1、手 性 药 物Chiral Drugs本章内容1.手性药物的研究意义2.手性药物的一般概念3.手性药物的药代动力学4.手性药物的药效学5.手性药物的毒理学6.实际考虑因素1.手性药物的研究意义1临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种1.手性药物的研究意义2 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。各国
2、药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。1.手性药物的研究意义3 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。年度年度手性药物销
3、售手性药物销售比上年增长比上年增长2000年年1320亿美元亿美元13%1999年年11701997年年91021%1993年年35622%1990年年1801997年 全世界100个热销药物（852 亿美元）中，50个是单一对映体（手性药物，428 亿美元）1993年 97个热销药物中，手性药物仅占20%2.手性药物的一般概念2.1 药物的手性2.2 手性药物的表示方法2.3 手性药物作用的立体选择性2.1 药物的手性：立体化学术语1 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左
4、右手一样，称为具有手性（chirality）。即“手性”用来表征有旋光性的分子三维结构特征。当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。2.1 药物的手性：立体化学术语2 分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane）所致。当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相
5、反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer,diastereoisomer）。2.1 药物的手性：立体化学术语3 含有手性特征的药物称作手性药物。对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。2.1 药物的手性：立体化学术语4 对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为
6、光学异构体。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。药物的手性因素1dCbcaDBCADBCAdCbcacSbacSbabNacbNac手性四面体手性碳手性硫手性叔胺药物的手性因素2CCCabdcOOab(CH2)ncdbacdba取代丙二烯类手性轴环芳香类手性平面取代联苯手性轴杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体CHO OHHOHO
7、H3CCH3H3CHOCH3OHCOHOHH3CCH3CHOOHOHOHCH3H3CCH3OHCH3CHOHOHOCH3H3C因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。药物的手性因素3螺旋手性（Spiral Chirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重叠在一起。非平面性环状化合物可以认为是螺旋的一部分，因而产生对映体。1,4-Benzodiazepines P螺旋 M螺旋 由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，为正角和负角，分别用P（plus）和M（minus）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可以互相转化，故不表现光学活
8、性。1234512345123452.2 手性药物的表示方法1 左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。2.2 手性药物的表示方法2 D和L系统 以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基
9、酸如L-丝氨酸。在RRXHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。2.2 手性药物的表示方法2 D和L系统 由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。CHOCH2OHHOH(+)D-glyceraldehydeCHOCH2OHHHO(-)L-glyceraldehyde2.2 手性药物的表示方法3R和S系统 将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd，把d
10、作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。ABDCABDCS-enantiomerR-enantiomerABCDDetermination of absolute configuration X-ray diffraction(XRD)Vibrational circular dichroism(VCD)Other methodsDetermination of enantiomeric purity Polarimetry Nuclear magnetic resonance(N
11、MR)Direct enantioselective chromatography/electrophoresis Indirect enantioselective chromatography/electrophoresis2.3 手性药物作用的立体选择性 优对映体（eutomer,Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。劣对映体（distomer,Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。优劣比（eudismic ratio,ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。
12、优劣指数（eudismic index,EI）：优劣比值的对数，即logER。对映体优劣指数的差异OHHONH2OHHR(-)-NoradrenalineR(-)/S(+)=33NNHCH3S(-)-NicotineS(-)/R(+)=35CH2HOHHNCH3S(+)-Oxaprotiline 羟丙替林（抗抑郁）S(+)/R(-)=1000NNHCH3HHNOH3CH3C(+)-Lysergide 麦角二乙胺（致幻剂）R(+)/S(-)=24000经验总结 比较优映体与外消旋体的活性，四种情况：活性比 2（Eu Rac 2），劣映体为优映体的竞争性拮抗剂，较少见 活性比2（Eu Rac=2）
13、，只有优映体起作用而劣映体不发挥作用，手性化合物呈现立体选择性 活性比 2（Eu Rac S-(-)-，有4种是S-(-)-R-(+)-，有3种无立体选择性。OOOHCH3苯二氮卓类 苯二氮卓类的结合显示出S-立体化学优先。S-奥沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepam succinate）比其对映体的结合能力强40倍。采用白蛋白凝胶柱可分离S-托非索泮（S-Tofisopam）的P和M构象，但R-对映体的两种构象无法分离。NHNClOHOCOCH2CH2CO2HNNH3COCH3H3COOCH3C2H5H3CO色氨酸（Tryptophan）色氨酸和其他吲哚类也在苯二氮卓部位发生结合反应，L-色氨
14、酸与人和牛血清白蛋白的结合要比D-色氨酸大100倍。NHCO2HNH21酸性糖蛋白结合1酸性糖蛋白的血清含量只有白蛋白的3，作用较小。但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合的药物具有重要意义。与1酸性糖蛋白结合的药物种类较多，并能呈现立体选择性。有些药物可同时与血清白蛋白和1酸性糖蛋白发生程度不同的结合。S-普萘洛尔（S-Propranolol）(S)-普萘洛尔是呈现药理活性的有效对映体1酸性糖蛋白对(R)-普萘洛尔的结合(S)-异构体1酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合的血浆蛋白 中国人与高加索人血浆1酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，这些人群对普萘洛尔的敏感性较高ONHOHCH3CH3
15、血浆蛋白的结合作用 血浆结合也会影响药物的代谢转化。只有游离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被代谢清除的速率和概率较低。血浆结合还会影响肾脏清除作用。肾小球的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的浓度成正比。对映体与血浆蛋白的结合程度不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有差别，因而产生的肾清除有立体选择性。组织结合作用 手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上是由于血浆蛋白结合的立体选择性所致。例如S-布洛芬（优映体）分布在关节滑液的浓度高于R型对映体，是因为在血浆内游离的S-布洛芬浓度较高。反之，脂肪细胞却优先摄取R-布洛芬。(S)OHOCH3H组织
16、结合作用 特定组织对某种对映体具有选择性结合作用。例如S-亚叶酸（Folinic acid）向癌细胞中的浓集程度高于非天然的R-亚叶酸。NNHNHNOH2NNHNHOOOHHOOHCHO3.3 手性药物的代谢作用 体内代谢过程有两个功能：一是帮助生成新的细胞构造物质，二是产生化学分子以有助于其功能发挥和降解与消除体内废物与毒性物质。细胞色素P450（CYP）是体内主要的药物代谢酶，具有广泛的底物。药物代谢酶对药物的生物转化在I相和II相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原药物）和产物（代谢物）的手性要求，手性中心的转化，和对映体之间的相互作用等。手性代谢的类型1.两个对映体与
17、代谢酶形成非对映体复合物，具有不同的代谢速率，称为底物立体选择性。2.非手性分子代谢生成一个新的手性中心，并以不同速率形成对映体，称为产物立体选择性。3.手性分子以不同速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为底物-产物立体选择性。底物的立体选择性1)手性药物的两个对映体分子的原子或基团在空间的不同取向，导致酶的活性中心易于识别、匹配和结合某一个异构体，此立体选择性使该异构体的代谢反应速率高，呈优势代谢，与其对映体的差异一般为25倍。2)若手性中心距离催化反应位点较远，则代谢转化的选择性较低。3)手性药物的代谢位点若未发生在手性中心上，则原有手性中心仍保持不变。底物的立体选择性HNCH3C
18、H3NHCH3ONH2CH3(R)CH3NHCH3OHNCH3(S)CH3NHCH3Oamidase+HO+RS-Prilocaine丙丙胺胺卡卡因因+H3CON+(CH3)3OCH3RS-Methacholine醋醋甲甲胆胆碱碱acetylcholinesteraseH3CO(R)N+(CH3)3OCH3H3CHO(S)N+(CH3)3OCH3OH+底物的立体选择性4)在代谢过程中往往有多个酶系参与同一药物的生物转化，催化不同的反应，导致立体选择性的程度不同。例如Propranolol萘环4羟化R-(+)-优先侧链的氧化脱胺R-(+)-优先ONHOHCH3CH3*直接葡萄糖醛酸化S-(-)-
19、优先底物的立体选择性5)对映体的代谢可能有不同方式，例如抗癫痫药美芬妥因（Mephenytoin）的R和S构型生成不同的立体选择性代谢产物，这是由细胞色素P450的多态性所致。HNNOCH3OC2H5S-异异构构体体R-异异构构体体HNNOCH3OHNNHOOC2H5C2H5HO抗凝血药华法林（Warfarin）S-异异构构体体R-异异构构体体OOOHCH3OOOOHCH3OHOOOHCH3OHHOHOOOOHCH3HHOH+产物的立体选择性 非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物。例如氟哌啶醇的酮基被还原成仲醇，为S构型，该酮基为前手性中心。NOHClOFNOHClFHHO
20、酮酮还还原原酶酶产物的立体选择性NNClONNClOHOHoxidaseCH3DiazepamCH3S-(-)-N-MethyloxazepamHOHONH2Dopaminedopamine hydroxylaseHOHO(R)NH2OHR-(-)-Norepinephrine当代谢产物具有活性时，产物立体选择性就具有重要意义。底物和产物对映体选择性HOHONH2RS-Methyldopaminedopamine hydroxylaseHOHO(R)(S)NH2OH1R2S-(-)-MethylnorepinephrineCH3CH3HOHO(R)NH2CH3+2R-(-)-Methyldop
21、amine手性中心在体内的翻转 光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，称作手性翻转（chiral inversion）。手性翻转可使药物活性发生较大变化。代谢过程主要通过两种机制引起外消旋化，通常与差向立体异构有关。一是存在能可逆结合的基团，引起结合中间体的差向立体异构化；二是两种代谢途径具有相反的反应结果，如氧化与还原，引起差向立体异构化。2-芳基丙酸类非甾体抗炎药S和R型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很大，S型活性强于R型10800倍。但在体内的活性差异却很小。例如S-布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于R型160倍，但在体内只相差1.4倍。在体内发生了单向的手性代谢转化，由低活性的R构型转
22、变成S构型。这就是为什么大多数2-芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物的原因。但由于个体差异等原因，不易控制有效剂量。特别当肾功能减弱时，优映体积蓄，通过抑制肾环氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现已有S-(+)-Ibuprofen上市。R-布洛芬的手性翻转R-(-)-异构体与辅酶A反应，经辅酶A合成酶催化生成酰化辅酶A硫酯，再经辅酶A消旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶A水解酶水解，生成R-(-)-和S-(+)-型各半的代谢产物。S-(+)-异构体不能生成酰化辅酶A硫酯，因此手性翻转只限于由R型转变成S型的单向代谢转化。非活性的R-(-)-布洛芬作为活性的S-(+)-布洛芬的前药
23、发挥作用。CoA,ATP,Mg2+合合成成酶酶水水解解酶酶消消旋旋酶酶CH3H3CCOOHHCH3CH3H3CHCH3SOCoACH3H3CSOHCoACH3水水解解酶酶CH3H3CCOOHHCH3CH3H3CCOOHH3CH+(R)(S)(R)(R)相反代谢途径的转化由醇脱氢酶催化的醇-酮转化：其他氧化还原转化：手手性性仲仲醇醇酮酮氧氧化化还还原原手手性性仲仲醇醇底底物物立立体体选选择择性性产产物物立立体体选选择择性性手手性性亚亚砜砜化化合合物物叔叔胺胺N N-氧氧化化物物非非手手性性硫硫化化物物胺胺还还原原氧氧化化手手性性亚亚砜砜化化合合物物叔叔胺胺N N-氧氧化化物物对映体对映体相互作用
24、 手性药物的一对对映体若被同一个酶代谢转化，则分别用两个异构体与用消旋体发生的代谢状况是不同的，导致药理作用差别。两个异构体竞争酶的活性中心，结合程度的不同造成速率不同，当给以消旋体时，会发生竞争性抑制作用。两个异构体只有一个是竞争性抑制剂，当给以消旋体时，只有一个对映体的代谢作用受影响。一个对映体是酶的底物，另一个是该酶的抑制剂，后者抑制了前者的代谢转化。这种现象会导致因服用消旋体造成与服用单个对映体的药代和药效性质的差异。Ic类抗心率失常药普罗帕酮（Propafenone）R和S型异构体阻断钠通道的强度是相同的，但只有S型有中等强度的阻断肾上腺受体的活性。当口服一定剂量的S-普罗帕酮时，因
25、达不到有效浓度，不能产生阻断作用。但使用消旋普罗帕酮时，却可出现该药理作用。肝微粒体酶P4502D6催化S-普罗帕 酮羟基化代谢反应。R-普罗帕酮是 该酶的竞争性抑制剂。给以消旋体 后S型的代谢清除过程明显减慢，血药浓度提高，大约是给单一S-普 罗帕酮的2倍。OONHC3H7OH对氯苯丙胺（p-Chloroamphetamine）S-(+)-体的中枢兴奋作用强于R-(-)-体S-(+)-体对R-(-)-体的代谢有9倍的抑制作用，而R-(-)-体对S-(+)-体的代谢只有2倍的抑制作用 服用消旋体使劣映体的生物利用度加倍ClCH3NH2美沙芬（Methorphan）左美沙芬具有镇痛活性 右美沙芬
26、抑制左美沙芬的代谢，使其镇痛作用增强，作用时间延长 理论上认为，若劣映体副作用很小或无，且能抑制其优映体的代谢与清除，那么这种相互作用被视为是有益的，临床上可以以消旋体给药。H3CONH3CH3.4 手性药物的排泄 手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小管分泌，具有立体选择性。肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药物浓度的乘积，因此与手性药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关。例如S-(-)-维拉帕米（Verapamil）及其代谢产物S-去甲基维拉帕米，与血浆蛋白的结合率较低，肾小球滤过较强，其肾清除作用高于R-(+)-型异构体。3.4 手性药物的排泄 由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运
27、蛋白，它们与手性药物的两个对映体有不同的选择性相互作用，所以肾小管的主动分泌与重吸收的净结果具有立体选择性。而且，由于转运蛋白有饱和性，消旋药物的两个对映体会竞争蛋白结合位点，致使两个对映体的排泄性质不同。例如，消旋氧氟沙星中，R-(+)-型异构体抑制了肾脏对S-(-)-型的主动分泌，与单纯给S-氧氟沙星相比，降低了肾脏的消除率。4.手性药物的药效学及毒理学 对映体有相同的药理活性 对映体活性类型相同但强度不同 只有一个对映体有药理活性 对映体有不同或相反的药理活性对映体有相同的药理活性 有些手性药物的两个对映体的药理作用和强度，以及与消旋体之间没有明显差别，那么从科学的观点和经济的考虑，无需
28、开发成单一的立体异构体药物。抗心率失常药氟卡尼（Flecainide）R和S型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区别，综合评价两者分不出优劣，同时也与消旋体差不多，所以临床使用消旋的氟卡尼。OF3COCF3NHOHN对映体活性类型相同但强度不同S-(-)-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是R-(+)-型的9.3倍，是消旋体的1.3倍。对各种细菌的抑菌活性S型强于R型8128倍。左氟沙星已经取代了市场上使用的消旋氧氟沙星。NOCOOHONNH3CCH3FLevofloxacin对映体活性类型相同但强度不同S-(+)-萘普生（Naproxen）的抗炎和
29、解热镇痛活性约为R-(-)-体的1020倍，因此，临床用其S-(+)-对映体。H3CO(S)COOHCH3只有一个对映体有药理活性 手性药物中最常见的现象是只有一个异构体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性，表现出药物与生物靶点作用的立体选择性。肾上腺素能药物 拟肾上腺素药物，R构型 抗肾上腺素药物，S构型NHROHXNHROHOX二氢吡啶类钙拮抗剂 3,5-二羧酸酯基的不同，构成了分子的不对称轴，形成对映体，S型为活性体。NH3CCOOCH3HHNO2H3CCOOC2H5S-NitrendipineNH3CCOOC2H5HHNO2H3CCOOH3CR-Nitrendipine甲基多巴（Me
30、thyldopa）只有S-对映体具有降血压作用HOHO(S)OHOH2NCH3肝保护剂联苯双酯 由于联苯基存在阻转作用，形成两个互为对映体的阻转异构体，室温下可稳定存在。右旋体为活性体。OOOCH3COOCH3OCH3COOCH3OOOOOCH3H3COOCOCH3H3COOCOO(+)-联联苯苯双双酯酯(-)-联联苯苯双双酯酯对映体有不同或相反的药理活性 一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂 对映体具有相反的作用 一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用 两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药 对映体作用的互补性一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂R-(-)-异丙肾
31、上腺素是1受体激动剂，而其S-(+)-异构体则以大约相当的亲和性作为R-(-)-体的竞争性拮抗剂HOHO(R)HNCH3CH3OH20406080100平滑肌收缩ldld10-510-410-310-2一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂 多巴酚丁胺（Dobutamine）R-(-)-型对映体对1受体的激动作用强于S-(+)-型，而对受体呈拮抗作用；反之S-(+)-型对映体对受体呈激动作用。HOHOHNCH3OHHOHOHNCH3OHR-(-)-DobutamineS-(+)-Dobutamine对映体具有相反的作用 巴比妥类化合物 其S-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而R-(
32、+)-体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。左旋体的作用更强，因此其外消旋体表现为镇静作用。NHNHOOOH3CCH3CH3C2H5一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用 静脉麻醉药氯胺酮（Ketamine）S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。ClNHCH3ClNHCH3OOS-(+)-KetamineR-(-)-Ketamine一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用 喷他佐辛（Pentazocine）的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。NCH3CH3HH3CCH3HHO一种对
33、映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用 司来吉兰（Selegiline）是单胺氧化酶抑制剂，用于抗抑郁，其治疗作用来源于左旋体。右旋体不但无治疗作用，而且其代谢物(+)-安非他明（Amphetamine）有中枢兴奋作用，因此临床以R-(-)-体供用。(R)CH3NH3CCH(S)CH3NH2SelegilineAmphetamine两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药 右丙氧芬（Dextropropoxyphene）具镇痛作用，其对映体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。两者分别药用，商品名也呈镜像。(S)OCH3NH3CCH3H3C
34、OH(R)OH3CNCH3H3CCH3OH2R,3S-(+)-PropoxypheneDARVON2S,3R-(-)-PropoxypheneNOVRAD两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药 奎宁奎尼丁（quininequinidine）两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐。(S)NHHC(S)HHHONH3COH2C(S)NHHC(R)HOHHNH3COH2CQuinidine(+)8S:9SQuinine(-)8S:9R两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药 左旋咪
35、唑（levamisole）有驱虫和免疫刺激作用，而右旋咪唑（dextramisole）有抗抑郁作用。NS(S)NNS(R)NS-(-)-levamisoleR-(+)-dextramisole对映体作用的互补性 普萘洛尔的S-(-)-对映体的受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。ONHOHCH3CH3*手性药物的毒理学 对映体之一有毒性 对映体生物转化增加毒性 沙立度胺事件对映体之一有毒性 抗风湿药青霉胺（Penicillamine）D-型无生物毒性，而L-型毒性强且具潜在的致癌作用。SHH3CH
36、3CCOOHNH2D-Penicillamine化合物化合物缓冲液缓冲液肾肾肝肝L-青霉胺青霉胺125527D-青霉胺青霉胺1.572.3青霉胺的致突变选择性对映体生物转化增加毒性 局麻药丙胺卡因（Prilocaine）两种对映体的局麻作用相近，其S-(+)-型水解缓慢，但R-(-)-对映体可迅速水解生成导致高铁血红蛋白症的甲苯胺，具有血液毒性。HN(R)NHCH3CH3CH3OCH3NH2沙立度胺（Thalidomide）事件 在20世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药学史上的沉痛教训。R-(+)-和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反
37、应停”。S-(-)-沙立度胺还有免疫抑制活性。无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千例畸胎。NOONHOO沙立度胺（Thalidomide）事件 原因出自代谢产物。S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。NOO(S)NHOONOOCOOHCOOH沙立度胺（Thalidomide）事件 沙立度胺手性中心具有中等强度的酸性，室温下在DMF水溶液中立体异构化非常慢。当pH 7.4时异构化速度加快，进一
38、步将温度升高到37C时，外消旋化的t1/2=2.5h。在血清白蛋白溶液中，于37C、pH 9.0条件下其外消旋化的t1/2减少到3.6min，因此在血液中存在的R-和S-沙立度胺应该是等量的。手性药物的药物化学、药物动力学、药理学、毒理学、药剂学、药物分析及制药化学已成为近代药学研究的一个重要方向。手性药物研究中实际考虑因素 劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再使用外消旋体。对映体之间相互作用有利，仍使用外消旋体。在手性药物研发领域，制药工业目前的总趋势是，将外消旋体转换成单一对映体，不仅提高质量，还延长药物寿命。外消旋体和其两种单一对映体是不同的3种实体，要分别研究。去除分子中不必要的手性中心，可有效减少相应的工作量。本章要求 掌握手性药物的一般概念 理解手性药物在药物动力学、药效学、毒理学等方面存在哪些差异，及因何表现出这些差异 能够运用手性药物的相关理论解释实际问题
