1、atientswithChronicKidneyDiseases CKD患者血管钙化的病理生理机制 CKD患者血管钙化的临床特点 CKD患者血管钙化的检测手段 CKD患者血管钙化的防治 小结前言n慢性肾脏病（CKD）的患者中，血管钙化十分普遍 n与普通人群相比，CKD患者血管钙化发生年龄更为年轻，病情更加严重 n血管钙化的发生与CKD患者心血管死亡率及全因死亡率呈相关关系 透析患者中的血管钙化n70%透析患者有明显冠状动脉和主动脉钙化；50%有瓣膜钙化 n透析龄20年及年龄50岁以上的透析患者100%有血管钙化 Am J Kidney Dis 2004n50%新进入透析的CKD患者有冠状动脉钙
2、化 Kidney Int 2005伴有血管钙化的CKD患者存活率降低图中箭头所指为透析患者的腹主动脉钙化CKD患者发生血管钙化的危险因素 传统因素：老龄、男性、高血压、糖尿病、吸烟、脂代谢紊乱、遗传CKD相关因素：尿毒症毒素、透析龄、钙磷紊乱、VitD治疗过量、PTH异常、慢性炎症、华法令、瘦素增加、氧化应激循环因素：Fetuin-A、BMP-7、PTHrP、HDL、Mg2+局部因素：MGA、OPN、Pyrophosphate、Osteoprotegerin、Genetics促进因素抑制因素Circulation，2007:116:85-97 前言 CKD患者血管钙化的临床特点 CKD患者血管
3、钙化的检测手段 CKD患者血管钙化的防治 小结血管钙化并非完全是被动过程钙磷在细胞内和组织间被动沉积的结果，是疾病过程或退行性变化的伴发现象。血管壁细胞，尤其是血管平滑肌细胞（VSMC）发生骨样变化的主动调节过程。VirchowVirchow，18631863“an ossification“an ossification，not a mere calcification”not a mere calcification”“骨化，并非单纯的钙化过程骨化，并非单纯的钙化过程”CKD5期血管钙化发生的三步机制促进CKD患者血管钙化的调节因子n细胞核结合因子1（Cbf1），又称为Runx-2，被认为
4、是启动多功能间充质干细胞分化为软骨-成骨细胞系的转录因子 n骨形态发生蛋白(bone morphogeneticproteins，BMPs)包括BMP-17，其中，BMP-2 为一种重要促进的血管钙化因素;BMP-7可以阻止血管平滑肌细胞向成骨样细胞转化 n脂质过氧化产物(ox-LDL)，能诱导血管平滑肌细胞转分化，从而促进血管平滑肌细胞钙化 n碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)，在VSMC 向成骨细胞的转分化过程中起积极作用 抑制CKD患者血管钙化的调节因子n基质基质Gla蛋白蛋白(matrix Gla protein，MGP)，可以通过其，可以通过其钙鳌合作用抑
5、制钙、磷沉积，还能通过抑制钙鳌合作用抑制钙、磷沉积，还能通过抑制BMP-2的活的活性抑制成骨细胞分化。性抑制成骨细胞分化。n胎球蛋白胎球蛋白A(Fetuin-A)，与内源性钙化抑制剂如，与内源性钙化抑制剂如MGP共共同作用，防止钙化的发生。同作用，防止钙化的发生。n骨桥蛋白骨桥蛋白(osteopontin,OPN)，可抑制磷灰石结晶生长，可抑制磷灰石结晶生长，通过通过13整合素促进破骨细胞功能来调节矿化，可以抑整合素促进破骨细胞功能来调节矿化，可以抑制结晶的生长。制结晶的生长。n骨保护素骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，为破骨细胞调节，为破骨细胞调节因子，可能为一种钙化的抑制
6、因子因子，可能为一种钙化的抑制因子。FetuinA缺乏小鼠出现的异位钙化KDIGO提出的新概念：CKD-MBDn2005年，美国全国肾脏病基金会（NKF）提出了慢性肾脏病-骨盐代谢紊乱（CKD-MBD）的概念n包括慢性肾脏病的病程中出现的血管钙化、骨病以及骨盐代谢失衡。nCKD患者出现血管钙化问题的核心内容是钙磷代谢障碍。nCKD-MBD的初始评估应当包括PTH、钙、磷、碱性磷酸酶、碳酸氢盐和软组织钙化的影像学检查 n当出现生化指标不一致（如PTH高而碱性磷酸酶低）以及无法解释的骨痛或骨折时应进行骨活检 n儿童CKD患者须额外评估骨的线性生长速度。CKD-MBD的评估CKD-MBD的进程医源性
7、因素高磷对CKD患者各脏器的影响血管钙化各影响因素关系示意图25-OH D3的进一步羟化钙在肾脏的吸收钙磷释放骨的重吸收甲状旁腺钙敏感性受体表达下降全身性效应高钙血症甲状旁腺VDR表达下降PTH功能改变，继发性甲状旁腺功能亢进FGF23低钙血症胃肠道钙吸收减少高磷血症VitD储存减少1,25(OH)2D3缺乏血磷储存增加GFR下降，肾功能受损PTH功能改变，继发性甲状旁腺功能亢进1,25(OH)2D3缺乏血磷储存增加PTH功能改变，继发性甲状旁腺功能亢进1,25(OH)2D3缺乏 前言 CKD患者血管钙化的病理生理机制 CKD患者血管钙化的检测手段 CKD患者血管钙化的防治 小结不同的钙化类型
8、n内膜钙化内膜钙化，是动脉粥样硬化的表现之一，钙化位于粥样斑块内，发生在斑块形成的晚期。钙化仅局限于斑块。可使管腔狭窄，血流减少，晚期血管堵塞，导致组织缺血坏死，发生在冠状动脉可以导致心肌梗死，心律失常和猝死。n中层钙化中层钙化，又称为Monckeberg 钙化。钙化发生在动脉中层，主要累及内弹力膜，整条动脉受累，中膜钙化是CKD患者血管钙化的特点，它并不阻塞管腔，但可以导致血管顺应性降低，进而引起血流动力学异常。表现为收缩压升高、舒张压降低，脉压增宽，最终引起左室肥大、冠状动脉灌注不足。不同的钙化类型示意图内膜钙化中层钙化不同的钙化影像学检查继发于动脉粥样硬化的内膜钙化 CKD患者 非CKD
9、患者电子束CT检查提示冠状动脉钙化CKD患者中层钙化特殊的血管钙化：钙化防御又称钙性尿毒症性小动脉病又称钙性尿毒症性小动脉病(calcific uremic arteriolopathy，CUA)。是主要表现为皮肤溃疡、小动脉血管壁中层钙化、内膜增生，。是主要表现为皮肤溃疡、小动脉血管壁中层钙化、内膜增生，血管纤维化伴周围组织缺血性坏死，严重者出现坏疽，多见于血管纤维化伴周围组织缺血性坏死，严重者出现坏疽，多见于CKD-5 期患者，发生率为期患者，发生率为1%4.1%。C钙化防御皮肤损害病理改变HE染色染色(放大倍数放大倍数 100)，箭头所指为钙化点。，箭头所指为钙化点。Von Kossa
10、染色染色(放大倍数放大倍数 100)箭头所指为钙化点。箭头所指为钙化点。HE染色染色(放大倍数放大倍数 100)箭头所指为血栓。箭头所指为血栓。缩略语缩略语:sc,皮下组织；皮下组织；t,血栓。血栓。血管钙化的发生部位n踝关节踝关节是钙化最早和最常见的部位，其次为腹主动是钙化最早和最常见的部位，其次为腹主动脉、足、骨盆、手和腕关节脉、足、骨盆、手和腕关节 n透析患者透析患者冠状动脉钙化冠状动脉钙化（CAC）发生率比非透析患）发生率比非透析患者多者多2.55倍倍 n70%的成年患者以及的成年患者以及36%年龄年龄30岁的患者存在严岁的患者存在严重重CAC n尿毒症患者中尿毒症患者中瓣膜钙化瓣膜钙
11、化也很常见，也很常见，45%59%的钙的钙化发生在二尖瓣，化发生在二尖瓣，34%55%发生在主动脉瓣膜发生在主动脉瓣膜 血管钙化的影响n瓣膜钙化可能会影响到全身的大中小动脉。n动脉钙化导致大动脉壁僵硬和脉搏波速加快，动脉壁僵硬可使脉压增高（收缩压增高，舒张压降低），左室肥厚增加（大动脉顺应性下降），心血管死亡危险增加。n周围血管钙化会导致组织灌注受损、跛行甚至截肢。前言 CKD患者血管钙化的病理生理机制 CKD患者血管钙化的临床特点 CKD患者血管钙化的防治 小结检测血管钙化的金标准电子束CT（EBCT）螺旋CT（Spiral CT）螺旋CT或EBCT的优点n能够为钙化程度提供定量的评分。n可
12、检查患者的多个血管部位，如冠状动脉、主动脉、股动脉等。n能够用于监测患者的病情变化。n可以用于纵向调查时检测不同治疗手段的治疗效果。螺旋CT或EBCT的不足n价格昂贵。n检查具有放射性。n因目前尚无一个药物能够逆转钙化的进展，从这个意义上讲，将此检查做为血管钙化的常规检查意义不大。其他可用的检测手段nX线平片；n脉压检测n血管超声；n多普勒超声心动图。检测血管钙化各种方法比较易操作性放射性是否定量费用X光平片*若多部位发病，则为半定量*超声检查*若多部位发病，则为半定量*螺旋CT*是*电子束CT*是*评分:*最差 *最佳.基于循证医学的建议nK/DOQI骨代谢与疾病临床实践指南建议采用X线平片
13、检查血管钙化。nGoodman等建议采用标准X线照片、脉压检测和超声心动图这3种简单的非侵入性技术检查和随访心血管钙化。前言 CKD患者血管钙化的病理生理机制 CKD患者血管钙化的临床特点 CKD患者血管钙化的检测手段 小结防治血管钙化的4个目标n优化血磷水平和钙磷乘积。K/DOQI指南推荐要严格控制血磷（3.55.5 mg/dl）和血钙（8.49.5 mg/dl）水平，保持钙磷乘积55 mg2/dl2；n避免使用含钙的磷结合剂；n治疗血脂异常；n使用生物相容性透析膜。CKD血管钙化的治疗策略n控制钙磷负荷，口服二磷酸盐降低钙磷乘积，应用不含钙的磷结合剂Renagel；n维生素D类似物Pari
14、calcitol，降低PTH分泌，但不增加肠道钙吸收；n钙模拟剂Cinacalcet可提高甲状旁腺钙受体敏感性，降低PTH分泌；n严重的继发性甲状旁腺功能亢进可行甲状旁腺部分切除，可降低周围血管疾病所致的死亡率；nACEI、ARB类药物可改善血管顺应性，降低脉波速度和左室肥厚；n充分透析、每日透析或每日夜间透析，可改善血管僵硬。磷结合剂：氢氧化铝n是一个较强的磷结合剂，曾被用于防止肾性骨病；n严重的副作用：骨病变、贫血、铝中毒和老年痴呆症之类的脑神经病变；n已在很多国家禁止使用。磷结合剂：碳酸钙或醋酸钙n含钙的磷结合剂像是碳酸钙或醋酸钙，目前仍是磷结合剂的主流。n副作用是血液中钙的浓度增加，甚
15、至产生了高血钙症。n长期高血钙将会增加血管钙化和心血管疾病的风险。Renagel（Sevelamet，司维拉姆），司维拉姆）n1998年年 FDA 核准上市核准上市n作用机理：吸附肠道中的磷酸，结合后再由粪作用机理：吸附肠道中的磷酸，结合后再由粪便排出体外。便排出体外。n无钙离子成分无钙离子成分，不会导致高血钙症等副作用。，不会导致高血钙症等副作用。n禁忌症：低血磷、肠道梗阻、以及对该药成份禁忌症：低血磷、肠道梗阻、以及对该药成份过敏。过敏。RenagelRenagel（SevelametSevelamet，司维拉姆），司维拉姆）n有证据显示与传统的磷结合剂相比，Renagel可以减缓钙化的进
16、程 n但不能排除Renagel能够降血脂的特性所起到的作用 n当与钙盐结合剂相对照的时候，如果同时在两组中同时加用降脂药物，两组对钙化的进程影响是相似的 n与钙结合剂相对照，Renagel会提高患者的生存率，但最近一项大型的前瞻、随机、对照研究显示该药物除了对65岁以上的患者之外，并没有特别的好处 司维拉姆对血管钙化的作用磷结合剂：镧制剂n镧剂是另外一种用于临床的非钙类的磷结合剂；n截至目前还没有该类药物对血管钙化或生存率方面的影响的实验研究。传统的维生素D类似物n维生素维生素D类似物（如骨化三醇）已经成熟用于治疗类似物（如骨化三醇）已经成熟用于治疗肾脏疾病继发性甲状旁腺功能亢进的一类药物。肾
17、脏疾病继发性甲状旁腺功能亢进的一类药物。n活性维生素活性维生素D会替代慢性肾脏病患者的维生素会替代慢性肾脏病患者的维生素D的的缺乏，这是由于主要在肾脏产生的缺乏，这是由于主要在肾脏产生的1-羟化酶缺乏羟化酶缺乏所导致的。所导致的。n通过激活甲状旁腺的维生素通过激活甲状旁腺的维生素D受体活性来降低甲状受体活性来降低甲状旁腺素水平；旁腺素水平；n主要问题：可作用于胃肠道的受体，导致血钙、主要问题：可作用于胃肠道的受体，导致血钙、磷的升高，进而导致血管钙化加重。磷的升高，进而导致血管钙化加重。paricalcitol（旁卡西醇）n一种新的维生素一种新的维生素D类似物；类似物；n对甲状旁腺的维生素对甲
18、状旁腺的维生素D受体有更高的选受体有更高的选择性；择性；n而对胃肠道的受体特异性不强；而对胃肠道的受体特异性不强；n该药升高血钙、血磷的副作用较轻微。该药升高血钙、血磷的副作用较轻微。旁卡西醇 vs 骨化三醇：对透析患者的食物钙吸收的不同作用旁卡西醇骨化三醇钙模拟剂（cinacalcet，西那卡塞）n作用机理：活化钙敏感性受体（作用机理：活化钙敏感性受体（CSR），增加细胞与胞），增加细胞与胞外钙离子敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷的水平外钙离子敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷的水平 n在合并有继发性甲状旁腺功能亢进（在合并有继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的血液透）的血液透析患者中，可降低
19、析患者中，可降低PTH/钙离子曲线调定点。钙离子曲线调定点。n正在进行中的前瞻性研究（如正在进行中的前瞻性研究（如ADVANCE和和EVOLVE研研究）将验证该药对透析患者的钙化程度以及死亡率的影究）将验证该药对透析患者的钙化程度以及死亡率的影响，预计将于响，预计将于2010年获得研究结果年获得研究结果 西那卡塞：可降低透析患者的PTHAnn Pharmacother，2006：40：105-110BMP-7n在低密度脂蛋白（LDL）受体缺乏的尿毒症小鼠体内实验中，外源性BMP-7可预防血管内膜和中层钙化。防治肾性骨病、血管钙化的一些错误认识之前的认识之前的认识现在的观点现在的观点降低PTH，
20、越低越好！不用那么低（此外，还得改变检测方法）给予足够多的维生素D！不用给那么多（此外，还得改变维生素D的剂型）给足够多的钙剂，把血钙提上来！不，不用给予太多的钙！血磷控制到 7，钙磷乘积控制在70左右足够了！这样会造成血管钙化和死亡率升高!25(OH)D并不重要！事实上，临床上更多的是25（OH）D缺乏。前言 CKD患者血管钙化的病理生理机制 CKD患者血管钙化的临床特点 CKD患者血管钙化的检测手段 CKD患者血管钙化的防治血管钙化：心肾同仁的共同挑战血管钙化：心肾同仁的共同挑战 n综上，CKD患者的血管钙化问题是一个跨越心内科、肾内科两个专业的综合性临床问题。n目前，在血管钙化领域，尚存在许多尚未证实的问题需要解决。n心内、肾内领域的专家在血管钙化的检测、诊断、治疗等诸多领域有着广阔的合作空间！
