1、药物性肾损害药物性肾损害 扬州市第一人民医院肾内科 陈铖2016-03-201 肾脏是药物代谢和排泌的重要器官，它血流丰富占心输出量25%，当血液中存在肾毒性物质时，肾脏极易受损害。国外一项多中心的调查结果，有18.3%的急性肾衰与药物损害有关。国内的研究结果，有15.1%的急性肾衰与药物损害有关。多为急性肾小管坏死或急性间质性肾炎。由于临床病理的表现变化差异很大，真正的发生率很难评估。2一.引起肾损害的常见药物 抗生素 NSAID和止痛药 ACEI 造影剂 抗肿瘤药 含马兜铃酸类中药 免疫抑制剂其他3引起肾损害的常见药物抗生素 氨基糖甙类：新霉素，庆大霉素，妥布霉素头孢菌素类：头孢噻啶，头孢
2、噻吩，头孢唑啉等 青霉素类：氨苄西林，青霉素G等 磺胺类：磺胺嘧啶，磺胺甲基异噁唑等 其他：利福平，万古霉素，二性霉素B等 4抗生素氨基糖甙类是肾毒性最大的一类抗生素 肾毒性与用药时间剂量有关一般于用药5-7天起病,7-10天时最强尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加非少尿急性肾功能衰竭最常见,伴肾性失钾和失镁及有其引起的低钾和低镁血症个别表现为少尿型ARF 往往有高龄,脱水,合用其他肾毒性药物,原有肝肾疾病和缺钾等危险因素少数病例可有类似范可尼综合征的表现 5抗生素内酰胺类 本身无明显肾毒性,主要引起过敏性间质性肾炎及由其所致的ARF严重程度与药物剂量无关临床表现轻重不一,潜伏期2天至数周,起病突
3、然表现为血尿轻中度蛋白尿无菌性白细胞尿部分病人有少尿或非少尿型ARF,伴全身过敏症状:发热，皮疹，关节痛等尿沉渣涂片染色可见大量嗜酸性粒细胞,外周血嗜酸性粒细胞增多,血IgE升高，病理表现为急性间质性肾炎.6抗生素磺胺类 多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成结晶和沉淀引起尿路梗阻所致表现为血尿,结晶尿,腰痛,5%患者可出现ARF 此外磺胺类药物可引起溶血性贫血,临床表现为血红蛋白尿,严重时可诱发ARF还可引起过敏反应,往往导致急性间质性肾炎或肾病综合征以及继发于两者的ARF 7NSAID和止痛药 NSAID和止痛药肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素(PG)合成密切相关大剂量NSAID和止痛药可以对肾
4、小管产生直接毒性作用 止痛药肾损害多见于30-65岁女性,女:男约3-6:1许多病人有长期服用止痛药或止痛药成瘾史且累积剂量2kg8NSAID和止痛药 肾乳头坏死最常见,约占90%.慢性肾乳头坏死早期临床表现轻微.甚至无临床症状,随病情进展出现夜尿增多和尿浓缩功能下降,失钠性肾病,肾小管性酸中毒(RTA),半数以上患者有无菌性脓尿.蛋白尿常为轻至中度,罕有2g/d,偶有坏死肾乳头脱落,可出现血尿,如出现嵌顿则可有肾绞痛,常伴肾功能突然下降.急性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿,肾绞痛及严重氮质血症.9NSAID和止痛药 q NSAID所致间质性肾炎的特点:多见于老年患者用药后数月发生80%患者有
5、大量蛋白尿达肾病综合征水平伴ARF大多数有血尿 全身无明显过敏症状,很少有嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞尿肾组织学检查,肾小球正常,间质炎症改变.NSAID引起的单纯ARF并不常见,但在老年合并肝肾疾病或血容量不足等情况下,ARF的发生率可明显升高.表现为用药几天后出现少尿与肾功能水平不符的血钾增高,多无蛋白尿10ACEI ACEI 肾损害的发生往往与临床医师未能严格掌握用药指征及未及时发现潜在危险因素，包括肾动脉狭窄或血栓形成，多囊肾，心衰，合用利尿剂等有关 临床表现为无症状性血肌酐升高（升高幅度100mol/L），内生肌酐清除率及肾小球滤过率（GFR）降低，可有少尿或无尿。部分患者表现为急
6、性过敏性间质性肾炎 肾病综合征多见于应用卡托普利的患者，肾组织学检查示膜性肾病，这可能与其侧链上的巯基有关 11造影剂 造影剂肾病的发生率高达70%，原有肾脏病，老年，血容量不足以及大剂量造影剂在短期内反复注射的患者，发生率更高临床表现为一过性蛋白尿，尿酶升高，尿比重和尿渗透压下降ARF，其中80%为非少尿型。停药后肾功能大多能恢复，合并以上因素的患者可呈不可逆慢性肾衰12抗肿瘤药顺氯氨铂 是最为常见的治肿瘤的药物可降低GFR，且呈剂量依赖性肾衰常在用药3-5天后出现，可有蛋白尿，糖尿，酶尿，少数患者有尿钠，磷酸盐排泄增多低血镁亦是常见改变，尤其合并增加尿镁排出药物如庆大霉素或其他化疗药物 1
7、3抗肿瘤药丝裂霉素C 主治泌尿系统及消化系统肿瘤单次静脉注射可诱发ATN肾衰常出现于治疗后期，伴微血管性溶血性贫血病理表现为血栓性微血管病变，伴肾小球和间质血管内纤维丝沉积，肾小球硬化，坏死和间质纤维化。这些改变类似溶血性尿毒症综合征，免疫吸附治疗效果较好 14含马兜铃酸类中药 关木通，防己，马兜铃，天仙藤，青木香，寻骨风等 马兜铃酸肾病包括三种类型：急性马兜铃酸肾病；慢性马兜铃酸肾病；肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病 15常见引起肾损害的药物 抗生素氨基糖甙类；新霉素，庆大霉素，妥布霉素氨基糖甙类；新霉素，庆大霉素，妥布霉素头孢菌素类：头孢菌素类：头孢噻啶，头孢噻吩，头孢唑啉等头孢噻啶，头孢噻吩
8、，头孢唑啉等青霉素类：青霉素类：氨苄西林，青霉素氨苄西林，青霉素G等等四环素类：四环素类：过期四环素，去甲金霉素过期四环素，去甲金霉素磺胺类：磺胺嘧啶，磺胺甲基异噁唑等磺胺类：磺胺嘧啶，磺胺甲基异噁唑等其他：利福平，万古霉素，二性霉素其他：利福平，万古霉素，二性霉素B B等等 非类固醇抗炎药（NSAID）和止痛药NSAID：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等止痛药：非那西丁止痛药：非那西丁 氨基比林，对乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，氨基比林，对乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，安乃近等安乃近等16常见引起肾损害的药物 免疫抑制剂：环磷酰胺，环孢素
9、环磷酰胺，环孢素A，FK-506等等 抗肿瘤药：丝裂霉素丝裂霉素C，顺铂，甲氨喋呤，链佐星，顺铂，甲氨喋呤，链佐星 ACEI：卡托普利，依那普利等卡托普利，依那普利等 其他：利尿剂：氨苯蝶啶，依他尼酸（利尿酸）。呋噻米（速尿）利尿剂：氨苯蝶啶，依他尼酸（利尿酸）。呋噻米（速尿）脱水剂：甘露醇脱水剂：甘露醇 造影剂：任何含碘造影剂造影剂：任何含碘造影剂免疫球蛋白免疫球蛋白 抗癫痫药：三甲双酮，琥珀酰胺，氨甲酰苯卓，酰胺咪嗪抗癫痫药：三甲双酮，琥珀酰胺，氨甲酰苯卓，酰胺咪嗪其他：别嘌呤醇，西米替丁其他：别嘌呤醇，西米替丁含马兜铃酸类中药：防己，木通等含马兜铃酸类中药：防己，木通等 17药物性肾损害
10、的常见临床类型及其引发药物 临床综合征 主要药物 急性肾小管坏死 氨基糖甙类,头孢菌素类,NSAID和 止痛剂,过期四环素,多肽类,二性霉素B,利福平,海洛因,甘氨苯喹,顺铂,甘露醇 急性间质性肾炎 青霉素及头孢菌素类,磺胺类,多肽类,万古霉素,利福平,NSAID等 肾前性急性肾衰 二性霉素B,ACEI,NSAID 肾后性急性肾衰(尿路梗阻)磺胺类,吡醇羟一酯,抗肿瘤化疗药 血栓性微血管病变和(或)系膜溶解 丝裂霉素C 慢性间质性肾炎 NSAID,青霉素类,头孢菌素类,马兜铃酸等 慢性肾衰 二性霉素B,顺氯氨铂,环孢素等药 18二.药物性肾损害的治疗 严格掌握用药指征,避免滥用药 注意用药剂量
11、,疗程和对危险因素的发现及纠正用药期间严密监测尿酶,尿蛋白,尿沉渣及肾功能等 有肾功能不全，尽量选用肾毒性小的药物，并根据患者的肌酐清除率调整用药剂量及给药间期避免反复，长期用药，止痛药要防止成瘾 尽量避免与其他肾毒性药物或增效剂合用 19二.药物性肾损害的治疗对磺胺类等易在尿中结晶药物，用药期间应多饮水，碱化尿液，保持一定尿量使用二性霉素B，环孢素A时，可同时应用钙离子拮抗剂以减轻其肾毒性 对药物过敏引起的急性间质性肾炎，可短期使用肾上腺皮质激素，并禁止使用致敏药物及该药的衍生物 早期马兜铃酸肾病可试用中小剂量的肾上腺皮质激素治疗，可减缓肾衰发展速度 20马兜铃酸肾病 含有马兜铃酸的中草药引
12、起的肾损害称马兜铃酸肾病 含有马兜铃酸的中药有关木通，防己，马兜铃，天仙藤，青木香，寻骨风等。2001年FDA要求禁止使用的药品：关木通，马兜铃，八珍散，当归四逆汤，导赤散，复方地虎汤，甘露消毒丹，口咽宁，龙胆泻肝丸，排石汤，小蓟引子，心怡散，养阴消炎汤。21马兜铃酸肾病q急性马兜铃酸肾病 短期大剂量服药者(数日至3个月)呈非少尿或少尿性急性肾衰竭 伴近端及远端肾小管功能障碍 尿常规显示蛋白尿，伴少量红，白细胞及管型 有轻度贫血，但是高血压不常见 22马兜铃酸肾病肾外症状：消化道症状，血小板减少，肝功能异常及神经系统损害 病理表现：病理表现：光镜下呈急性肾小管坏死，肾间质水肿，肾小球基本正常
13、23马兜铃酸肾病q慢性马兜铃酸肾病 由持续小量服用含马兜玲酸药物引起（1-10年）或由重症急性马兜铃酸肾病不愈发展而来 肾功能损害常进行性发展，数月至2-3年进入肾衰竭 尿化验常发现肾性糖尿，低渗透压尿，轻微蛋白尿，少量红，白细胞及管型 常伴轻至中度高血压，贫血出现早 24马兜铃酸肾病B型超声波检查肾脏体积常缩小，且两肾大小可不对称 长期小剂量服用含马兜玲酸药物可能致癌 病理表现：病理表现：光镜下肾间质呈寡细胞性纤维化，肾小管萎缩或消失，肾小球基底膜呈缺血性皱缩，毛细血管袢塌陷，直至进展为缺血性硬化，小动脉壁增厚 25马兜铃酸肾病q肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病 发生在小量间断服用马兜玲酸药物后
14、 乏力，口渴，多饮，多尿，夜尿增多等症状 常呈远端（I型）或近端（II型）肾小管酸中毒表现，甚至出现Fanconi综合征 病理表现：病理表现：光镜下可见近端肾小管上皮细胞扁平，部分崩解脱落，肾间质无明显病变，或呈轻度灶状寡细胞性纤维化，肾小球正常，小动脉增厚 26马兜铃酸肾病的治疗 马兜铃酸肾病目前尚无成熟的治疗方案。马兜铃酸肾病目前尚无成熟的治疗方案。类固醇激素对本病具有一定疗效，不过仍需更类固醇激素对本病具有一定疗效，不过仍需更多临床试验验证。多临床试验验证。马兜铃酸肾病是一类特殊类型药物性肾小马兜铃酸肾病是一类特殊类型药物性肾小管间质疾病，主要与木通类药物使用不当有关，管间质疾病，主要与
15、木通类药物使用不当有关，由于尚无有效的治疗方法。因此，目前对此类由于尚无有效的治疗方法。因此，目前对此类疾病应重在预防，避免过量或反复长期应用并疾病应重在预防，避免过量或反复长期应用并注意监测肾功能有助于减少此类肾病的发生注意监测肾功能有助于减少此类肾病的发生 27造影剂肾病造影剂肾病 造影剂肾病指使用造影剂后2-3天引起的急性肾功能损害，80%的患者表现为非少尿型急性肾衰。血清肌酐（Scr）比造影前增加25-50%，或Scr增加了0.5-1.0mg/dl。Scr常于造影后24-48小时升高，其峰值出现在3-5天，7-10天恢复到基线水平。造影后部分病人有一过性轻度的尿蛋白，小管上皮细胞管型，
16、颗粒管型，尿酶升高及尿渗透压下降。造影剂肾病或肾功能损害发生率报告不一，范围在0-58%。28造影剂肾病造影剂肾病 造影剂肾病是医源性急性肾衰的重要原因。近年来，随着对老年人，糖尿病病人，动脉硬化，心血管及肾血管病人等进行介入性诊断，治疗技术的广泛开展，该病已日益引起国内外的广泛重视 29造影剂肾病造影剂肾病 造影剂肾损害临床出现急性肾衰者，常伴有某些诱发因素，如造影前有肾功能损害，糖尿病，动脉内有效血容量减少（充血性心衰，脱水，肾病综合征，肝硬化等），同时应用非类固醇类抗炎药，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。其中造影前有肾功能损害是一个独立的最重要的因素 30造影剂肾病造影剂肾病没有任
17、何诱发因素者，造影剂肾病发生率为3%当Scr大于106 mol/L（1.2mg/dl），造影剂肾病危险开始增加Scr为176.8 mol/L（2.0mg/dl）时，约20%的病人发生造影剂肾病当Scr442mol/L（5mg/dl）时，50%病例可呈不可逆转的永久性造影剂肾病 31造影剂肾病造影剂肾病q造影剂的剂量与肾功能损害的程度相关 当造影剂量30ml时，急性造影剂肾病发生率为79%造影剂每增加5ml，造影剂肾病的危险就增加65%低渗非离子型造影剂在肾功能正常或轻度减退病人中有较小的肾毒性 32造影剂肾病造影剂肾病q造影剂引起的急性肾功能损伤机制对肾小管上皮细胞的直接毒性,应用造影剂后肾组
18、织出现肾小管上皮细胞的损害，临床有糖尿，酶尿 可能由于血管舒张和收缩不平衡迫使血液从髓质流向皮质导致肾髓质缺血 33造影剂肾病造影剂肾病q预防造影剂肾病最有效的方法 在造影前应仔细选择和正确评估病人 有诱发因素者在造影前应该纠正 有明显诱发因素未能纠正者，造影前及后12小时静脉输注0.45%的盐水水化（1.0-1.5ml/kg/h），并保持电解质平衡，应用小剂量非离子型造影剂，造影前及造影后48-72小时检查Scr 不主张应用速尿和甘露醇，因其不能减少造影剂肾病，反而可能增加造影剂肾病的发生率 34造影剂肾病造影剂肾病在Scr未降到基线水平前不重复进行造影检查 不继续使用前列腺素抑制剂 急性肾衰常需要透析 大部分病人如及时干预，则肾功能可自行恢复 造影剂肾病肾功能损害轻度者，约需一周恢复正常 预防性口服抗氧化剂乙酰半胱氨酸加补液，可以减少肾功能不全患者接受冠脉操作时造影剂所致的急性肾损伤 3536
