1、间质性肺疾病与结节病间质性肺疾病与结节病第一节 间质性肺疾病r间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease,DPLD）。肺间质r肺间质是指肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞及细胞外基质。r（一）细胞成分r（二）细胞外基质（ECM）发病机制r肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。r根据
2、免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分为两种类型：中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低（但仍占多数）。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉沉着病等。淋巴细胞型肺泡炎：淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和铍肺等。炎症细胞炎症细胞 实质细胞实质细胞肺纤维化肺纤维化O2 OH H2O2嗜酸性细胞肥大细胞巨噬细胞淋巴细胞上皮细胞内皮细胞成纤维细胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF-IL-4 IFNET-1 PDGF TGF TGF ET-
3、1 PGE2FGFD 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子TGF 转移生长因子转移生长因子IGF-1 胰岛素生长因子胰岛素生长因子HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子肝素结合表皮样生长因子 IFN 干扰素干扰素PGE 前列腺素前列腺素E2ET-1内皮素内皮素-1 分类r已知病因的DPLD；r特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia,IIP），包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎（UIP），非特异性间质性肺炎（NSIP），隐源性机化性肺炎（COP）/机化性肺炎（OP），急性间质性肺炎（AIP）/弥漫性肺泡损伤（DAD），呼吸
4、性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD）/呼吸性细支气管炎（RB），脱屑性间质性肺炎（DIP）,淋巴细胞间质性肺（LIP）；r 肉芽肿性DPLD；r 其他少见的DPLD。诊断r（一）病史r（二）胸部影像学检查r（三）肺功能r（四）支气管肺泡灌洗检查r（五）肺活检r（六）全身系统检查（一）病史r详细的职业接触史和用药史、发病经过、伴随症状、既往病史和治疗经过等，都可能是重要的诊断线索。职业性的粉尘接触可以在10-20年后才出现ILD的症状。风湿病可以先有肺部病变，随后才出现关节或其他器官表现。（二）胸部影像学检查r绝大多数ILD患者，X线胸片显示双肺弥漫性阴影。阴影的性质可以是网格条索状、弥漫
5、磨玻璃状、结节状，亦可呈现多发片状或大片状等，可以混合存在。多数ILD可以导致肺容积减少。后期可见区域性囊性病变（蜂窝肺），常伴肺容积的进一步减少。阴影性质、分布规律和肺容积变化的特点有助于基础疾病的诊断和鉴别诊断。高分辨CT（HRCT）更能细致地显示肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点，成为诊断ILD的重要手段之一。（三）肺功能r以限制性通气障碍为主，肺活量及肺总量降低，残气量随病情进展而减少。换气功能往往在ILD的早期可显示弥散功能（DLco）明显下降，伴单位肺泡气体弥散量（DLco/Va）下降。ILD的中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血
6、症。（四）支气管肺泡灌洗检查r支气管肺泡灌洗是通过将纤维支气管镜嵌顿在相应的支气管内，以无菌生理盐水灌入后再回吸获得支气管肺泡灌洗液（BALF），对BALF进行细胞学、病原学、生化和炎症介质等的检测。根据BALF中炎症免疫效应细胞的比例，可将ILD 分类为淋巴细胞增多型和中性粒细胞增多型。（五）肺活检r通过经支气管肺活检（TBLB）或外科肺活检（SLB，包括胸腔镜或开胸肺活检）获取肺组织进行病理学检查，是诊断ILD的重要手段。经皮穿刺肺活检并发气胸的可能性较高，而且取材过小，不易作出病理诊断，较少在ILD中使用。TBLB 的创伤性小、费用较低，目前在临床上应用较多，但同样也因取得的肺组织很小（
7、直径1-2mm），有时难以确诊。SLB可以取得较大的肺组织，有利于对特发性肺纤维化等进行病理学诊断。（六）全身系统检查rILD可以是全身性疾病的肺部表现，对于这类患者的诊断，全身系统检查特别重要。例如，结缔组织病的血清学异常和其他器官表现、Wegener肉芽肿的鼻腔和鼻窦表现等，都是重要的诊断依据。一、特发性肺纤维化r特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）系指IIP中病理表现为寻常型间质性肺炎的一种类型，在llP中最常见，占47-71。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难。发病机制 r尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫
8、、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染和吸烟等因素有关。r遗传基因 r慢性损伤和纤维增生修复过程，最终导致肺纤维化。病理 rIPF的病理改变与病变的严重程度有关。r主要特点是病变在肺内分布不一，可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。r继发的改变有肺容积减小、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变。临床表现 r通常为隐袭性起病，主要的症状是干咳和劳力性气促。随着肺纤维化的发展，发作性干咳和气促逐渐加重。r起病后平均存活时间为2.8-3.6年。r通常没有肺外表现，可有一些伴随症状，如食欲减
9、退、体重减轻、消瘦、无力等。r双肺底闻及吸气末期Velcro啰音。辅助检查 r胸片 rHRCT r肺功能 r血沉、血乳酸脱氢酶、免疫球蛋白、类风湿因子、抗核抗体。诊断标准 r诊断主要根据临床特征、胸部影像学表现、肺通气及弥散功能、病理活检及排除其他已知原因导致的ILD。r根据是否有外科肺活检的结果，有2种确诊标准。确诊标准一 r1外科肺活检显示组织学符合寻常型间质性肺炎的改变。r2同时具备下列条件排除其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等；肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；常规X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少
10、量磨玻璃样阴影。确诊标准二 r无外科肺活检时，需要符合下列所有4条主要指标和3条以上的次要指标。1.1.主要指标r除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等；r肺功能表现异常；r胸部HRCT；r经纤维支气管镜肺活检（TBLB）或支气管肺泡灌洗液（BALF）检查不支持其他疾病的诊断。2 2次要诊断条件 r 年龄50岁；r隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；r病程3个月；r双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音。治疗 r目前的治疗效果有限。习惯上采用糖皮质激素或联合细胞毒药物治疗，目前推荐的治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤。r治疗至少持续6个月。治疗过程中需要
11、监测和预防药物的副作用，尤其是骨髓抑制,粒细胞减少甚至缺乏。rN-乙酰半胱氨酸、r-干扰素和吡非尼酮、秋水仙碱、青霉胺等。r当肺功能严重不全、低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变、年龄小于60岁者，可考虑进行肺移植。二、肺泡蛋白质沉积症r肺泡蛋白质沉积症（pulmonary alveolar proteinosis,PAP）是指肺泡和细支气管腔内充满不可溶性富磷脂蛋白质物质的疾病。r临床上以隐袭性渐进性气促和双肺弥漫性阴影为其特征。病理 r肺大部分呈实变，胸膜下可见黄色或黄灰色结节，切面有黄色液体渗出。r镜检示肺泡及细支气管内充填有富磷脂蛋白质物质，嗜酸性、过碘酸雪夫（PAS）染色阳
12、性。肺泡隔及周围结构基本完好。r电镜下可见肺泡巨噬细胞大量增加，吞噬肺表面活性物质，细胞肿胀，呈空泡或泡沫外观。临床表现 r活动后气促，以后进展至休息时亦感气促，咳白色或黄色痰。r全身症状r体征r胸部X线 rHRCT 诊断 r临床r影像学r支气管肺泡灌洗物特点（牛奶状、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色阳性）r经纤维支气管镜肺活检。治疗 r目前没有明确有效的药物治疗。r肺灌洗治疗 r粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 三、其他弥漫性间质性肺疾病（一）非特异性间质性肺炎（NSIPNSIP）r系指llP中病理表现不能诊断为其他已确定类型的间质性肺炎r 3个亚型r病理特点r临床表现 r治疗（二）结缔组织
13、病所致肺间质性疾病r类风湿关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎（三）药物性弥漫性肺间质纤维化r急性型 r慢性型 r糖皮质激素（四）慢性嗜酸性粒细胞性肺炎 r病因 r病理改变 r临床表现 r胸部X线 r诊断 r糖皮质激素（五）肺出血-肾炎综合征（GoodPastureGoodPasture综合征）r本综合征以肺弥散性出血、肺泡内纤维素沉着和肾小球肾炎为特征。r通过自身免疫机制损伤肾小球和肺泡毛细血管基底膜，引发肺出血和肾炎。r病理改变 r临床表现r治疗 糖皮质激素、铁剂（七）外源性过敏性肺泡炎 r本病是因吸入外界有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎，为免疫介导的肺部疾病。r发病机制 r病
14、理变化 r临床特点 r诊断 r治疗 第二节 结节病r结节病（sarcoidosis）是一种多系统器官受累的肉芽肿性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，也可以侵犯几乎全身每个器官。部分病例呈自限性，大多预后良好。r流行病学 r病因特殊病原体的感染、自身免疫、吸人有机/无机微粒 r发病机制 细胞免疫功能和体液免疫功能紊乱病理 r结节病的病理特点是非干酪样坏死性类上皮肉芽肿。r肉芽肿的中央部分主要是多核巨噬细胞和类上皮细胞，后者可以融合成朗格汉斯巨细胞。周围有淋巴细胞浸润，而无干酪样病变。r包涵体 临床表现 r早期 r病变广泛 时r肺部体征 r结节病累及其他器官，可发生相应的症状和体征（皮肤、眼部、外周
15、淋巴结、肝、脾、骨关节、肌肉、心脏、神经中枢）实验室和其他检查 （一）血液检查 r血沉、血清球蛋白、C反应蛋白增高等。在活动期可有淋巴细胞中度减少、血钙增高、血清尿酸增加、血清碱性磷酸酶增高、血清血管紧张素转换酶（sACE）活性增加、血清中白介素-2受体（IL-2R）和可溶性白介素-2受体（sIL-2R）增高。（二）结核菌素试验（PPDPPD）r约2/3的结节病患者对5IU结核菌素的皮肤试验呈阴性或极弱反应。（三）X线检查 r肺门、支气管旁、纵隔淋巴结肿大和肺部浸润影是主要的表现。典型的改变是双侧对称性肺门淋巴结明显肿大，呈土豆状，边界清晰，密度均匀。肺部病变多数为两侧弥漫性网状、网结节状、小
16、结节状或片状阴影。后期可发展成肺间质纤维化或蜂窝肺。根据X X线胸片对结节病分5 5期 r0 期 肺部X线检查阴性，肺部清晰。r期 两侧肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，常伴右主支气管旁淋巴结肿大，肺内无异常。r期 肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影。r期 仅见肺部浸润影，而无肺门淋巴结肿大。r期 肺纤维化、肺大疱和肺囊肿的改变。（四）活体组织检查r皮肤和浅表淋巴结 r支气管黏膜r经纤维支气管镜肺活检（五）肺功能检查r肺弹性减退r限制性通气功能障碍（肺活量、肺总量下降）r弥散功能障碍r混合性通气功能障碍 诊断 r患者的临床表现和X线表现与结节病相符合；r活检证实有非干酪样坏死性类上皮结节；r除外其他原因引起的肉芽肿性病变。r活动性判断 鉴别诊断 r（一）肺门淋巴结结核r（二）淋巴瘤r（三）肺门转移性肿瘤r（四）其他肉芽肿病 治疗 r随访r累及心脏、肾脏、神经系统，眼部（局部用药无效时）以及高钙血症、有症状的期和期肺部结节病 r糖皮质激素 免疫抑制剂和细胞毒药物 预后
