1、降降 糖糖 药药 物物 糖尿病药物治疗需面对的问题糖尿病药物治疗需面对的问题一、降糖药物的分类一、降糖药物的分类 种类、作用机制、副作用、注意事项种类、作用机制、副作用、注意事项二、降糖药物的选择二、降糖药物的选择三、自己的做法三、自己的做法九大类降糖药物九大类降糖药物DDP-4抑制剂抑制剂磺脲类磺脲类格列格列奈类奈类SGLT2SGLT2抑抑制剂制剂-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂双胍类双胍类GLP-1胰岛素胰岛素促促胰胰岛岛素素分分泌泌剂剂非非促促胰胰岛岛素素分分泌泌剂剂噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类AdiposetissueMuscleLiver降低肝糖异生使降低肝糖异生使肝糖输出减少肝糖输出减少75
2、%抑制肠道葡萄抑制肠道葡萄糖吸收入血糖吸收入血改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗增加外周糖的增加外周糖的利用利用40%减少游离减少游离脂肪酸脂肪酸v高血糖高血糖 50-70 mg/dlv胰胰岛岛素抵抗素抵抗 15-30%v甘油三甘油三酯酯 20%v胆固醇胆固醇 5-8%v体重体重 下降或不增加下降或不增加v纤纤溶系溶系统统异常异常 改善改善v血管作用血管作用 有益有益Cusi&DeFronzo,Diabetes Reviews,6:89,1998二甲双胍剂量疗效依赖性研究最佳疗效最佳疗效20002000mg/mg/天，可降低天，可降低HbA1cHbA1c达达2 2-2.0-1.2-2.5-2.5-2
3、-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 0500 mg1000 mg1500 mg2000 mg2500 mg HbA1C(%)(p1.41.4mg/dlmg/dl（GFR60ml/minGFR60ml/min）使用静脉内造影剂当天使用静脉内造影剂当天肝功能不全肝功能不全感染；酗酒感染；酗酒缺氧或接受大手术缺氧或接受大手术磺磺 脲脲 类类磺脲类降糖药物的种类、特点磺脲类降糖药物的种类、特点化学名化学名 英文名英文名 每片剂量每片剂量(mg)剂量范围剂量范围(mg/d)作用时间作用时间(h)肾脏排泄肾脏排泄(%)格列本脲格列本脲 Glibenclamide 2.5 2.515.0 162
4、4 50格列吡嗪格列吡嗪 Glipizide 5 2.530.0 812 89格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 5 520 612格列齐特格列齐特 Gliclazide 80 80320 1020 80格列齐特缓释片格列齐特缓释片 30 30120 1220格列喹酮格列喹酮 Gliquidone 30 30180 8 5格列美脲格列美脲 Glimepiride 1，2 18 24 60磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用磺脲类药物临床应用的注意点磺脲类药物临床应用的注意点降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关：新诊断、FB
5、S13.9mmol/LFBS13.9mmol/L、有较好胰岛功能、胰岛抗体阴性的效果较好、有较好胰岛功能、胰岛抗体阴性的效果较好中度肾功能减退（中度肾功能减退（肌酐清除率肌酐清除率30-60ml/min30-60ml/min）宜选用格列喹酮）宜选用格列喹酮一般每天最大剂量用到一般每天最大剂量用到4 4片片-6-6片片不用于不用于B B细胞功能衰竭细胞功能衰竭/急性代谢紊乱急性代谢紊乱/严重并发症严重并发症/妊娠妊娠药物影响：药物影响：阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精阿司匹林、别嘌呤醇、丙磺舒、酒精、利尿剂、利尿剂什么是磺脲类药物失效？什么是磺脲类药物失效？磺脲类的失效磺脲类的失效磺磺 脲脲 类
6、类 药药 物物 失失 效效重新审查重新审查适应症适应症LADALADA：胰岛素治疗胰岛素治疗肥胖：肥胖：二甲双胍治疗二甲双胍治疗改善饮食疗法和运动疗法改善饮食疗法和运动疗法坚持正确的服用方式坚持正确的服用方式换用其他磺脲类药物换用其他磺脲类药物胰岛素胰岛素磺脲类联合应用磺脲类联合应用格列奈类格列奈类格列奈类的种类格列奈类的种类格列奈类的作用机制及特点格列奈类的作用机制及特点格列奈类临床应用注意点格列奈类临床应用注意点吸收快、起效快和作用时间短吸收快、起效快和作用时间短降低餐后血糖为主降低餐后血糖为主胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)t
7、hiazolidinedione(TZD)噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类药物的临床应用噻唑烷二酮类药物的临床应用v单独使用时不导致低血糖单独使用时不导致低血糖v常见副作用：常见副作用：体重增加和水肿，与胰岛素联用时更明显体重增加和水肿，与胰岛素联用时更明显v心力衰竭心力衰竭 NYHANYHA心功能分级心功能分级级以上级以上、活动性肝病活动性肝病或或转氨酶升高超过正常上限转氨酶升高超过正常上限2.52.5倍以及倍以及严重骨质疏松和骨折严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物病史的患者应禁用本类药物-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v阿卡波糖 Acarbose v伏格列
8、波糖 Voglibose-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏格列波糖-葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用；合用患者出现低血糖，需使用合用患者出现低血糖，需使用葡萄糖或蜂蜜葡萄糖或蜂蜜胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1（GLP-1）GLP-1是由是由肠肠道道L细细胞分泌的天然葡萄糖胞分泌的天然葡萄糖调节肽调节肽1.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker&Nauck.Lancet 2006;368:1696
9、705人体内人体内GLP-1具有多重生理作用具有多重生理作用Baggio LL,et al.Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.L细胞分泌GLP-1GLP-1葡萄糖输出肝脏胰岛素敏感性肌肉肠道胰岛素分泌和合成细胞胰高糖素分泌细胞新生细胞凋亡胰腺胃胃排空 大脑神经保护作用食欲心脏保护作用心脏输出心脏GLP-1葡萄糖葡萄糖浓浓度依度依赖赖性降低血糖的机性降低血糖的机制制Henquin J.Diabetes 49:17511760,2000GLUT-2KATPCa2+葡萄糖浓度葡萄糖浓度囊泡储存库囊泡储存库囊泡释放库囊泡释放库ATPADPGGLP-1受体受体作用
10、机制作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)GLP-1受体激动剂 34二肽基肽酶-4（DPP-4）GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用DDP-4DDP-4抑制剂抑制剂常用列汀常用列汀类类药药物比物比较较1.利格列汀片中文说明书2.盐酸西格列汀片中文说明书3.维格列汀片中文说明书4.沙格列汀片中文说明书5.阿格列汀片中文说明书DDP-4抑制抑制剂剂的作用机制的作用机制v二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制剂通过抑制）抑制剂通过抑制DPP-4DPP-4而减少胰升糖素而减少胰升糖素-1-1 （GLP-1 GLP
11、-1）在体）在体内的失活，增加内的失活，增加GLP-1GLP-1在体内的水平在体内的水平vGLP-1GLP-1DDP-4抑制抑制剂剂的的临临床床应应用用v单独使用单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重生的风险，也不增加体重v在有肾功能不全的患者中使用时，应注在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量意按照药物说明书来减少药物剂量胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1 1（GLP-1GLP-1）受体）受体激动剂激动剂胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂）受体激动剂剂量范围剂量范围(mg/d)作用时间作用时间(h)半衰期半衰
12、期(h)v艾塞那艾塞那肽肽Exenatide 0.010.02 10 2.4v利拉鲁肽利拉鲁肽Liraglutide 0.61.8 24 13v激动激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用受体而发挥降低血糖的作用vGLP-1受体激动剂以受体激动剂以葡萄糖浓度依赖葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌v能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量GLP-1受体激受体激动剂对动剂对人体具有多重直接的生理作用人体具有多重直接的生理作用肝糖输出胃肠运动胃肠运动*动物试验认知与记忆功能*保护与改善功能脑
13、脑 胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)细胞敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌(细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性)胰岛素合成细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏胰高糖素样多肽胰高糖素样多肽1（GLP-1）受体激动剂）受体激动剂v有显著的降低体重作用有显著的降低体重作用v单独使用不明显增加低血糖发生的风险单独使用不明显增加低血糖发生的风险v常见常见胃肠道不良反应胃肠道不良反应（如恶心，呕吐等）多为轻（如恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗到中度，主要见于初始治疗时，副作用可随治疗时间延长逐渐减轻时间延长逐渐减轻v有有胰腺炎病史的患者禁用此类药物胰腺炎病史的患者禁用
14、此类药物DPP-4抑制抑制剂剂与与GLP-1类似物的差异类似物的差异DPP-4 DPP-4 酶抑制剂酶抑制剂GLP-1GLP-1类似物类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射SGLT2抑制抑制剂剂肾脏肾脏在葡萄糖在葡萄糖稳态稳态平衡中起到了重要作用平衡中起到了重要作用1.Gerich JE.Diabet Med.2010;27:136-142 Wright EM et al.J Intern Med.2007;261:32-43.葡萄糖的滤过180 g/d葡萄糖的重吸收 180
15、 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖葡萄糖输输入入250 g/d:饮饮食食摄摄入入180 g/d葡萄糖生成葡萄糖生成70 g/d糖异生糖异生(肝肝脏脏,肾脏肾脏)肝糖原分解肝糖原分解(肝肝脏脏)葡萄糖利用葡萄糖利用250 g/d:脑脑 125 g/d 肾脏肾脏 25 g/d 身体的其他部分身体的其他部分100 g/d每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天45正常人葡萄糖在正常人葡萄糖在肾脏滤过肾脏滤过和重吸收的示意和重吸收的示意图图1,21.Abdul-Ghani MA et al.Endocr Pract.2008;14:782-7
16、90.2.Bays H.Curr Med Res Opin.2009;25:671-681.肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)SGLT-1 SGLT-1 and GLUT1and GLUT1SGLT-2 SGLT-2 and GLUT2and GLUT2集合管集合管近曲小管近曲小管肾小球肾小球远曲小管远曲小管葡萄糖葡萄糖滤过滤过S1S190%90%S3S310%10%髓袢髓袢葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收无无/痕量葡萄糖排出痕量葡萄糖排出SGLTSGLT：钠钠-葡萄糖共葡萄糖共转转运蛋白运蛋白;GLUT;GLUT：易化：易化扩扩散的葡萄糖散的葡萄糖转转运蛋白运蛋白46SGLT
17、2特异性高、特异性高、选择选择性高，是最重要的葡萄糖性高，是最重要的葡萄糖转转运体运体Wright EM,et al.J Int Med 2007;261:3243.SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1，S2)肾脏内的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体糖特异性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖转运能力低高*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻SGLT2抑制抑制剂剂减少减少肾脏肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果葡萄糖重吸收达到降糖效果近曲小管SGLT2SGLT1S1S3
18、肾小球远曲小管亨勒袢集尿管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收减少葡萄糖排泄增多SGLT2SGLT2抑制抑制剂剂达格列达格列净净EM Wright.Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108 YJ Lee,et al.Kidney Int.Suppl 2007;106:S2735.S Han.Diabetes.2008;57:17239;Dapagliflozin.Summary of product characteristics.Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG,2012.选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿导致血糖下
19、降，直接缓解葡萄糖毒性 不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效多余葡萄糖尿液排出增加*p0.05 Rahmoune H,et al.Diabetes 2005;54:342734.2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能SGLT2抑制抑制剂剂达格列净（Dapagliflo
20、zin）卡格列净（Canagliflozin）恩格列净（Empagliflozin）伊格列净（Ipragliflozin）托格列净（Tofogliflozin Hydrate）鲁格列净（Luseogliflozin）Ertugliflozin（商品名：Steglatro）与全因死亡、心血管死亡、心血管病变、心力衰竭、肾功能下降与全因死亡、心血管死亡、心血管病变、心力衰竭、肾功能下降和终末期肾病发生的风险下降相关和终末期肾病发生的风险下降相关降低成人降低成人 2 2型糖尿病合并型糖尿病合并 CVDCVD患者心血管死亡风险的适应症患者心血管死亡风险的适应症还具有抑制钠离子重吸收、轻度利尿作用，以及
21、减重作用，所以还具有抑制钠离子重吸收、轻度利尿作用，以及减重作用，所以对于合并肥胖、高血压的对于合并肥胖、高血压的 2 2型糖尿病患者也是一剂良药型糖尿病患者也是一剂良药SGLT2抑制抑制剂临剂临床床应应用用SGLT2抑制抑制剂临剂临床床应应用注意事用注意事项项开始开始 SGLT-2iSGLT-2i治疗之前需评估肝肾功能情况治疗之前需评估肝肾功能情况在轻中度肝功能不全时无需调整剂量，在重度肝功能不全不建议在轻中度肝功能不全时无需调整剂量，在重度肝功能不全不建议使用。使用。治疗过程中每年至少监测治疗过程中每年至少监测 1 1次监测肾功能次监测肾功能1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染发生细菌和霉
22、菌感染的机会增加。在女性多中为阴道念珠菌病、外发生细菌和霉菌感染的机会增加。在女性多中为阴道念珠菌病、外阴阴道炎等，大部分发生在用药的初始阴阴道炎等，大部分发生在用药的初始 4 4个月内；在男性中多为念个月内；在男性中多为念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎，常发生于治疗后珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎，常发生于治疗后 1 1年内。叮嘱患者注年内。叮嘱患者注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅2.2.单用无低血糖单用无低血糖3.3.糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒(DKA)(DKA)非常少见。大多数病例发生于胰岛素缺乏的糖尿病患者中，比如非常少见。大多数病例发生于胰
23、岛素缺乏的糖尿病患者中，比如 1 1型糖尿病患者以及病程较长的型糖尿病患者以及病程较长的 2 2型糖尿病等型糖尿病等诱因多为手术、过度运动、心肌梗死、极低碳水化合物摄入等应激诱因多为手术、过度运动、心肌梗死、极低碳水化合物摄入等应激事件、有些患者联用胰岛素的患者胰岛素减量过快事件、有些患者联用胰岛素的患者胰岛素减量过快SGLT2抑制抑制剂临剂临床床应应用注意事用注意事项项SGLT2抑制抑制剂临剂临床床应应用注意事用注意事项项4.4.低血容量低血容量/低血压低血压发生率低。尤其是肾功能不全患者、老年患者、收缩压偏低者或发生率低。尤其是肾功能不全患者、老年患者、收缩压偏低者或正在服用髓袢利尿剂的患
24、者正在服用髓袢利尿剂的患者5.5.低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(LDL-C)升高升高机制不明。动物研究发现机制不明。动物研究发现 SGLT-2iSGLT-2i下调下调 LDLLDL受体表达，减少受体表达，减少 LDL-LDL-C C代谢代谢6.6.在临床试验和药物上市后还报告了其它不良事件，如急性肾损在临床试验和药物上市后还报告了其它不良事件，如急性肾损伤风险、骨折伤风险、骨折(坎格列净坎格列净)、截肢风险、截肢风险(坎格列净，坎格列净，FDAFDA已经给予黑已经给予黑框警示框警示)等，虽然药物与不良事件是否存在因果关系仍待研究，但等，虽然药物与不良事件是否存在因果关系仍
25、待研究，但临床上还是务必注意临床上还是务必注意胰岛素胰岛素胰胰岛岛素制素制剂剂胰岛素起始治疗中国2型糖尿病防治指南(2010)胰岛素起始治疗胰胰岛岛素的起始治素的起始治疗疗中基中基础础胰胰岛岛素的使用素的使用 基础基础胰胰岛岛素：素：病人病人简单简单操作的操作的1-2-3剂剂量量调调整方案整方案首先锁定空腹血糖首先锁定空腹血糖FBGFBG到到100mg/dL100mg/dL每次增加每次增加2 IU2 IU 每每3 3天一次天一次FBG 5.6mmol/L 100mg/dl起始剂量起始剂量3天天 2 IU3天天3天天3天天3天天 2 IU 2 IU 2 IU 2 IU如果连续如果连续3天天FBG
26、100mg/dL，剂量增加剂量增加2 IU如果连续如果连续3天天FBG180mg/dL，剂量增加剂量增加4 IU时间时间剂量剂量(IU/天天)Yki-Jarvinen H,et al.Diabetogia,2006,49(3);442-451 基础胰岛素：基础胰岛素：医生简单应用的医生简单应用的2-4-6-8剂量调整方案剂量调整方案从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量Riddle M et al.Diabetes Care.2003;26:3080-3086.从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每
27、天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量FBG 5.6mmol/L调整剂量调整剂量（IU/日）日）+8+6+4+2连续六天自我监测连续六天自我监测FBG,无严重无严重低血糖或即时血糖低血糖或即时血糖4.0mmol/L10.0mmol/L (180mg/dL)7.8-9.9mmol/L (140-179mg/
28、dL)6.7-7.7mmol/L (120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L (100-119mg/dL)从每天从每天0.2IU/kg甘精胰岛素开始，每周调整剂量甘精胰岛素开始，每周调整剂量预预混胰混胰岛岛素的使用素的使用多次胰岛素注射治疗(胰岛素强化治疗)特殊情况下胰岛素的应用胰岛素治疗的常规路径胰胰岛岛素治素治疗疗降糖降糖药药物的物的选择选择2017年年2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南糖尿病防治指南糖尿病防治指南更强更强调调血糖控制目血糖控制目标应标应个体化个体化Diabetes Care 2012;35:1364-1379.Diabetologia 2012;55:1577
29、-1596.Number of injectionsRegimen complexity 1 2 3+Low Mod.HighMore flexibleLess flexibleFlexibilityNon-insulin regimens Basal insulin only(usually with oral agents)Basal insulin+1(mealtime)rapid-acting Insulin injectionBasal insulin +2 (mealtime)rapid-acting insulin injections Pre-mixed insulin twi
30、ce daily 胰岛素方案更多元化胰岛素方案更多元化关关键键点点为为个体患者个体患者选择选择合适的治合适的治疗药疗药物物CV=心血管Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009;32(1):193-203.血糖效果非血糖效果HbA1c下降低血糖风险胰岛素分泌功能安全性选择某种糖尿病干预方法体重改变CV 风险因素安全性耐受性服药的便利性费用自己的做法自己的做法自己的做法自己的做法降糖降糖药药物物对对糖化血糖化血红红蛋白的作用蛋白的作用饮食治疗饮食治疗双胍类药物双胍类药物磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂GLP-1GLP-1胰岛素胰岛素自己的看法自己的看法服药的便利性服药的便利性、费用、费用、安全性；、安全性；小小 结结79谢谢大家谢谢大家
