004;2.Rosenbergan
18、dWaugh1998n头痛n情绪改变n体液潴留n体重增加n乳房触痛n恶心n月经周期紊乱(不规则出血)n血压升高40口服避孕药的发展口服避孕药的发展1.1.性激素与女人性激素与女人2.2.性激素与避孕性激素与避孕3.3.关于口服避孕药关于口服避孕药4.4.口服避孕药的非避孕效益口服避孕药的非避孕效益5.5.口服避孕药的发展方向与前景口服避孕药的发展方向与前景41196020061960200619602006体重体重经前期紧张综合经前期紧张综合症症青春痘青春痘口服避孕药的发展口服避孕药的发展:有效，安全，收益有效，安全，收益 42口服避孕药的发展口服避孕药的发展雌激素雌激素 +孕激素孕激素 降低
19、剂量，增加安全性降低剂量，增加安全性43口服避孕药的发展口服避孕药的发展雌激素雌激素 +孕激素孕激素降低剂量，增加安全性降低剂量，增加安全性研发新的结构式，以降低副研发新的结构式，以降低副作用，增加避孕外的收益作用，增加避孕外的收益 44 OC中孕激素的发展n第一代的孕激素：炔诺酮第一代的孕激素：炔诺酮 甲地孕酮甲地孕酮n第二代的孕激素：左旋第二代的孕激素：左旋1818甲基炔诺酮甲基炔诺酮 左炔诺孕酮左炔诺孕酮LNGn第三代的孕激素：孕二烯酮第三代的孕激素：孕二烯酮 去氧孕烯等去氧孕烯等 目前为止仍未解决的问题目前为止仍未解决的问题:目前药物含有雌激素的盐皮质激素效应导致水潴留等目前药物含有雌
20、激素的盐皮质激素效应导致水潴留等相关症状，是导致女性体重增加及其他相关副作用的相关症状，是导致女性体重增加及其他相关副作用的重要原因，目前上市的产品均无抗盐皮质激素效应。重要原因，目前上市的产品均无抗盐皮质激素效应。45n新型孕激素屈螺酮屈螺酮(DRSP)(DRSP)，比其他目前上市药物所含的任何合成孕激素比，更接近天然孕激素:n抗盐皮质激素抗盐皮质激素 =抵消水潴留抵消水潴留=体重控制、体重控制、PMSPMSn抗雄激素效应抗雄激素效应 =皮肤更美皮肤更美最接近天然孕酮的孕激素最接近天然孕酮的孕激素-屈螺酮屈螺酮46各种孕激素药理学特性比较各种孕激素药理学特性比较孕激素孕激素 雄激素雄激素 抗
21、雄激素抗雄激素 抗盐皮质激素抗盐皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素 活性活性活性活性活性活性活性活性 活性活性孕激素孕激素+-(+)(+)+-屈螺酮屈螺酮+-+-醋酸环丙孕酮+-+-(+)地诺孕酮+-+-去氧孕烯+(+)-(3-酮基地索高诺酮的活性代谢物)孕二烯酮+(+)-(+)-左炔诺孕酮+(+)-(+)(+)治疗剂量可以忽略不计治疗剂量可以忽略不计 -无作用无作用 +明显作用明显作用Foldertetal.EurJContraceptReprodHealthCare2000;5:124-3447除孕激素作用之外的重要特性除孕激素作用之外的重要特性1.抗盐皮质激素作用2.抗雄激素作用48水潴留相
22、关不良反应水潴留相关不良反应乳房胀痛腹胀下肢水肿手指/手浮肿体重增加体重增加屈螺酮屈螺酮醛固醛固酮酮醛固酮醛固酮盐皮质激素盐皮质激素受体受体49抗盐皮质激素效应对体重的影响抗盐皮质激素效应对体重的影响 (与基线期比较）与基线期比较）Boschitsch et al.Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:344050屈螺酮对经前期症状的作用屈螺酮对经前期症状的作用n对月经相关症状具有积极作用，对月经相关症状具有积极作用，尤其是水潴留的对抗，并可降低尤其是水潴留的对抗，并可降低食欲食欲n可减少经前期症状，改善健康相可减少经前期症状，改善健康相关生活质
23、量和身心愉悦感关生活质量和身心愉悦感SangthawanMet al.Contraception2005;71:1-7.BorensteinJet al.J Reprod Med2003;48:79-85.ApterDet al.Eur J Contracept Reprod Health Care2003;8:37-51.ParseyKSet al.Contraception2000;61:105-11.FreemanEet al.J Womens Health Gend Based Med2001;10:561-9.51注意力不集中注意力不集中 消极情绪消极情绪 水潴留水潴留 食欲增加食欲
24、增加Meanscore基线期Cycle686420AdaptedfromParseyKSet al.Contraception2000;61:105-11.优思明优思明对经前期症状的影响对经前期症状的影响(经期不适量表评分的改变经期不适量表评分的改变)n=300*p0.001*52优思明抗雄激素效应对痤疮和皮脂产生的影响优思明抗雄激素效应对痤疮和皮脂产生的影响皮脂产生皮脂产生vanVlotenWAet al.Cutis2002;69:2-15.p=0.0006（非劣性比较）痤疮痤疮0-10-20-30-40-50-60-70自基线总体痤疮减少中值(%)屈螺酮/炔雌醇醋酸环丙孕酮/炔雌醇0136 90-5-10-15-20-25-30-35-40-45屈螺酮/炔雌醇醋酸环丙孕酮/炔雌醇自基线皮脂产生减少中值(%)Cycle01369Cycle53新的口服避孕药将带给女性什么?n非常可靠的避孕效果n极佳的周期控制n极好的耐受性n控制体重n改善经前期症状n对皮肤和毛发的有益作用54避孕药有很多不为人知的好处n控制月经周期n治疗功能性子宫出血n流产后内膜恢复n治疗痛经55谢谢！
