1、.1一、生物转化的概念环境化学物质在机体组织或器官中，在环境化学物质在机体组织或器官中，在系列酶作用下转化为各种代谢产物的过程。系列酶作用下转化为各种代谢产物的过程。n1、主要器官：、主要器官：n 肝（主要）肝（主要）n 肾、胃肠道、肺、皮肤、胎盘肾、胃肠道、肺、皮肤、胎盘第三节第三节 有害物的生物转化有害物的生物转化.22.2.作用作用生物转化的意义生物转化的意义（结果）（结果）n代谢解毒代谢解毒：毒性降低，易于排出体外毒性降低，易于排出体外主要是使非营养物质的主要是使非营养物质的极性极性（水溶性）增高，（水溶性）增高，易于从胆汁或尿液中排除体外易于从胆汁或尿液中排除体外使一些非营养物质的使
2、一些非营养物质的生物学活性生物学活性降低或消除降低或消除（灭活作用，如激素）（灭活作用，如激素）n但生物转化作用但生物转化作用 解毒作用解毒作用：n代谢活化：代谢活化：毒性增强，甚至具致畸毒性增强，甚至具致畸/癌性癌性 转化转化水溶性降低、毒性增加水溶性降低、毒性增加生物活化生物活化(bio-acivation)(bio-acivation)。生成亲电子剂、自由基、亲生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。核剂、氧化还原剂。.3 对硫磷对硫磷（俗称（俗称1605，一种硫代有机磷农药），一种硫代有机磷农药）例例生物转化生物转化对氧磷对氧磷（毒性加强（毒性加强300倍）倍）.4生物转化生物转化氧
3、化氧化还原还原水解水解结合结合第一相反应第一相反应第二相反应第二相反应 外源化学物外源化学物排出体外排出体外生物转化的反应类型生物转化的反应类型.5二、二、相反应：相反应：相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如暴露或产生极性基团，如-OH-OH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-COOH-COOH等，水溶性增高并成为适合于等，水溶性增高并成为适合于相反相反应的底物。应的底物。意义：改变外源化学物的毒效学性质。多数情况意
4、义：改变外源化学物的毒效学性质。多数情况下，导致毒性降低，也可导致毒性增加。下，导致毒性降低，也可导致毒性增加。.6（一）氧化：最重要的1相反应醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应.7（一）氧化反应1、微粒体混合功能氧化酶 MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：l主要存在于肝细胞内质网中；又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系l特异性低：可催化几乎
5、所有环境化学物的氧化反应；MFOS MFOS.8(1)(1)组成：由多种酶构成的多酶系统。组成：由多种酶构成的多酶系统。lCyt P450 Cyt P450 血红素蛋白类血红素蛋白类lCytCyt b-5 b-5 具有传递电子功能具有传递电子功能lNADPH-cyt P-450还原酶 黄素蛋白黄素蛋白类类lNADH-cyt b-5还原酶 传递电子并供电子传递电子并供电子l黄素蛋白单加氧酶（黄素蛋白单加氧酶（FAD)FAD)l磷脂类磷脂类 对膜上各种酶起固定作用，对膜上各种酶起固定作用，促进底物的羟促进底物的羟化反应或增强毒化反应或增强毒 物与物与cytp450cytp450的结合的结合 促进上
6、述两类酶相互作用促进上述两类酶相互作用.9细胞色素P-450催化的总反应：RHO2NADPHH ROH NADP H2O MFOS.102 2、非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反、非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应应肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外源化合物。不太强的酶，可催化某些外源化合物。1 1）单胺氧化酶系）单胺氧化酶系存在：存在：线粒体线粒体反应：反应：RCH2NH2+H2O RCHO+NH3+H2O O.112）脱氢酶系醇脱氢酶：醇脱氢酶：存在于胞液中，存在于胞液中，醛脱氢酶：醛脱氢酶：存在于肝存在于肝细胞线粒体
7、和胞液中，细胞线粒体和胞液中，体内醛脱氢酶活性低体内醛脱氢酶活性低酒酒后乙醛积累后乙醛积累酒精中毒。酒精中毒。甲醇甲醇:先被代谢成甲醛，进一步生成甲酸，然后转先被代谢成甲醛，进一步生成甲酸，然后转变为变为COCO2 2和水。人眼中缺乏醛脱氢酶，所以人接和水。人眼中缺乏醛脱氢酶，所以人接触甲醇后，生成的甲醛不能被进一步代谢转化而触甲醇后，生成的甲醛不能被进一步代谢转化而在眼部积聚，由于甲醛产生局部损伤，反复接触在眼部积聚，由于甲醛产生局部损伤，反复接触可能导致失明。可能导致失明。.12n一个体重一个体重60kg的成年人喝一瓶（的成年人喝一瓶（500ml）酒精度为酒精度为38%的白酒，约需多长时间
8、才的白酒，约需多长时间才能完全代谢所吸收的乙醇？能完全代谢所吸收的乙醇？500 38%0.8(60 kg 0.1g/hkg)=25 h500 38%0.8(60 kg 0.2g/hkg)=12.5h.13（二）还原反应（二）还原反应n定位：微粒体定位：微粒体机体内细胞通常处于有氧状态，以MFOS催化的氧化反应为主。l但存在局部性还原环境：还原性化学物或代谢物在细胞内积累；l某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如NADPH-Cyt P450还原酶。l氧化反应的可逆反应：NAD(P)+NAD(P)H肠道处于还原环境，存在含还原酶的菌丛，还原反应活跃。.14 醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。RCHO
9、RCH2OH醛 伯醇R C O R R C H O H R 酮 仲醇C H3C H2O HC H3C H O乙醇 乙醛 醇脱氢酶1.羰基还原反应.152 2、含氮基团还原反应(1)(1)硝基还原反应：硝基还原酶，以硝基还原反应：硝基还原酶，以NADPHNADPH或或NADHNADH作为还原剂。作为还原剂。R-NOR-NO2 2 R-NHR-NH2 2（2）N氧化物还原.16(3)偶氮还原反应：R-N=N-R R-NH2+RNH2脂溶性偶氮化合物（磺胺类药物、偶氮色素等）：易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中被肠道菌丛还原。某些偶氮色素还原后具有致
10、癌作用。.173、含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物被催化还原。如杀虫剂三硫磷氧化产物三硫磷亚砜可还原为三硫磷：(C2H5O)2PS-S-CH2-SO-C6H4Cl (C2H5O)2PS-S-CH2-S-C6H4Cl 4、无机化合物的还原：AsO43-AsO33-+H2O 砒霜.185、含卤基团的还原：与碳原子结合的卤素被氢原子取代。例1：在NADPH-Cyt P450催化下：CCl4+NADPH CCl3+HClCCl3自由基能破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变形或坏死。例2：F3CH-CH2Br F3CH-CH2 F3CH-CH3破坏肝细胞膜结构。.19（三）（三）水解反应水解反应n酶
11、：水解酶酶：水解酶酯酶、酰胺酶及糖苷酶等酯酶、酰胺酶及糖苷酶等n定位：血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织的微定位：血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织的微粒体、胞液含有多种水解酶粒体、胞液含有多种水解酶.20人体主要通过水解反应代谢许多有机磷杀虫剂脂类水解反应：脂酶在体内广泛分布。RCOOR+H2ORCOOH+ROH 许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式：敌敌畏、对硫磷、马拉硫磷等；拟除虫菊脂类杀虫剂的降解。.21三、第二相反应（结合反应，三、第二相反应（结合反应，Conjugation)：从极性到亲水性从极性到亲水性n经过Phase I反应，使外源物增加了极性基团，易与具有极性基团的内源性化合物（
12、Endogenous)发生结合反应进一步增加极性和水溶性排泄消除。n结合反应的意义：结合反应的意义：使毒物分子上某些功能基团失去活性而丧失全部或部分毒性使其极性增强，脂溶性降低，加速排泄.22六、影响生物转化的因素（一）物种差异和个体差异（一）物种差异和个体差异1.1.物种差异物种差异a a、代谢酶的种类不同；污染物的代谢途径和方式、代谢酶的种类不同；污染物的代谢途径和方式不同，污染危害炯异。例如：不同，污染危害炯异。例如：n猫缺乏猫缺乏N-N-乙酰转移酶和乙酰转移酶和UDPUDP葡萄糖醛酸转移酶；葡萄糖醛酸转移酶；n豚鼠没有甘氨酸结合反应，而猪没有硫酸结合反豚鼠没有甘氨酸结合反应，而猪没有硫
13、酸结合反应。应。b b、代谢酶的活性不同：同一外源化合物在不同物、代谢酶的活性不同：同一外源化合物在不同物种体内半衰期不同。种体内半衰期不同。.232.2.个体差异：个体差异：主要是酶活力的差异主要是酶活力的差异例：芳烃羟化酶（例：芳烃羟化酶（AHHAHH）：使芳烃类化合物羟）：使芳烃类化合物羟化，产生致癌活性化，产生致癌活性AHHAHH活性高的人，患肝癌的危险度比活性低活性高的人，患肝癌的危险度比活性低的人高倍的人高倍例：例：羟化酶：使雌酮和雌二醇转化羟化酶：使雌酮和雌二醇转化为雌三酮。前者致癌，后者不致癌。为雌三酮。前者致癌，后者不致癌。活性低的人，易患乳腺癌。活性低的人，易患乳腺癌。生物
14、转化的生物转化的I I相酶和相酶和II II相等酶均存在多态性，相等酶均存在多态性，已成已成为毒理学研究的热点为毒理学研究的热点.24（二）生理因素（二）生理因素 包括年龄、性别、昼夜节律等1、年龄 年龄在生物转化中起着重要作用。I相反应和II相反应的酶活性从出生到老年有着不同的变化过程I相反应酶活性随发育阶段的变化不同年龄有害物所表现的毒性不同：凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物对幼年、老年的毒性大。.25、性别与激素、性别与激素n雌、雄两性对外源性化合物的生物转化存在性雌、雄两性对外源性化合物的生物转化存在性别差异。主要由性激素决定。别差异。主要由性激素决定。n从性成熟到成年，从性成熟到成
15、年，雄性代谢转化能力和代谢酶雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌性。活力高于雌性。n对雌性毒性更高的有害物：对雌性毒性更高的有害物：环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，环己巴比妥，对硫磷，甲胺磷，苯硫磷，乐果，敌敌畏，敌百虫，马钱子碱等；敌敌畏，敌百虫，马钱子碱等；n对雄性毒性更高的有害物：对雄性毒性更高的有害物：马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，马拉硫磷、艾氏剂，麦角生物碱，洋地黄毒苷，烟碱等烟碱等、昼夜节律、昼夜节律 生物转化的酶活性存在昼夜节律生物转化的酶活性存在昼夜节律.26（三）饮食营养状况（三）饮食营养状况n包括蛋白质、不饱和脂肪酸，维生素等n蛋白质缺乏：CytP450
16、和NADP-CytP450还原酶活性降低对外源性化合物的转化速度降低六六六，马拉硫磷，DDT，黄曲酶素等毒性增强n不饱和脂肪酸过多或不足：CytP450酶活性降低nVA,VE,VC缺乏：CytP450酶活性降低nVc缺乏：苯胺羟化反应减弱nVB缺乏：NADP-CytP450还原酶活性降低.27（四）代谢饱和状态（四）代谢饱和状态n当基质剂量超过某代谢途径的代谢能力时，代谢物的产量不随时间而增加出现新的代谢途径，形成不同的代谢产物产生不同的毒性溴苯：正常：MFO作用下环氧溴苯70%与GSH结合解毒代谢饱和：GSH消耗 环氧溴苯积累肝细胞损害.28 例如：氯乙烯。正常代谢：氯乙烯醇脱氢酶氯乙醇氯乙
17、醛氯乙酸氯乙烯代谢饱和时：MFO环氧氯乙烯氯乙醛诱变、致癌.29(五五)代谢酶的抑制和诱导代谢酶的抑制和诱导n毒物代谢酶的诱导和阻遏 诱导(induction)：有些毒物可使某些代谢酶系合成增加并伴活力增强的现象 诱导剂(inducer)：具有诱导效应的毒物 阻遏：较少见加单氧酶系酶可诱导生成加单氧酶系酶可诱导生成：苯巴比妥类药物可诱导加单氧酶的合成，长苯巴比妥类药物可诱导加单氧酶的合成，长期服用此类药物的病人，对异戊巴比妥，复方期服用此类药物的病人，对异戊巴比妥，复方氨基比林等多种药物的转化及耐受能力亦同时氨基比林等多种药物的转化及耐受能力亦同时增强。增强。.30n毒物代谢酶的抑制毒物代谢酶
18、的抑制1 1、抑制物与酶的活性中心发生、抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性可逆或不可逆性结合结合对氧磷能抑制羧酸酯酶，以致马拉硫磷水解速对氧磷能抑制羧酸酯酶，以致马拉硫磷水解速度减慢，加强马拉硫磷的生物学作用，表现为对度减慢，加强马拉硫磷的生物学作用，表现为对昆虫杀虫效果增强，对人畜毒性增高。昆虫杀虫效果增强，对人畜毒性增高。2 2、竞争性抑制竞争性抑制：两种不同的毒物在同一个酶：两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制的活性中心发生竞争性抑制 如如1 1，22亚乙基二醇和甲醇中毒，此两种毒物亚乙基二醇和甲醇中毒，此两种毒物经醇脱氢酶催化代谢而导致毒性，临床上给予乙经醇脱氢酶催化代
19、谢而导致毒性，临床上给予乙醇治疗，因乙醇与此酶有更大的亲和力，故可降醇治疗，因乙醇与此酶有更大的亲和力，故可降低低1 1，22亚乙基二醇和甲醇的代谢和毒性。亚乙基二醇和甲醇的代谢和毒性。.313 3破坏酶破坏酶 如四氯化碳、氯乙烯、肼等的代谢产物可与如四氯化碳、氯乙烯、肼等的代谢产物可与P P450450共价结合，破坏其结构和功能。共价结合，破坏其结构和功能。4 4减少酶的合成减少酶的合成 如氯化钴抑制涉及血红素合成的如氯化钴抑制涉及血红素合成的氨基酮戊氨基酮戊酸合成酶，并增加血红素氧化酶活性，故可抑制酸合成酶，并增加血红素氧化酶活性，故可抑制P450P450酶系活性。酶系活性。5 5变构作用
20、变构作用 如一氧化碳可与如一氧化碳可与P P450450结合，引起变构作用，结合，引起变构作用，阻碍其与氧结合。阻碍其与氧结合。6 6缺乏辅因子缺乏辅因子马来酸二乙酯可耗尽马来酸二乙酯可耗尽GSHGSH，抑制其他毒物经，抑制其他毒物经GSHGSH结合代谢。结合代谢。.32n多种化学物同时作用或先后作用，如果 某种化学物能诱导或抑制代谢酶，则可 改变其它化学毒物的代谢n很多毒物可有多种代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物，这些途径之间的平衡和竞争对于化学毒物的毒性有重要意义n当代谢酶被诱导 如该毒物在体内是经代谢活化，毒性增强 经代谢转化减毒的毒物，则表现为毒性降低 当存在抑制剂时，则得到相反的结果代谢酶被诱导或抑制的毒理学意义代谢酶被诱导或抑制的毒理学意义.33n简述外源化学物生物转化的反应类型及其毒理学意义n简述影响生物转化的因素
