1、慢性收缩性心力衰竭治疗建议心衰的治疗概念有了根本性的改变：l一向认为：慢性心肌衰竭是一不可逆的、终末期过程l目前的观点：慢性衰竭心肌结构和功能的内源性缺陷，可以有真正的生物学的改善Braunwald E,Bristow M.Circulation 2000功能心力衰竭的病理生理血流动力学异常肺淤血 PWP18mmHg体循环 CVP 瘀血 12cm水柱 外周循环阻力终末器官异常中心弱泵心室重塑(心肌重塑)是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。l心肌细胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表达l心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化l心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变(横
2、径增加球状)Colucci ws 1998Myocardial injuryActivation ofANS,RAASendothelin,AVPinflammatory cytokinesoxidative stressCardiac functionBlockers of ACEaldo,b adren,AT1,ETA,TNF-a,receptorsHypertrophy,remodeling,apoptosisAcute(adaptive)神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环 阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环是治疗心力衰竭的关键在过去的十年中，心力衰竭治
3、疗的概念有了根本性的转变，就是：从短期的、血液动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是。Bristow MR,Circulation,2000已列为标准治疗或常规治疗的药物 1.利尿剂 2.ACE抑制剂 3.b受体阻滞剂 4.地高辛 13联合应用，或14联合应用 利尿剂 有液体滁留的全部心衰患者 ACE抑制剂 全部心衰患者，除非有禁忌症 b受体阻滞剂 无液体滁留、病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 地高辛 为缓解症状时加用 l迄今为止39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验：l8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF3月时)则一
4、致改善心功能，LVEF明显增加l这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性生物学效应。l人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强*P0.05*P0.0001#P=0.013，与标准治疗比较Hall SA,et al.J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数()标准治疗美托洛尔基线第一天第一月第三月*#lb受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这
5、也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即：修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质。治疗l人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体b1、b2 和 a1l正常人体左或右室，b1与b2受体之比为：7080/2030%l衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占3 5 4 0%，a1受 体 上 调，因 而 最 后 衰竭心脏 b1:b2:a1受体之比约为2:1:1l慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害l人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤l人体衰竭心脏由于NE持续释放增加和再摄取减少使心肌组织贮藏的NE耗竭，导致心肌固定的暴露于致心脏毒性的NE水平lNE刺激心
6、肌细胞肥大和胚胎基因再表达lNE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成lNE通过b1受体产生心肌细胞凋亡lb2受体激活对心肌细胞凋亡反可能起保护作用体外试验Cummunnal C等,Circulation 2000l过度表达人体b1受体，Gas蛋白的转基因小鼠模型，产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大,收缩功能障碍。慢性b受体阻滞，可防止心肌病的发展l过度表达人体b2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速l健康动物仅有轻度b1受体过度表达者，就可引起心肌肥厚和心力衰竭lb2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。l某些心衰动物模型的实验研究提示
7、，b2受体的过度表达，有时反可缓解心肌病la1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但未见心衰或生存时间缩短的报道Biological Response Mediated by AdrenergicReceptors in the Human HeartBiological ResponseReceptors MediatedCardiac myocyte growthb1,b2,a1Positive inotropic responseb1,b2,a1(minimal)Positive chronotropic responseb1,b2 Myocyte toxicityb1,b2(?b1
8、)Myocyte apoptosisb1 Bristow MR 2000l慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑lb1受体信号转导的致病性明显大于b2、a1受体。b1受体通路是最主要的心脏毒性通路l这就是b受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础l非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制心肌同时伴有外周阻力增加使心输出量显著减少，耐受性较差。l选择性b1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托 洛尔b1/b2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制 剂因b2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留，因而耐受性较好。bl非选择性b、a1受体阻滞剂，如卡维地洛，布辛洛尔。卡维地洛b1/b2选择性约
9、7倍；b1/a1选择性约23倍，具有中度血管扩张作用。起始治疗或加量时，易有体位性低血压，多为自限性，或减少利尿剂的剂量即可解决。布辛洛尔是一完全的非选择性b受体阻滞剂，b1/b2约 1.4:1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具 较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较，布辛洛 尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。l衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是:心脏神经元衍生的去甲肾上腺素lNE是一种b1选择性激动剂NE对人的b1受体的选择性为b2受体的20倍 为a1受体的10倍l衰竭心脏 b1/b2/a1 约2:1:1lb1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路l治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能
10、受体拮抗的 一类效应(class effect)ln=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST)l总死亡率的危险比：0.65(95%Cl 0.530.80)l一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF41%(P=0.002)CIBIS II44%(P=0.001)P=0.001P=0.04P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.0013.2%7.8%1.7%3.8%11.8%17.3%3.6%6.3%7.2%10.8%3.9%6.6%US 卡维地洛卡维地洛(n=1014)CIBIS-II(n=2647)MERIT-HF(n=3991)总死亡率猝死率
11、总死亡率猝死率卡维地洛安慰剂比索洛尔美托洛尔总死亡率猝死率b阻滞剂对心力衰竭患者总死亡率和猝死率的影响 NYHA 分级与死亡形式*One case unclassified死亡率n=103NYHA II心心力力衰竭衰竭12%死亡率n=232*NYHA III心心力力衰竭衰竭26%死亡率n=27NYHA IV心心力力衰竭衰竭56%心心力力衰竭衰竭26%l防止、延缓和逆转心肌重塑：临床试验表明长期应用b阻滞剂412月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状l抗心律失常作用：b阻滞剂一致地降低心衰病人的猝死率l抗心肌缺血作用：b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物Interactions between
12、betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHFSympathetic toneBetablockerEndothelin-1QT-dispersionReninInsulin sensitivity?TNFa aInterleukin-6Oxidative stressApoptosis临床试验结果分析轻、中度心力衰竭安慰剂组平均总死亡率年死亡率射血分数下降MERIT-HF11.0%0.2834%(P=0.006)(n=3991)CIBIS II13.3%0.2834%(P0.0004)
13、(n=2647)US卡维地洛10.0%35%65%(P=0.0001)(n=1094)l争论的焦点：4个US试验中有3个未达到一级终点。虽然死亡率有显著的统计学差异，但随访时间较短；死亡人数较少(n=53)；以及死亡率并非事先设定的一级或二级终点，因而认为死亡率下降的数据并非结论性的。对于US卡维地洛试验数据解释的争论l1997年FDA最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程；降低死亡和患病率复合危险的药物。lFDA决定是基于以下的事实：即Mild Heart Failure试验达到了延迟心衰进展的一级终点：全部4个US试验和ANZ试验均达到了预定的二级终点，即死亡和心血管住院的复合危险性。安慰剂组平
14、均总死亡率猝死率治疗1年减少年死亡率 LVEF 降低降低1例死亡需治疗的病人数COPERNICUS19.7%19.8%35%15(N=2289)(P=0.0014)MERIT-HF亚组19.1%19%39%45%13(n=795)(P=0.0086)(P=0.024)CIBIS-II 亚组16.7%20%31%(n=752)临床试验结果分析重度心力衰竭lb阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同：治疗3月，一致改善收缩功能，LVEF增加治疗412月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻；心室形状趋向正常)l选择性b1阻滞剂和非选择性b/a阻滞剂逆转心室重塑作用相似l这种时间依赖性的b阻
15、滞剂治疗心衰的生物学效应是由于内源性心肌功能的改善，是beta1阻滞的一类效应(Class effect)临床试验结果分析l入选2708例，NYHA III、IV级患者。黑人占23%l安慰剂组年死亡率17%，高于MERIT-HF(11.0%)CIBIS II(13.3%)，与COPERNICUS(19.7%)相近lNYHA IV级的安慰剂组年死亡率28%，显著高于COPERNICUSl提示BEST试验对象是较重的进行性心衰患者 BEST试验BEST试验结果l总死亡率无显著降低，10%(P=0.13)l二级终点：心血管死亡率降低14%(P=0.04)因心衰恶化的住院率降低22%(P=0.001)
16、l亚组分析：非黑人患者，总死亡率18%(P=0.001)NYHA III级，死亡率有降低趋势，13%(P=0.06)l三个问题：种族差异，对进行性心衰患者的疗效，布新洛尔的药理特性lUS卡维地洛尔试验和COPERNICUS试验中，黑人和非黑人患者同样有效 BEST试验的结果可能是偶然性(Yancy,2001)lb1受体多态性的机率有种族差异(Moore JD,1999)因而不能排除这种可能种族差异对进行性心衰患者的疗效lBEST试验中，布新洛尔能显著降低血NE水平l入选时心室受损较重的黑人患者，血NE水平大幅度降低，却有最坏的结果(危险比1.77，95%CI=0.891.53，P=0.27)l
17、入选时心室受损较轻的非黑人患者，血NE水平仅轻度降低，却有较好的效益(危险比0.82，95%CI=0.700.96，P=0.01)对进行性心衰患者的疗效l血NE水平的降低能反映抗交感效益l提示过度强大的抗交感效应对大多数 NYHA IV级患者需要肾上腺素能支持 者可能起有害作用l这类患者存活心肌细胞太少，不大可 能对治疗起反应 布新洛尔的药理特性l布新洛尔有很强的b2阻滞和微弱的a1阻滞作用lb2受体存在于突触前交感神经，激活后增加NE释放，因而布新洛尔有独特的“溶交感”(Sympatholytic)作用l不同于受体阻滞，“溶交感”作用使衰竭心脏不可逆地丧失了肾上腺素能的支持lBEST试验入选
18、的大部分是进行性心衰患者，很可能是布新洛尔强大的“溶交感”作用对这类患者不利lMOXCON试验：中枢作用的“溶交感”制剂-Moxonidine，降低血NE作用更甚于布新洛尔。结果：Moxonidine组死亡率增加50以上，试验被迫提前中止。(Coats AJS,1999)l卡维地洛不同于布新洛尔，在体内并不减少NE释放，可能与其阻滞a2受体有关(Kurz T等，Circulation 2001)lCOPEPNICUS试验入选对象是经过治疗能得到代偿的病人，亦就是还有收缩储备者l综合BEST和COPEPNICUS试验的结果目前还不能将b受体阻滞剂扩大应用于“失代偿”的NYHA IV级患者Brau
19、nwald E:lb阻滞剂成功地用于心衰后，是否可以认为以往的认识:“b肾上腺素能神经支持衰竭的心脏”，已有了180度的转变？事实并不尽然。临床试验中，b阻滞剂必须从极小量开始；谨慎而缓慢地增加剂量，就是为了避免过快地撤除肾上腺素能的支持而使心衰恶化。l荟萃分析：19项试验：2279例心衰患者，比较美托洛尔与卡维地洛治疗前后LVEF的变化。l结果：卡维地洛增加LVEF优于美托洛尔；美托洛尔改善最大运动耐量优于卡维地洛l结论：卡维地洛改善心功能优于美托洛尔LVEF的比较l入选对象包括不同的人群，不同的药物剂量，不同长短的疗程，测量LVEF的方法也不相同，很难加以比较lLVEF增加是否有益，取决于
20、其来源和机制：正性肌力药，扩血管剂均使LVEF，却增加死亡率只有来源于内源性心肌功能改善的LVEF增加，才真正有益，直接比较美托洛尔与卡维地洛，二种药物对LVEDV程度相似lLVEF是一临床替代指标：远不及临床事件降低的硬指标重要争 议lb1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路l阻滞b1受体是b阻滞剂的一类效应l选择性b1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性b/a 阻滞剂卡维地洛，无论是在逆转心室重塑或降低死亡 的危险性方面，均同样有效结 论l可能有益于心功能的改善(LVEF)lb2阻滞的“溶交感”作用可能不利于进行性心衰患者上述差别是否有临床意义，是否会影响到临床终点-死亡率，从各自安
21、慰剂对照的临床试验的比较或很多试验的荟萃分析均不能定论直接比较的COMET(Carvedilol and MetoprololEuropean Trial)试验正进行中b1阻滞b2、a1 阻滞-全受体阻滞是否更好？l选择性b1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性b/a阻滞剂均可用于治疗心力衰竭目前的重点：l将循证医学的结论应用于临床实践，将b阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的病人l选择何种b阻滞剂是次要的现阶段：l所有慢性收缩性心衰，NYHA II、III级患者，LVEF3540%，病情稳定者，均必需应用b阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受l应告知病人：症状改善常在治疗23月后才出现，即使症状不改善，
22、亦能防止疾病的进展；副作用常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。lb阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者。lNYHA IV级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。l应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用b阻滞剂、地高辛亦可应用b阻滞剂在心衰的应用l支气管痉挛性疾病l心动过缓(心率60次/分)lII度及以上房室传导阻滞(除非已按装起搏器)l有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用b阻滞剂的禁忌症l起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。lb阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔 12
23、.5mg/日、比索洛尔 1.25mg/日、卡维地洛 3.125mg 一日二次。每24周剂量加倍)。l达最大耐受量或靶剂量后长期维持。不按照病人的治疗反应来确定剂量。b阻滞剂的起始和维持治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的回顾个月后剂量相关的回顾个月后剂量相关的回顾个月后剂量相关的回顾性亚组分析性亚组分析性亚组分析性亚组分析 100 mg(高剂量组高剂量组)Wikstrand J et al.for the MERIT-HF Study Group.In preparation.每个剂量组的病人数每个剂量组的病人数每个剂量组的病人数每个剂量组的病人数
24、低剂量组604412高剂量组12021433其他184156总计19902001美托洛尔安慰剂(n)(n)与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后的剂量相关的回顾性亚组分析个月后的剂量相关的回顾性亚组分析个月后的剂量相关的回顾性亚组分析个月后的剂量相关的回顾性亚组分析13个月随访前死亡或失访(RR=0.60)剂量组Wikstrand J et al.for the MERIT-HF Study Group.In preparation.4周(41mg)6周(80mg)8周(151mg)基线基线2周(21mg)2周(17mg)4周(32mg)6周(64mg)8周与 3
25、月(76mg)心率(次/分)美托洛尔控释片剂量6570758085050100150200与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析3 月(192mg)小剂量组大剂量组Wikstrand J et al.for the MERIT-HF Study Group.In preparation.总死亡率总死亡率总死亡率总死亡率随访月百分比036912151820151050安慰剂美托洛尔p=0.0096降低危险=44%安慰剂美托洛尔p=0.0067降低危险=3
26、6%百分比低剂量组低剂量组每每3个月随访个月随访(n=1016)高剂量组高剂量组每每3个月随访个月随访(n=2635)随访月与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析201510500369121518Wikstrand J et al.for the MERIT-HF Study Group.In preparation.随访月百分比0369121518安慰剂美托洛尔p=0.001安慰剂美托洛尔p=0.019百分比低剂量组低剂量组每每3个月随访时个月随访
27、时(n=1016)高剂量组高剂量组每每3个月随访个月随访(n=2635)随访月与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析个月后剂量相关的回顾性亚组分析猝死猝死猝死猝死0369121518降低危险=55%降低危险=38%036912036912Wikstrand J et al.for the MERIT-HF Study Group.In preparation.与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗与研究药物治疗3 3个月后剂量相关的回顾个月后剂量相关的回顾个月后剂量相关的回顾个
28、月后剂量相关的回顾性亚组分析性亚组分析性亚组分析性亚组分析 100 mg(高剂量组高剂量组)Wikstrand J et al.for the MERIT-HF Study Group.In preparation.l低血压：特别是有a阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的2448小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与b阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。l液体潴留和心衰恶化：常在起始治疗35天体重增加，如不处理，12周后常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。l心动过缓和房室阻滞：和b阻滞剂剂量大小成正比。如：心率55次/分，或出现II、III度房室阻滞，应将b阻滞剂减量b阻滞剂应用时的监测
