1、结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南诊断和综合治疗指南V 2016V 2016诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官1,2，结直肠癌肝转移（Colorectal Cancer Liver Metastases）是结直肠癌治疗的重点和难点之一。约有15%25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%90%）的肝转移灶无法获得根治性切除3-7。结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因1，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率接近0%8,9，而肝转移灶能完全切除患者的中位
2、生存期为35个月，5年生存率可达30%50%10-14。结直肠癌肝转移的诊断与随访结直肠癌肝转移的定义;结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规;结直肠癌根治术后肝转移的监测;结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访;结直肠癌及其肝转移的相关基因检测;一 结直肠癌肝转移的定义结直肠癌肝转移的定义:按照最新国际共识：同时性肝转移（Synchronous liver metastases）是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移（Metachronous liver metastases，又可分为“早期异时性肝转移”和“晚期异时性肝转移”）17。二 结直肠癌确诊时肝转
3、移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA19-9检查、病理分期评估外，应常规进行肝脏超声和/或增强CT等影像学检查以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的患者可加行血清AFP和肝脏MRI检查18,19（1a类证据，A级推荐）。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用20,21（2a类证据，B级推荐）。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用（4类证据，C级推荐）22。结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能23，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检（3a类证据，B级推荐）。三 结直肠癌根治术后肝转移的监测1.每36个月进行一次病史询问、体格检查和肝脏超声检
4、查，持续2年，以后每6个月一次直至满5年，5年后每年一次。2.每36个月检测一次血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标记物，持续2年，以后每6个月一次直至满5年28（1a类证据，A级推荐），5年后每年一次。3II期和III期的结直肠癌患者，建议每年进行一次胸/腹/盆腔增强CT扫描，共35年29（1b类证据，A级推荐），以后每12年一次。怀疑肝转移的患者应加行MRI检查，PET-CT扫描不作常规推荐。4术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在一年内复查30；否则术后第3年复查，以后每5年一次。如果患者发病年龄小于50岁则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌根治术前因梗阻等原因无
5、法行全结肠镜检查的患者，应在术后36个月内完成首次电子结肠镜检查30（1a类证据，A级推荐）。四 结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访1根据术前肿瘤标记物的升高情况，建议术后2年内每3个月随访血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标记物，以后第35年内每6个月随访一次（1a类证据，A级推荐），5年后每年一次。2术后2年内每36个月进行一次胸/腹/盆腔增强CT扫描、肝脏MRI，以后每612个月进行一次，共5年29（1a类证据，A级推荐），以后每年一次。不推荐常规PET/CT扫描。3其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。五 结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1RAS检测：推荐对所有结直
6、肠癌肝转移的患者中进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测31-33。RAS基因是否突变不仅有一定的预后意义，更是抗EGFR治疗有效性的重要生物学标记物34,35（1a类证据，A级推荐）。结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS基因状态大多无差别36-38。2BRAF检测：建议在KRAS基因第2外显子野生型的结直肠癌肝转移患者中进行检测39,40，作为预后的评估指标（1b类证据，A级推荐）。3UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗，可能会增加III度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。4.错
7、配修复基因（MMR）检测：建议初治年龄小于70岁或70岁以上但满足Bethesda标准的结直肠癌患者进行检测41,42，以便更精准地制定治疗策略。结直肠癌肝转移的预防结直肠癌原发灶根治性切除术结直肠癌确诊时无肝转移（及其他远处转移）的新辅助治疗无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗、腹腔化疗无转移结直肠癌患者根治术后的辅助治疗（一）结直肠癌原发灶根治性切除术根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法43，也是预防肝转移发生的重要环节。1.结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区，具体手术方式依照肿瘤部位不同而异，但均应遵循完
8、整结肠系膜切除（Complete Mesocolic Excision，CME）原则。2.直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除（Total Mesorectal Excision，TME）原则。3.术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活检或切除。（二）结直肠癌确诊时无肝转移（及其他远处转移）的新辅助治疗术前通过新辅助治疗杀灭未被影像学检测到的微小转移灶，可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移44,45。1.中低位直肠癌的新辅助治疗（注：高位直肠癌，即肿瘤下缘距肛缘12cm以上者，
9、其新辅助治疗参照结肠癌。）（1）联合放化疗或放疗：直肠为腹膜间位器官，位置相对固定、周围空间狭小，故放疗可作用于肿瘤组织而对周围正常组织损伤较少。建议术前诊断为T3期及以上或任何T、淋巴结阳性的直肠癌，在不伴有出血、梗阻症状、无穿孔以及其他远处转移等情况时应用46-49。（2）肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗：对于术前分期III期，且不伴有出血、梗阻症状或无穿孔的患者，在有条件的单位可考虑应用。5-FU（或其前体药物）并可联合奥沙利铂，经肝动脉、肿瘤区域动脉分别灌注，化疗后710天施行根治性切除术。目前的临床研究表明该方案虽不能明显降期，但对III期结直肠癌患者有预防肝转移的作用62,63，建
10、议在有条件的单位开展，不作为常规推荐。联合放化疗：总剂量4554Gy的放疗，采用常规分割剂量（通常每周5天，共5周），并应用以5-FU或卡培他滨为主的化疗。放化疗治疗结束后68周行直肠癌根治性手术48,50（1a类证据，A级推荐）。单纯短程放疗：也可考虑直肠癌肿瘤部位及淋巴引流区短程（5天）总剂量25Gy的放疗49,55-57，并于放疗后1周内行根治性手术。短程放疗较联合放化疗更少出现急性的毒性反应59,60，但短程放疗不能降期，同时还可能增加手术操作难度和吻合口漏的机会，应予以重视612.结肠癌的新辅助治疗结肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据，对于术前判断为III期的患者可考虑肝动脉和肿
11、瘤区域动脉联合灌注化疗，以减少肝转移的发生62,63，不作常规推荐。（三）无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗、腹腔化疗对于该治疗方案的探讨目前有了一些令人鼓舞的数据64，如能联合术后辅助化疗，将可以减少肝转移的发生。但这一结果仍需进一步临床研究证实，故不作为常规手段推荐，临床研究可关注。（四）无转移结直肠癌患者根治术后的辅助治疗1.术后辅助化疗对于III期以上结肠癌，T3以上或任何T、淋巴结阳性的直肠癌患者能延长5年无病生存率及总生存率65,66，因此上述结直肠癌患者在手术治疗后应进行6个月的辅助化疗，可选择的治疗方案有：FOLFOX，CapeOX，5-FU/LV或卡培他滨单药66-69（1a类
12、证据，A级推荐）。II期无转移高危因素的患者，术后辅助化疗在许多临床研究中未见到明显的效果，故建议接受临床观察和随访70（1b类证据，A级推荐）。但对于高危 II期患者T4、组织分化差（MSI-H患者除外）、肿瘤周围淋巴管神经侵犯、肠梗阻、或T3伴有局部穿孔、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量少于12个应予以辅助化疗，方案同III期患者66,71（2a类证据，B级推荐）。2.T3及以上和任何T，淋巴结阳性的中低位直肠癌患者如术前没有进行放化疗，术后辅助放疗能提高3年无病生存率及降低局部复发率72,73，但对于能否减少直肠癌肝转移方面研究有限，和辅助化疗的结合方式也需更多临床试验验证。术前接受过放
13、疗或联合放化疗的患者，术后也应接受辅助治疗，但尚无充分的循证医学证据三 多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用对于肿瘤性疾病，多学科团队（Multidisciplinary Team，MDT）治疗模式是有效的手段74,75，因此建议结直肠癌肝转移的患者应进入MDT治疗模式76（1a类证据，A级推荐）。结直肠癌的MDT以患者为中心，成员应包括胃肠外科、肝外科77、肿瘤内科、放疗科、放射影像科及其它相关专业有一定资质的医生78。其重要作用已经显现：更精确的疾病分期79；较少的治疗混乱和延误80,81；更个性化的评估体系82;更好的治疗衔接83；提高生活质量84；最佳的临床和生存获益85-89。四
14、结直肠癌肝转移的手术治疗手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法91-95，故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。（一）手术适应证和禁忌证1适应证：是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下三方面来判断8,16,48,96,97（2a类证据，B级推荐）：结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能（肝脏残留容积3050%）；患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决
15、策的患者。2禁忌证8,48,96,109（3a类证据，B级推荐）：结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；出现不能切除的肝外转移;预计术后残余肝脏容积不够；患者全身状况不能耐受手术。（二）结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗1 结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除：在肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建议一期同步切除110-112。2结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除：术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，可以先手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后46周；若在肝转移灶手术前进行全身治
16、疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。二期分阶段或一期同步切除肝转移灶的选择标准仍在不断修订和完善中113，二期分阶段切除的弊端在于：肝脏转移灶可能在原发病灶切除后进展；累积住院时间明显延长，费用相对高昂；患者必须接受二次手术，并且在等待肝脏手术时承受较大的心理压力119。其优点则在于：手术风险小于一期同步切除；患者能接受肝脏转移灶切除前的治疗等。（三）结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于7
17、0（无肝硬化者），应予以手术切除肝转移灶，也可考虑先行新辅助治疗129（3b类证据，B级推荐）。诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有两项以上的影像学检查依据，包括肝脏超声、增强CT及MRI等，必要时可结合PET-CT扫描以确定病变的范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗130。（四）肝转移灶手术方式的选择129,131-133（3b类证据，B级推荐）肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积50%（同时性肝切除）或30%（异时性肝切除）。转移灶的手术切除应符合R0原则，切缘至少1mm98,134-136。如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。建议肝
18、转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。应用门静脉选择性的栓塞（PVE）或结扎（PVL）可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30%的肝转移患者。对于那些剩余肝脏体积在30%40%，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，同样也可从中得益137-141（4类证据，C级推荐）。联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy，ALPPS）142是一种新的
19、手术方式，虽可使残留肝脏的体积在较短时间内明显增大而获得更多II期肝切除的机会143，但此手术复杂，并发症及死亡率均明显高于传统肝切除144,145，故仅建议在严格选择的患者中由经验丰富的肝脏外科医师实施手术145-147，不作为常规推荐。（五）肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除 在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除，文献报道显示其手术并发症和死亡率并不高于第一次肝转移灶的切除，而且可获得相同的术后生存率8,148-150（3b类证据，B级推荐）。同样，在患者全身状况允许时，如果肺151和腹腔152,153等的肝外转移
20、病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除（3b类证据，B级推荐）。五可切除结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗1.结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗：在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时，除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的患者外，均建议应用新辅助治疗16,186-188（2a类证据，B级推荐），尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多、同时性肝转移或原发灶淋巴结可疑存在转移的患者。全身化疗的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI 189-192。也可联合分子靶向治疗。2.结直肠癌根治术后发生的肝转移的新辅助治疗：原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现
21、肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用新辅助治疗（方法同上），时间23个月67,214（2a证据，B级推荐）。而肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，一般认为新辅助化疗作用可能较为有限，宜考虑直接切除肝转移灶，继而术后辅助治疗186（2a类证据，B级推荐）。也可考虑术前联合肝动脉灌注化疗209-211。六 不可切除的结直肠癌肝转移的综合治疗对于无法切除的结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等，治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估。治疗策略1结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移：（1）结直肠癌原发灶存在出
22、血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗221,234-236），可联合应用分子靶向治疗207,237,238（1b类证据，A级推荐）。（2）结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时可以行全身化疗（或加用肝动脉灌注化疗），时间为23个月，并可联用分子靶向治疗237（1c类证据，B级推荐）。如果转移灶转化成可切除时，即手术治疗（一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶）；如果肝转移灶仍不能切除，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。2结直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移：（1）采用5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙
23、利铂或伊立替康作为一线化疗9,242,243，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗（1b类证据，A级推荐）。（2）在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的患者，应采用FOLFIRI方案；化疗结束后12个月以上发生肝转移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗237,244（3a类证据，B级推荐）。附录 结直肠癌分期原发肿瘤（T）Tx原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤 Tis原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层 T1肿瘤侵犯粘膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿
24、透至脏层腹膜T4b肿瘤与其他器官/组织结构粘连，或直接侵犯区域淋巴结（N）Nx 区域淋巴结无法评估 N0 区域淋巴结无转移 N1 13枚区域淋巴结转移 N1a1枚区域淋巴结转移 N1b23枚区域淋巴结转移 N1c无区域淋巴结转移，但肿瘤在浆膜下、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁组织中种植 N2 4枚或4枚以上区域淋巴结转移 N2a46枚区域淋巴结转移 N2b7枚或更多的区域淋巴结转移远处转移（M）M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a转移局限在单个器官或部位（如：肝脏、肺、卵巢，非区域淋巴结转移）M1b转移超过一个器官/部位或腹膜转移分期分组分 期 T N M Dukes分期 MAC0T i
25、sN 0M0 IT 1N 0M0 A A T 2N 0M 0 A B1 I I AT 3N 0M0 B B2 I I BT 4 aN 0M0 B B2 I I CT 4 bN 0M0 B B3I I I AT 1 T 2N 1/N 1 cM 0 C C1 T 1N 2 aM0 C C1I I I BT 3 T 4 aN 1/N 1 cM 0 C C2 T 2 T 3N 2 aM 0 C C1/C2T 1 T 2N 2 bM 0 C C1I I I CT 4 aN 2 aM0 C C2 T 3 T 4 aN 2 bM 0 C C2T 4 bN 1 N 2M 0 C C3I V A任 何 T任 何
26、 NM 1 a I V B任 何 T任 何 NM 1 b 附录 化疗方案5-FU/LVLV 500mg/m2静脉滴注2小时，每周1次65-FU 500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注，每周1次65-FU 370400mg/m2+LV400mg/m2每日1次5，每28天重复 卡培他滨卡培他滨1250mg/m2每日2次口服，第114天，每3周重复 FOLFOX6奥沙利铂85 mg/m2 静脉滴注2小时，第1天LV 400 mg/m2 静脉滴注2小时，第1天5-FU 400 mg/m2 静脉推注，第1天，然后1200 mg/m2/d2持续静脉输注（总量 2,400 mg/m2 ，输注4648小时）每2周重复 CapeOX奥沙利铂130 mg/m2，第1天卡培他滨8501000 mg/m2，每日2次，持续14天 每3周重复FOLFIRI伊立替康180 mg/m2 静脉滴注30120分钟，第1天LV 400 mg/m2与伊立替康同时输注，持续时间相同，在5-FU之前，第1天和第2天5-FU 400 mg/m2 静脉推注，然后600mg/m2 持续静脉输注22小时，第1天和第2天每2周重复 FOLFOXIRI伊立替康150mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，LV400mg/m2静脉滴注，第1天5-FU 2400mg/m2 48小时持续滴注，第1天开始每2周重复临床解剖图谢谢倾听！
