1、肘关节异位骨化诊治1概述2分期及鉴别诊断3诊治进展4小结一、定义及发病机制异位骨化是指在正常情况下没有骨组织的软组织内形成的新生骨。它与代谢性疾病，如高钙血症，营养不良所致的钙化不同，它形成的是成熟的板层状新生骨。1883年Reidel 首先描述了这种现象，1918年Dejerine和Cecillier报道了在第一次世界大战中脊髓损伤的士兵里出现的异位骨化的情况，称之为关节周围骨关节病。组织学上，异位骨化与骨痂形成并无区别。早期表现为大量纤维母细胞的增殖，成熟后与周围软组织分界清楚，呈现典型的分层现象，内层包含大量未分化的间质细胞，中层有大量骨样组织及丰富的成骨细胞，外层有大量矿物质沉积，形成
2、外壳，最后形成致密板层骨对于异位骨化的发病机制仍然缺乏足够的认识但与下列因素有密切关系1.成骨的前体细胞：原始细胞、成骨母细胞、纤维母细胞、间质细胞2.损伤诱导物：骨形态诱导蛋白(BMP)、纤维母细胞生长因子（FGF）、血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子（TGF-）、前列腺素（PGE2）等3.允许成骨的组织环境：丰富的毛细血管网、钙磷代谢障碍出现高钙血症等认为异位骨化的形成与否取决于局部和全身多种刺激成骨和抑制成骨因素的平衡结果分类根据成因可分为原发性异位骨化和获得性异位骨化。原发性HO是指遗传相关性的，如进行性骨化纤维发育不良获得性HO包括：1、创伤后骨化性肌炎，可以源于任何形式的肌
3、肉骨骼损伤，如较常见的骨折、脱位、人工关节置换、肌肉或软组织挫伤。2、创伤后神经源性HO，源于脊髓损伤、闭合性颅脑损伤、中枢神经系统感染、脑肿及脑血管意外等。3、源于其他原因的HO，如烧伤、血友病、破伤风、脊髓灰质炎和多发性硬化等。异位骨化也可按其所在组织分为：肌肉内异位骨化 肌腱内异位骨化 韧带内异位骨化 关节囊内异位骨化 关节软骨内异位骨化临床表现 分期局部肿胀硬性包块X线检查AKP(碱性磷酸酶)骨扫描 一期明显不明显无发现明显升高阳性 二期明显可触及云雾状影明显升高阳性 三期减轻明显可见骨化影可升高可阳性 四期减轻明显骨结构清晰正常阴性异位骨化诊断诊断：依据创伤病史，肌肉有硬性肿块，伴有
4、疼痛或局部压痛，可致使关节活动范围减小。依据X线片、同位素骨扫描或者CT 检查结果对诊断有重要价值。需鉴别诊断的疾患：发红胀肿时应与皮肤蜂窝织炎、血栓性静脉炎、化脓性关节炎以及骨髓炎相鉴别。异位骨化的发生机制局部外伤、手术后、脊髓损伤、脑外伤等病变，有时会逐渐形成异位骨化。有关机制尚不明确。以淤血导致软组织的营养异常学说较有说服力。严重关节损伤后骨膜下血肿骨化过程中，进行粗暴的牵伸，导致血肿扩散，使骨膜下血肿与肌肉组织中血肿相通，成骨细胞随之进入肌肉，经机化、钙化、骨化后在骨膜下和肌肉组织内形成一种类似骨痂的新骨组织。是得成纤维细胞及成骨细胞充分发挥功能，形成骨化。HO 就其本质来说，是软骨细
5、胞和肌腱（韧带）细胞间的互转化而后的骨化，其产生包括一些目前较为公认的高危因素：骨折、手术创伤、中枢神经系统损伤、烧伤、局部缺氧等。Chalmers 等认为HO 形成必需具备3 个条件：成骨的前体细胞、成骨诱导物、成骨的组织环境；且认为HO 的形成取决于局部和全身多种刺激和抑制成骨因素的相互作用。软骨细胞与肌腱（韧带）细胞之间的互转化现象。原定细胞分化方向改变，而转向分化成同一胚层来源的另一种类型细胞，这种现象被称为互转化。细胞之间的互转化其实现的途径。目前综合相关文献报道认为细胞之间的互转化其实现的途径（即成骨的诱导）主要是通过以下3 点：miRNA 对多功能干细胞（MSC）定向分化的调控作
6、用；TGF/BMP-Smad 信号通路在软骨细胞与肌腱（韧带）细胞之间互转化调控机制；miRNA 和TGF/BMP-Smad 信号通路可以联合作用，组合成不同的密码来裁定细胞的命运和表型。临床表现和诊断异位骨化的临床表现最早出现于伤后3周，最晚可达伤后12周。早期表现包括关节周围疼痛、发热、红肿，逐渐出现关节活动受限。除了关节活动障碍，异位骨化的并发症还包括周围神经嵌压和压迫性溃疡。异位骨化的早期临床表现缺乏特异性，与蜂窝组织炎、血栓性静脉炎、骨髓炎或肿瘤类似。实验室检查：碱性磷酸酶(AKP)反映成骨细胞的活性，对于早期检测异位骨化有一定的临床意义。一般于伤后2周开始升高，10周时达到高峰，1
7、8周后逐渐降至正常，峰值达到正常的3.5倍;AKP的增高往往出现在临床表现明显的病例中;但其缺乏特异性，在骨折和一些其它骨骼系统疾病后同样可以升高。而且，AKP的水平并非与病变的活性度一致，因此，并不能作为预示异位骨化成熟以及复发可能的指标。血钙水平一般正常或偏高，早期（13 周）时可下降。测定24h尿中PGE2可用于早期检测异位骨化。PGE2排泄量的突然增高提示应做进一步检查。尿羟脯氨酸（UHP）浓度同AKP浓度平行,其排泄峰值同反映胶原降解的一种特殊的多肽片段相关。但几乎所有脊髓损伤患者尿中羟脯胺酸浓度都增加，对诊断异位骨化作用不大，也无法判断异位骨化成熟与否脊髓损伤患者血清肌酸激酶(CP
8、K)水平越高，异位骨化发生率越高，CPK正常者无异位骨化发生，提示CPK可作为早期诊断和判定异位骨化严重程度的指标普通X线片在伤后46周才能发现异位骨化。典型表现为环形的骨化区伴随一个透光中心CT可以明确异位骨化的部位以及与周围软组织的关系，指导手术切除。部分病例CT可发现在异位骨化病变与周围肌肉间存在低密度阴影，这些阴影被认为是未骨化，但具有骨化潜能的结缔组织，术中应一并切除，否则容易复发三相核素骨扫描是早期检测异位骨化的最敏感指标，并可以判断病变的活动性和成熟度。静脉注射99TcMDP后作三相连续摄片：血流相和血池相可最早在伤后2.5周出现摄取率增高，1周后在延迟相出现阳性表现。通常在伤后
9、数月内，骨扫描可显示异位骨化活动性的峰值。在612月内逐渐恢复正常。通过系列的定量骨扫描技术，可以准确地反映异位骨化的代谢活性，决定手术时机，并预测术后复发的可能性。异位骨化在MRI上的表现在不同阶段呈现不同特点：早期：T1加权相病变处与肌肉同等信号，T2加权相病变中心呈轻到中度不均匀高信号局灶影，密度比脂肪高，其周围组织广泛水肿，有时呈现低信号环状影。进展期：T1加权相病变中心信号等于或高于与周围肌肉，病变周围出现低信号环。T2加权相病变中心出现极高信号，周围组织极度水肿并有完整的低信号环。成熟期：T1加权相病变中心高信号，与脂肪同等密度，高信号周围存在低信号环。T2加权相外周及中央均为低信
10、号。这些特征性表现并非在所有病例中均出现，只要T2加权相出现环形低信号带，即可诊断鉴别诊断:骨化性肌炎、异位钙化 骨化性肌炎骨化性肌炎是指在肌肉组织内出现钙盐沉积，而异位钙化异位钙化则指在软组织结构内或周围出现矿物化(mineralization)或石灰样沉积(calcium deposit)。跟腱末端病钙盐沉积、肩袖钙化、后纵韧带钙化均属于异位钙化的范畴。异位骨化异位骨化有成熟的板层骨、松质骨、骨髓腔、滋养血管，以及少量的造血功能和肌纤维薄膜等类似正常骨的结构，其周围软组织水肿、增生，肌肉坏死和骨质疏松是H0的继发性反应，而不是原因。H0往往位于关节周围的肌群或韧带的间隙，而不是侵 袭到这些
11、组织内；即使包绕正常的肌肉、肌腱、神经血管等，将H0切除后，这些组织结构仍基本完整；而骨化性肌炎或异位钙化往往侵及组织本身。刘克敏.关节周围异位骨化与关节功能康复.中国康复理论与实践.2010,16(11):1001-1004预防和治疗目前，异位骨化的预防大多为早期识别并处理其危险因素。神经源性异位骨化的危险因素主要包括：瘫痪程度、活动减少、深静脉血栓形成、痉挛状态、压疮、持续的压迫及尿路感染等预防是关键治疗 1.药物治疗 2.运动疗法 3.理疗 4.放疗 5.基因治疗 6.手术治疗1.1.药物治疗A.非甾体类抗炎药是目前公认的预防异位骨化形成的最有效的药物。其作用机制为通过抑制环氧化酶，阻止
12、前列腺素的合成从而改变触发骨质重建的局部的炎症反应，并抑制间充质细胞向成骨细胞的分化消炎痛(25mg，Tid)阿司匹林（0.1，Tid）和布洛芬(200mg，Tid)连续应用4周。副作用主要为消化道出血、对于骨折患者有抑制成骨作用不利于骨折恢复B.羟乙二磷酸二钠(依替膦酸钠)作用机制为通过抑制非晶形磷酸钙转化成羟基磷灰石，从而阻止骨基质矿化但由于不能阻止骨基质合成，故而停药后很容易反复，是谓“反弹性骨化”。Thomas等对髋关节置换术后预防性应用依替膦酸钠患者进行最短2年随访，发现髋关节活动范围与未用药者相比差异无显著性意义，而且最终并未减少异位骨化的发生。加之EHDP还有着疗程长、费用昂贵、
13、副作用大等缺点，因此目前已基本放弃使用。C.抑制维生素K类药物骨钙素占骨中总蛋白的1一2，占非胶原蛋白的1O一2O，其产生必须依赖维生素K的羧化反应。华法令可以抑制维生素K的自身还原反应，防止其参与羧化反应，因此从理论上讲能够抑制骨钙素、骨基质形成及骨质矿化。用法用量个体化D.中药异位骨化在祖国医学属于瘀血痹范畴病机为外伤停瘀，血气凝结，瘀血蕴结肌肉组织，日久形成包块硬结，痹阻经脉归尾、川芎、丹参、苏木活血化瘀止痛，土鳖、血竭、路路通、桑枝破血化瘀、通络止痛，泽兰、防己活血止痛、利水消肿，组成活血灵方剂，应用于人工全髋关节置换术后患者中结果发现异位骨化的发生率(127)明显低于应用VitC(4
14、71)或布洛芬者(14.3)。运动疗法虽然发病机制尚不清楚，但创伤、手术、暴力活动等已是公认易致异位骨化的原因，因此临床上遇到异位骨化时，应尽量避免过度的按摩、关节松动术等手法治疗，多以理疗做局部处理。但是，相关研究表明，为了改善关节功能，适度的主动及被动关节活动在异位骨化患者的康复治疗疗中仍是必须的要提及的是进行运动疗法后受累关节功能性ROM有明显恢复，但由异位骨化所致终端ROM并无改善。理疗常用的理疗措施有超短波、微波、直流电碘离子导入等，但是也有人认为在骨化性肌炎形成的早期局部充血水肿理疗会使病情加重。徐小梅等尝试应用醋酸泼尼松龙注射液超声透入治疗方法治疗肘异位骨化 1例结果超声透入治疗
15、6次之后，患者肘部硬块开始逐步软化，经过14次治疗，硬块完全消失X线检查无异常。放疗放疗可以通过改变快速分化细胞DNA的结构，阻止多功能间充质细胞向成骨细胞的分化过程，从而有效防止异位骨化的形成但不能减小成熟的异位骨体积。Healy在术后照射1203个髋关节随机分为两组，术后分别给予DT55Gy 1次和DT 7Gy 1次结果照射DT55Gy 1次的患者，无论是否伴有高危因素，其预防疗效明显不如DT 7Gy 1次组，两者差异有非常显著性意义(P7Gy。Wozney等12Ol粒的研究则发现600700cGy剂量的单次放疗同样有效而且，在同样剂量下，单次放疗的生物学效应要大于多次放疗放疗的并发症包括
16、伤口或骨的迟缓愈合、骨坏死以及放射性肉瘤。基因治疗是异位骨化治疗研究的一个新方向，目前尚处于实验研究阶段。手术治疗手术切除是异位骨化形成后导致严重关节功能能障碍的患者的终极治疗手段个不同病因的异位骨化的手术时间表：创伤后6个月；脊髓损伤后12个月；脑外伤后18个月手术时机：无局部发热、红肿等急性期表现。;AFP正常。骨扫描显示正常或接近正常；系列定量骨扫描指标应从稳定期下降23个月后。手术切除的主要并发症包括出血、感染、骨折及术后复发。为减低术后复发率，术后早期即应常规服用非甾体抗炎药或进行放疗，或者两者结合应用异位骨化分期治疗肘关节HOHO的分期治疗一、早期（反应期）局部软组织出现肿块，有时
17、发热伴有疼痛，关节活动受限。X摄片示软组织有不规则棉絮状模糊或关节周围云雾状的钙化阴影。在肘关节附近采取揉、推、弹、拨等手法以松解剥离肌腱、腱膜以肌肉的粘连。其后一手持患者的腕部，另手持肘关节的中上部，轻微持续牵引，再持患者腕部轻柔的做肘关节无痛下的屈伸和旋转手法。切记手法粗暴及对局部肿块和关节囊行按摩刺激，更切记硬性前臂的旋前旋后。然后配合理疗直流电离子导入，松解粘连，促进炎症的吸收。二、中期（活跃期）发热，局部皮温高、压痛、质硬肿块，局部肿块因逐渐骨化较前增大明显，肌肉僵硬萎缩，关节疼痛不明显，关节功能活动障碍。X线摄片示肿物周围花边状新骨大量生成，界限清楚。经过一段时间后，肿物停止发展并
18、有所缩小，而形成较为致密的骨化性团块。治疗师一手持患肢肘关节近端，另手持患肢前臂中部，柔和稍用力逐渐被动屈伸肘关节，常可听到异位骨化断裂声和粘连声，此时被动活动度基本正常。如遇骨性阻挡，切记强行被动屈伸，以免再次损害，应待骨化组织逐渐成熟及局限后，行手术治疗。主要以病人在疼痛可耐受情况下，行肘关节以主动活动为主，被动活动为辅的功能锻炼。理疗可用超声疗法，超声对骨化的形成有延缓作用，有助于减轻患者无菌性炎症反应，为牵伸训练创造条件。肘关节HOHO的分期治疗三、晚期（骨化期）局部无疼痛，肌肉僵硬萎缩严重，关节强直在某一体位或仅有轻微的活动度。X线摄示，出现壳性骨性软骨，骨化范围局限，骨化明显致密。
19、如到这期，行手术切除骨化组织及关节松解术。用肘外侧切口，在肱骨外髁分别向肘前和肘后剥离，显露骨化组织处将及切除并彻底松解粘连组织，闭合切口前应松止血带仔细止血，放置负压引流。术后经2周制动，进行关节主动活动避免再次粘连，待刀口愈合拆线后，行中药熏洗治疗。当骨化完全成熟后，单纯保守治疗不能解决问题，只有手术切除骨化块松解关节。但只要严格掌握好分期手法治疗的适应症，把握好手法处理技巧，手法综合治疗本病会有良好的效果。HOHO的预防 目前，HO的预防大多是早期识别并处理其危险因素。神经源行HO的危险因素主要是：瘫痪的程度、活动减少、深静脉血栓形成、痉挛状态、压疮、持续的压迫和尿路感染等。所以预防上述
20、危险因素的发生可有效的预防术后异位骨化的发生。肘关节异位骨化肘关节创伤后容易出现异位骨化。有报道称肘关节局部创伤后出现异位骨化可能性为3%20%，如肘部损伤同时合并脑部损伤，则异位骨化可能性为75%90%。肘关节异位骨化不一定影响肘和前臂的功能，如异位骨化影响了功能，则考虑行异位骨化切除术，同时行关节松解术。Garland DE,OHollaren RM.Fractures and dislocations about the elbow in the head-injured adultJ.Clin Orthop,1982(168):33-41.Sazbon L,Najenson T,Tar
21、takovosky M,et al.Wide-spread periarticular new-bone formation in long-term comatose patientsJ.J Bone Joint Surg Br,1981,63(1):120-125.治疗组：异位骨化切除术前4小时内行肘关节周围局部小剂量单次放疗，放疗剂量为67 Gy，术后口服吲哚美辛每日3次，每次25 mg，6周，术后康复以主动锻炼及主动辅助锻炼为主。对照组：单用口服吲哚美辛。结果：口服吲哚美辛对于预防肘关节异位骨化切除术后复发有意义，加用局部小剂量单次放疗似非必需。刘兴华.放射治疗对预防肘关节异位骨化切除
22、术后的复发的必需性观察J.中国医刊,2016,51(10)：61-68.基金项目：北京市医院管理局临床技术创新项目（XMLX 201307）小结 局部组织损伤后的反应、局部制动和肢体的痉挛状态等都与异位骨化的发生有关。异位骨化是导致肘关节僵硬一个重要的病理因素。异位骨化有成熟的板层骨、松质骨、骨髓腔、滋养血管，以及少量的造血功能和肌纤维薄膜等类似正常骨的结构。线检查最常见的检查方法。线检查是 线图像密度分辨率较低，早期大多仅表现为软组织病变，与软骨肉瘤、局部感染、血肿等的临床表现类似，因此其特异性差。依靠普通线检查多在伤后4周才能发现异位骨。，经线检查发现的多处于病理骨形成的第阶段，已错过预防
23、性治疗的最佳时机，只能等到异位骨成熟后手术切除。在早期诊断方面无太大价值。检查在定位、定量方面明显优于线检查，且对指导手术治疗意义重大，但检查诊断出时，成熟板状骨已形成。因此其对进行早期预防性治疗帮助不大。检查有助于的早期诊断，但特异度较低，很难与感染等相鉴别，误诊率较高，且检查费用较高，限制了其在临床上的推广和应用超声检查超声检查是临床早期诊断的最佳选择，具有无创、便捷、廉价的优势。三相核素骨扫描是检测最敏感的方法。三相核素骨扫描最早可在损伤后周内显示出早期征象，对临床上预防性治疗有重要的指导意义。虽然三相核素骨扫描灵敏度最高，但需注射放射性药物，大大限制了其在临床上的应用。石伟哲，肖海军异
24、位骨化早期检测研究进展国际骨科学杂志，（）：双磷酸盐类药物治疗会复发。一旦出现异位骨化，药物干扰无效，所以对于异位骨化的治疗，预防显得尤为重要，尤其是对预防异位骨化切除以后的复发，意义重大。双磷酸盐曾被广泛应用，但后来发现，双磷酸盐只能抑制骨矿化，停药后骨矿化过程会再次出现，故对异位骨化的预防意义不大。吲哚美辛等非甾体类抗炎药对于异位骨化的预防有意义。其原因是此类药物可以干扰前列腺素旁路，从而影响成骨前体细胞的迁徙和分化。对服药时间的长短，不同学者报道不一，有学者报道5 天有效，有学者报道6 周有效。新药尚需大量临床研究。目前正在研究用于预防异位骨化的新药包括BMP 抑制剂Noggin、BMP-1 型受体抑制剂、视黄酸受体 激动剂等。目前一致认为热疗可加重异位骨化的发生。被动活动后选择冰敷是个不错的选择。通常认可的手术切除异位骨的时机是在发现异位骨后个月以上,且化验检查如血沉、二一反应蛋自和碱性磷酸酶指标正常。康复仍是一个十分艰难的过程，延展性与顺应性的恢复较难，反弹十分明显。可间歇性佩戴静力性支具进行治疗。
