1、糖尿病肾病的治疗现状糖尿病肾病的治疗现状汝州市济仁糖尿病医院汝州市济仁糖尿病医院 副主任医师副主任医师 刘海立刘海立 二二0一一0年六月年六月2023-5-23糖尿病系列讲座2糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗问问 题题2023-5-23糖尿病系列讲座3一、糖尿病肾病的概念一、糖尿病肾病的概念糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，是糖尿病全身性微血管病变表现之一，临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压
2、，水肿，晚期出现严重肾功能衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年来随着我国人口人均寿命延长，生活饮食习惯，结构的改变，糖尿病的患病率呈直线上升趋势，且由于治疗方法的改善，生存时间的增加，从而肾脏及其它并发症也相应增加。2023-5-23糖尿病系列讲座4糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗2023-5-23糖尿病系列讲座5二、糖尿病肾病的流行病学二、糖尿病肾病的流行病学据统计，在美国，糖尿病肾病占终
3、末期肾功能衰竭的首位，约为35%-38%。我国T1DM发生糖尿病肾病比例较高，约为35%-50%，T2DM发生率约20%左右，是导致慢性肾功能衰竭的第3位疾病，接受透析治疗的终末期肾病患者中糖尿病肾病约占15%。据统计，年龄在据统计，年龄在20-40岁者，糖尿病史在岁者，糖尿病史在10年以内年以内的为的为3%；10-20年为年为50%，20年以上的几乎年以上的几乎100%并并发肾脏微血管病变；发肾脏微血管病变；T1DM 患者，约半数以上死于患者，约半数以上死于肾功能不全，肾功能不全，T2DM 患者随着病程的延长死于此并患者随着病程的延长死于此并发症的人数越来越多，已成为糖尿病人的主要死因。发症
4、的人数越来越多，已成为糖尿病人的主要死因。2023-5-23糖尿病系列讲座6糖尿病肾病患病率和发病率糖尿病肾病患病率和发病率微量白蛋白尿患病率微量白蛋白尿患病率 1025%1525%蛋白尿发病率蛋白尿发病率 0.53%/年年 12%/年年蛋白尿患病率蛋白尿患病率 1520%1025%累计蛋白尿发病率累计蛋白尿发病率 诊断后病程诊断后病程(年年)3 -3.0%5 3.0%-10 5.2%6.0%15 8.6%10.0%20 28.0%28.0%25 46.0%56.0%T1DMT2DM2023-5-23糖尿病系列讲座7糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病
5、肾病的病因及病机糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗2023-5-23糖尿病系列讲座8三、糖尿病肾病的病因及病机三、糖尿病肾病的病因及病机1、肾组织糖代谢紊乱肾组织糖代谢紊乱2、脂代谢紊乱、脂代谢紊乱 3、高血压、高血压 4、高蛋白饮食、高蛋白饮食5、血管活性物质、血管活性物质6、生长因子与化学趋化因子、生长因子与化学趋化因子 7、反应氧中间产物、反应氧中间产物 8、遗传因素、遗传因素 2023-5-23糖尿病系列讲座9DNDN发病机制发病机制代谢性代谢性高糖高糖 AGEs(终末糖化产物终末糖
6、化产物)PKC血流动力学血流动力学压力压力/流速流速蛋白尿蛋白尿 细胞因子细胞因子TGF VEGFECM积聚积聚血管活性物质血管活性物质Ang血管通透性血管通透性ECM交联交联(细胞外基质)VEGF 血管内皮生长因子血管内皮生长因子TGF-转化生长因子2023-5-23糖尿病系列讲座101 1、高血糖导致组织损害、高血糖导致组织损害糖尿病状态下存在肾组织局部糖代谢活跃，诱导细胞内各种损伤介质增多及局部低氧，导致肾损伤。高血糖导致组织损害的高血糖导致组织损害的4 4大途大途 径径:、多元醇途径激活、多元醇途径激活、AGEsAGEs(终末糖化产物终末糖化产物)增加增加 、PKCPKC（蛋白激酶C）
7、激活）激活、己糖胺途径激活、己糖胺途径激活2023-5-23糖尿病系列讲座11、多元醇途径激活、多元醇途径激活多元醇途径是葡萄糖在磷酸葡萄糖氧化系统及还原多元醇途径是葡萄糖在磷酸葡萄糖氧化系统及还原型辅酶型辅酶的参与下，经醛糖还原酶催化转变为山梨的参与下，经醛糖还原酶催化转变为山梨醇，再经山梨醇脱氢酶在辅酶醇，再经山梨醇脱氢酶在辅酶的参与下氧化为果的参与下氧化为果糖。糖。高血糖状态时，高血糖状态时，多元醇途径活性增加，导致细胞内多元醇途径活性增加，导致细胞内山梨醇的增多，细胞膜上山梨醇的增多，细胞膜上Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶活性降低，酶活性降低，并使细胞外肌醇进入细胞受到抑制
8、，细胞内肌醇耗并使细胞外肌醇进入细胞受到抑制，细胞内肌醇耗竭，导致细胞内竭，导致细胞内肌醇磷脂信号传导系统肌醇磷脂信号传导系统障碍。障碍。进而进而Na+-K+-ATP酶活性下降和扩血管前列腺素类物质酶活性下降和扩血管前列腺素类物质产生增加，最终引起血流动力学异常。产生增加，最终引起血流动力学异常。多元醇途径活性增加，可引起肾小球基底膜增厚。多元醇途径活性增加，可引起肾小球基底膜增厚。2023-5-23糖尿病系列讲座12多元醇途径激活多元醇途径激活醛糖还原酶醛糖还原酶有害的醛类有害的醛类无活性醇无活性醇葡萄糖葡萄糖山梨醇山梨醇SDH果糖果糖NAD+NADHDAGPKC肌醇肌醇与肌醇载与肌醇载体结
9、合体结合Na+-K+-ATP酶酶ROS细胞内高渗细胞内高渗NADPHNADP+GSSGGSH谷胱甘肽脱氢酶谷胱甘肽脱氢酶肾小球、肾小球、肾小管细胞肾小管细胞功能改变功能改变2023-5-23糖尿病系列讲座13、AGEsAGEs(终末糖化产物终末糖化产物)增加增加葡萄糖在非酶条件下形成晚期 AGEs。AGEs损害肾脏机制包括：(1)导致肾小球基底膜(GBM)增厚及孔径选择性和电荷选择性丧失，而产生蛋白尿；(2)糖化的血管基质可通过AGEs捕获渗出血管外的可溶性血浆蛋白如LDL，LDL在局部堆积，促进动脉硬化；(3)醛糖还原酶(AR)糖化，其活性增加，参与多元醇途径的活化；(4)通过AGEs与细胞
10、上特异性受体结合激活细胞，尤其是巨噬细胞，随后分泌大量的细胞因子和细胞介质如IL-1、肿瘤坏死因子1(TNF1)、转化生长因子(TGFb)、血小板源生长因子（PDGF）等，引起组织损伤。2023-5-23糖尿病系列讲座14高糖情况下高糖情况下AGEs形成的过程形成的过程氨基（氨基（AGE抑制剂）抑制剂）AGE交联交联产物产物不可逆不可逆形成形成2023-5-23糖尿病系列讲座15、PKCPKC（蛋白激酶蛋白激酶C）激活）激活高血糖代谢过程中许多中间代谢产物可以从头合成甘油二酯（DAG），后者是体内PKC唯一激活剂，PKC激活可通过以下四个方面促进DN发生、发展：(1)参与早期高滤过：抑制入球小
11、动脉平滑肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使细胞内Ca2+水平下降有关；引起入球小动脉扩张。(2)促进ECM进行性积聚和肾小球毛细血管基底膜增厚。(3)PKC激活导致肾小球基底膜局部粘附分子分离和压力纤维发生断裂，而增加肾小球毛细血管通透性。(4)促进细胞增殖。2023-5-23糖尿病系列讲座16PKC途径激活途径激活中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志1999 年年4 月第月第15 卷第卷第2 期期2023-5-23糖尿病系列讲座17、己糖胺途径激活 糖酵解途径中的代谢中产物堆积，使这些代谢物转向其他通路代谢。6-磷酸果糖在谷氨酰胺-6-磷酸酰氨转移酶的催化下进入氨基己糖代谢途径。己糖胺通路激活可
12、以调节由高血糖诱导的基因转录的增加。过多的N乙酰葡糖胺可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)、转化生长因子（TGF）的产生。同时还可以通过磷酸化作用对胞质蛋白进行修饰，影响蛋白功能。2023-5-23糖尿病系列讲座18已糖胺途径已糖胺途径母义明教授，第十次全军会议母义明教授，第十次全军会议 高血糖损害血管的病理生理学机制高血糖损害血管的病理生理学机制2023-5-23糖尿病系列讲座19共同作用机制共同作用机制-氧化应激氧化应激目前很多研究都提出，高糖引起的四种途径中，氧化应激是其共同的作用机制目前很多研究都提出，高糖引起的四种途径中，氧化应激是其
13、共同的作用机制2023-5-23糖尿病系列讲座202、脂代谢紊乱、脂代谢紊乱脂代谢紊乱是脂代谢紊乱是DN一种独立的损伤因素。脂代谢紊乱促一种独立的损伤因素。脂代谢紊乱促进肾小球硬化的机制包括：进肾小球硬化的机制包括：(1)可致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血可致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血管内压；管内压；(2)高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性，改变肾小球高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性，改变肾小球血流变学；血流变学；(3)经氧化和糖化的经氧化和糖化的LDL，清除降解减少，经单核细胞，清除降解减少，经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加，促进单核和巨噬细胞等清道夫途径清除增
14、加，促进单核-巨噬细巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，进一步促进肾小球胞释放多种细胞因子和生长因子，进一步促进肾小球硬化；硬化；(4)胆固醇合成过程中的甲羟戊酸的代谢产物可直接激胆固醇合成过程中的甲羟戊酸的代谢产物可直接激活活NFkB、PKC等，诱导等，诱导ET-1、转化生长因子转化生长因子（TGF1）等表达。）等表达。2023-5-23糖尿病系列讲座21 糖尿病肾病血流动力学改变的形成是多因素综合作用的结果，涉及到糖代糖尿病肾病血流动力学改变的形成是多因素综合作用的结果，涉及到糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、血管活性物质的释放以及血管自身反应性等诸多因谢紊乱、脂代谢紊乱、血管活性物质的释放以及血管
15、自身反应性等诸多因素。血液动力学改变，加重了肾脏高滤过，从而加重了系膜增宽和肾小球素。血液动力学改变，加重了肾脏高滤过，从而加重了系膜增宽和肾小球基底膜的增厚。基底膜的增厚。血液动力学变化血液动力学变化高血脂高血脂高脂蛋白血症高脂蛋白血症血液粘度、血液粘度、细胞因子、细胞因子、血管活性物血管活性物质、血管质、血管反应性反应性高血糖高血糖肾脏高滤过肾脏高滤过系膜区增宽和肾小球基底膜增厚系膜区增宽和肾小球基底膜增厚 2023-5-23糖尿病系列讲座223、高血压、高血压严格来讲，高血压并不是严格来讲，高血压并不是DN的直接原因，因为，的直接原因，因为，在在DN早期尽管肾脏已有损害，患者血压往往并不
16、早期尽管肾脏已有损害，患者血压往往并不高，但糖尿病过程发生高血压常常加速高，但糖尿病过程发生高血压常常加速DN的发生的发生和进展，和进展，DN发生后血压会进一步升高，形成恶性发生后血压会进一步升高，形成恶性循环。循环。流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率及发展速度远较无高血压者为快，临床上的发生率及发展速度远较无高血压者为快，临床上严格控制高血压常会明显延缓严格控制高血压常会明显延缓DN进展，因此，高进展，因此，高血压亦是血压亦是DN一个独立的危险因素。高血压促进一个独立的危险因素。高血压促进DN发生、发展的机制主要是影响肾小球血流动
17、力学发生、发展的机制主要是影响肾小球血流动力学。2023-5-23糖尿病系列讲座23全身高血压全身高血压高滤过高滤过GFR肾脏内皮细胞肾脏内皮细胞系膜细胞系膜细胞上皮细胞上皮细胞细胞内细胞内PH改变，分泌细改变，分泌细胞因子异常，血管反应胞因子异常，血管反应性异常，内皮细胞损伤性异常，内皮细胞损伤损伤、牵张力损伤、牵张力细胞基质合成增加细胞基质合成增加 系膜区增宽和肾小球基底膜增厚系膜区增宽和肾小球基底膜增厚 系膜细胞增生、系膜细胞增生、细胞外基质产生细胞外基质产生增加增加 大分子物质在系膜区和毛细大分子物质在系膜区和毛细血管壁沉积血管壁沉积高血压与糖尿病肾病高血压与糖尿病肾病2023-5-2
18、3糖尿病系列讲座24收缩压与肾小球内压成正相关收缩压与肾小球内压成正相关平均动脉压平均动脉压(mmHg)(mmHg)60609090120120150150180180210210240240正常肾脏正常肾脏高血压失高血压失代偿代偿肾病或糖尿病肾病或糖尿病高血压代偿期高血压代偿期肾血流肾血流(变化率变化率%)%)肾血管自调能力下降肾血管自调能力下降150100502023-5-23糖尿病系列讲座254、高蛋白饮食、高蛋白饮食高蛋白饮食加剧糖尿病肾病的恶化：糖高蛋白饮食加剧糖尿病肾病的恶化：糖尿病病人由于严格限制碳水化合物的摄尿病病人由于严格限制碳水化合物的摄入而以高蛋白纤维食物供给为主，顾此入
19、而以高蛋白纤维食物供给为主，顾此失彼致使蛋白分解产物及磷的负荷过度失彼致使蛋白分解产物及磷的负荷过度和积聚进而加剧了和积聚进而加剧了DN的病理损害。的病理损害。肾损伤的机理：高蛋白饮食可增加肾小球的肾损伤的机理：高蛋白饮食可增加肾小球的高灌注和高滤过，引起肾脏肥大，使肾单位高灌注和高滤过，引起肾脏肥大，使肾单位的工作负荷增加和结构损坏；而低蛋白饮食的工作负荷增加和结构损坏；而低蛋白饮食可减轻高滤过的程度，减慢可减轻高滤过的程度，减慢CFR下降的速度，下降的速度，延缓肾功能恶化。延缓肾功能恶化。2023-5-23糖尿病系列讲座265、血管活性物质、血管活性物质无论是DN早期高滤过状态，还是随后的
20、肾脏肥大及肾纤维化过程中都有一系列血管活性物质参与。包括缩血管物质和扩血管物质。缩血管物质如Ang、ET-1、TXA2及PGF2。扩血管物质如NO、PGE2、激肽及心钠素(ANP)。这些物质可单独起作用，又相互作用、相互制约，共同促进DN发生、发展。2023-5-23糖尿病系列讲座27、血管紧张素血管紧张素（Ang）：是活性最强的内源：是活性最强的内源性缩血管物质之一。性缩血管物质之一。Ang在在DN中的作用，较早的中的作用，较早的研究着重于血流动力学方面。认为肾素研究着重于血流动力学方面。认为肾素-血管紧张素血管紧张素系统引起系统引起Ang增加导致肾小球高滤过、球内高压。增加导致肾小球高滤过
21、、球内高压。最终致肾小球硬化。最终致肾小球硬化。近年近年Ang引起的非血流动力学因素在引起的非血流动力学因素在DN发病机制发病机制中的作用也越来越受到重视。较为突出的是中的作用也越来越受到重视。较为突出的是Ang能促进多种能促进多种细胞因子的生成细胞因子的生成和和细胞增殖基质积聚细胞增殖基质积聚。其中转化生长因子（其中转化生长因子（TGF-1）是重要因子。糖尿）是重要因子。糖尿病时，糖化产物病时，糖化产物、Ang、低密度脂蛋白、二酰甘、低密度脂蛋白、二酰甘油等含量增加、以及血流动力学改变均可使用油等含量增加、以及血流动力学改变均可使用PKC（蛋白激酶（蛋白激酶C）活化进而引起）活化进而引起TG
22、F-和和MAPK（丝（丝裂原激活蛋白激酶）含量及活性增高。裂原激活蛋白激酶）含量及活性增高。2023-5-23糖尿病系列讲座28RASRAS系统亢进的危害系统亢进的危害2023-5-23糖尿病系列讲座295、血管活性物质、血管活性物质(2)、在在DN发病过程中无论是早期还是晚期均已证发病过程中无论是早期还是晚期均已证实肾组织实肾组织ET，特别是，特别是ET-1 增加。在增加。在DN早期早期ET-1对对抗抗NO的扩血管作用，是机体一种代偿现象。但随着的扩血管作用，是机体一种代偿现象。但随着病程的进展病程的进展ET-1又是又是DN一种重要的损伤介质。主要一种重要的损伤介质。主要包括：包括：、ET使
23、球后毛细血管收缩，引起肾小管使球后毛细血管收缩，引起肾小管-间质血供间质血供不足，导致低氧损害；不足，导致低氧损害；、ET可强烈刺激系膜细胞增殖，刺激系膜细胞合可强烈刺激系膜细胞增殖，刺激系膜细胞合成胶原及糖蛋白成胶原及糖蛋白;、ET尚可刺激系膜细胞合成和释放尚可刺激系膜细胞合成和释放TNFa、DGF、TGFb等以及肾髓质产生超氧阴离子和过氧化氢等等以及肾髓质产生超氧阴离子和过氧化氢等。2023-5-23糖尿病系列讲座305、血管活性物质、血管活性物质-4、NO：实验：实验发现发现NO与高滤过有关与高滤过有关，糖尿病后期，糖尿病后期，多数研究证实多数研究证实NO主要起保护作用。主要起保护作用。
24、NO对肾脏保护对肾脏保护作用机制包括：作用机制包括：增加肾小球血流量并拮抗增加肾小球血流量并拮抗Ang作用作用;抑制血小板积聚；抑制血小板积聚；抑制系膜细胞增生；抑制系膜细胞增生；抑制内皮细胞对白蛋白通透性；抑制内皮细胞对白蛋白通透性；降低内皮细胞氧化能力；降低内皮细胞氧化能力；抑制中性粒细胞抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性，氧化酶活性，进而抑制进而抑制氧化能力；氧化能力；直接抑制直接抑制Ca2+催化的催化的LDL氧化；氧化；抑制培养的系膜细胞抑制培养的系膜细胞TGF和胶原表达和胶原表达。糖尿病后期氧自由基、氧化糖尿病后期氧自由基、氧化LDL和和AGEs增多，可增多，可淬灭淬灭NO，导致，导
25、致NO保护作用下降。保护作用下降。2023-5-23糖尿病系列讲座315、血管活性物质、血管活性物质-5、心钠素心钠素：在糖尿病时由于长期高血糖致慢性血容量扩张，刺激心钠素(ANP)释放增加，当使用胰岛素使血糖下降后可防止ANP增高。ANP 同NO一样，在糖尿病后期，ANP可改善肾血流量，促进水、钠排泄。实验证实糖尿病后期肾组织ANP-AR和ANP-BR功能下降，和ANP-CR功能增加，致ANP清除增加，这与糖尿病后期水、钠潴留有一定的关系。2023-5-23糖尿病系列讲座326、生长因子与化学趋化因子、生长因子与化学趋化因子生长因子生长因子主要通过自分泌、旁分泌及内分泌作用参与DN发生、发展
26、。在1型和2型糖尿病大鼠和小鼠肾组织中已证实有多种生长因子mRNA表达。糖尿病状态下，诱导生长因子表达的因素包括高糖及糖基化产物、肾小球高压、血管活性物质、氧化脂蛋白及浸润的单核-巨噬细胞。较重要的生长因子与化学趋化因子较重要的生长因子与化学趋化因子 有：胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子 血小板源生长因子肿瘤坏死因子-a单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。2023-5-23糖尿病系列讲座33胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子 是一类既具有促细胞分化和增殖活性是一类既具有促细胞分化和增殖活性,又具有胰岛素样作用的多肽又具有胰岛素样作用的多肽,包括包括IGFs(IGF-I和和IGF-
27、II)与与IGF受体受体(IGFR)、IGF结合蛋白结合蛋白(IG-FBP)、IG-FBP酶共同构成酶共同构成IGF系统系统,在生长发育中起重要作用在生长发育中起重要作用。在糖尿病早期，肾组织。在糖尿病早期，肾组织中中IGF-I已有明显变化，这种变化与肾小球血流动力学紊乱已有明显变化，这种变化与肾小球血流动力学紊乱及肾脏肥大相一致。及肾脏肥大相一致。糖尿病状态肾组织中糖尿病状态肾组织中IGF-I水平增加的机制可能与循环中水平增加的机制可能与循环中IGF-BP特别是特别是IGF-BP1水平增加使循环中水平增加使循环中IGF-1在肾组织中在肾组织中积聚有关。另外，激肽释放酶积聚有关。另外，激肽释放
28、酶-激肽系统亦可能介导激肽系统亦可能介导IGF-1的的血流动力学效应。血流动力学效应。、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子 2023-5-23糖尿病系列讲座34(2)血小板源生长因子血小板源生长因子-B（PDGF-B）：在肾脏中作用主要包括诱导细胞增生、促进ECM积聚及单核-巨噬细胞在肾组织浸润。晚近研究表明PDGF-B尚参与糖尿病状态下肾组织糖代谢过程，进一步促进自身表达，形成恶性循环。、肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-a（TNFa）：主要由单核-巨噬细胞产生，但血管内皮细胞及肾小球系膜细胞亦能产生，在肾脏疾病中的作用主要是刺激系膜细胞收缩、增生，并诱导其分泌IL-1、IL-6、PDGF及PG，尚
29、可刺激肾小球上皮细胞产生PAI-1，促进凝血。近年来还证实TNFa能诱导细胞凋亡。TNFa参与DN发生、发展。研究还表明TNFa与糖尿病状态下胰岛素抵抗有一定的关系。2023-5-23糖尿病系列讲座35、单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在肾脏中主要分布于肾小球系膜细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞，其作用主要是募集单核-巨噬细胞在肾组织浸润。在DN肾组织中发现有较多该介质表达，提示其可能参与DN的发展有关。2023-5-23糖尿病系列讲座367、反应氧中间产物、反应氧中间产物 糖尿病情况下，常伴有主要以葡萄糖及糖化蛋白的糖尿病情况下，常伴有主要以葡萄糖及糖化蛋白的自动氧化致体内反
30、应氧中间产物自动氧化致体内反应氧中间产物(ROS)产生增加，产生增加，机体抗氧化能力降低。机体抗氧化能力降低。ROS主要包括：超氧阴离主要包括：超氧阴离子、子、H2O2等等ROS在人体内过多聚集，对多种蛋白质、脂质、核在人体内过多聚集，对多种蛋白质、脂质、核酸均具有损害作用，参与酸均具有损害作用，参与DN发生。更为重要的是，发生。更为重要的是，ROS尚可使细胞内尚可使细胞内NFkB活化，诱导多种损伤介质活化，诱导多种损伤介质如如ET-1、血浆单核细胞趋化蛋白血浆单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤肿瘤坏死因子坏死因子(TNFa)及及IL-1等基因转录，进一步促进肾等基因转录，进一步促进肾组
31、织损伤组织损伤。2023-5-23糖尿病系列讲座37共同机制共同机制-线粒体超氧化物生成过多线粒体超氧化物生成过多葡萄糖诱导的活性氧化产物（葡萄糖诱导的活性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统产自线粒体电子转运系统2023-5-23糖尿病系列讲座388、遗传因素、遗传因素 近年来，遗传因素在DN发病中倍受重视，认为DN并非发生于所有糖尿病患者，存在着机体对糖尿病内环境紊乱的反应问题，即遗传因素在决定DN易感性方面起着重要作用。关于DN遗传因素研究最多的是基因多态性。晚近，比较重视的是ACE、醛糖还原酶及葡萄糖转运蛋白（GluT1）基因多态性与DN关系。2023-5-23糖尿病系列讲座39糖
32、尿病肾病的概念糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗2023-5-23糖尿病系列讲座40糖尿病肾病的病理变化糖尿病肾病的病理变化糖尿病性肾脏病变包括肾小球、肾血管到肾间质，以至累及肾脏所有结构，引起不同的病理改变，包括肾小球硬化肾小球硬化，小动脉性肾硬化小动脉性肾硬化及感染有关的肾盂肾炎肾盂肾炎或肾乳头坏死肾乳头坏死。其中肾小球硬化症是与糖尿病直接相关的，是糖尿病全身微血管合并症之一，又称糖尿病性肾病糖尿病性肾病。糖尿
33、病肾病的基本病理特征：肾小球基底膜均匀肥厚肾小球基底膜均匀肥厚伴有肾小球系膜肾小球系膜细胞基质增厚细胞基质增厚、肾小球囊肾小球囊和肾小球系膜细胞呈结肾小球系膜细胞呈结节性肥厚节性肥厚及通透性增加通透性增加。2023-5-23糖尿病系列讲座41功能改变功能改变*蛋白尿蛋白尿结构改变结构改变血压升高血压升高血肌酐升高血肌酐升高心血管死亡心血管死亡微量蛋白尿微量蛋白尿251020年年终末期肾病终末期肾病糖尿病肾病的自然进程糖尿病肾病的自然进程302023-5-23糖尿病系列讲座42糖尿病肾病的临床表型分期与病理特点 糖尿病肾病分五期：I 期期 高滤过期高滤过期（肾体积增大期）：特点为以肾小球滤过增高
34、肾小球滤过增高、肾脏体积增大肾脏体积增大为特征，同时存在肾血流量的增加肾血流量的增加，肾小球呈高灌注高灌注、高压力高压力和高滤过高滤过，即“三高”，这期肾脏体积增大约30%，肾小球滤过率增高2040%。这些改变是可逆的，经胰岛素治疗和ACEI类药物后可恢复，但不一定完全恢复。本期无病理组织学改变。2023-5-23糖尿病系列讲座43肾内肾内“三高三高”其产生的机理其产生的机理肾内“三高”其产生的机理：主要是病变肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为这是由于入球小动脉扩张以及扩血管物质前列腺素分泌过多，加之对血管紧张素II不敏感有关，而出球小动脉对AngII的敏感性增加以致扩张相
35、对较少有关；另外，入球小动脉对AngII的敏感性低则又与局部内皮细胞来源血管舒张因子（NO）分泌增多有关。晚近的研究提示，入球小动脉较出球小动脉扩张明显还同残余肾单位管-球反馈（TGF）受抑制有关。2023-5-23糖尿病系列讲座44II 期期 正常白蛋白尿期正常白蛋白尿期：特点为DM5年，这一期白蛋白排泄率正常（UAE20ug/min或 200ug/min，或尿蛋白 0.5g/d，严重者 2.0g/d，偶有镜下血尿和少量管型，血压升高，随着大量蛋白尿的丢失，可出现低蛋白血症低蛋白血症（3.0g/24h)、水肿，并出现典型的糖尿病肾病三联征肾病三联征，即大量蛋白尿大量蛋白尿、水肿水肿和高血高血
36、压压。水肿往往严重且顽固。对利尿剂不敏感。此期病人的滤过率下降，平均每月约下降1ml/min，多数病人血肌酐正常或轻度升高。病理改变可有GBM增厚、系膜基质增宽，肾小管萎缩、间质纤维化。2023-5-23糖尿病系列讲座47 期期终末期肾衰竭期终末期肾衰竭期（瘢痕形成期）特点，一旦出现持续性蛋白尿，GFR将进行性下降，导致氮质血症或肾衰竭，临床上出现尿毒症尿毒症表现。此期的病理特点：可见GBM增厚，肾小球毛细血管进行性狭窄，更多间质纤维化，肾小球硬化。2023-5-23糖尿病系列讲座48糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的病因
37、及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗2023-5-23糖尿病系列讲座49早期诊断的必要性早期诊断的必要性1.I型和II型DM的发病机制不同，但肾脏病变都可分为临床前DN和临床DN2.明显的临床期，特别是大量白蛋白尿或肾功能明显减退期（IV、V期），诊断虽然不难，但治疗已晚，效果欠佳3.探索更早期肾脏损害的特征，对推测预后和治疗的意义更大。2023-5-23糖尿病系列讲座50糖尿病肾病早期检查项目糖尿病肾病早期检查项目微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（UMAlbUMAlb）21-N-21-N-乙酰乙酰-D-D-氨基葡
38、萄糖苷酶氨基葡萄糖苷酶(NAG)(NAG)-半乳糖苷酶（半乳糖苷酶（GALGAL）氨肽酶（氨肽酶（AAPAAP）转铁蛋白（转铁蛋白（TrTr）免疫球蛋白免疫球蛋白IgGIgG视黄醇结合蛋白（视黄醇结合蛋白（RBPRBP）2-2-微球蛋白和微球蛋白和 1 1微球蛋白微球蛋白肾小球高滤过肾小球高滤过(SPECT)(SPECT)肾活检肾活检DMDM激发实验激发实验尿铜蓝蛋白尿铜蓝蛋白尿尿Tamm-Tamm-HorsfallHorsfall糖蛋白（糖蛋白（THPTHP）尿内皮素水平尿内皮素水平彩超检测肾脏高灌注低阻力改变彩超检测肾脏高灌注低阻力改变2023-5-23糖尿病系列讲座51微量蛋白尿微量蛋白
39、尿(MA)定义：尿白蛋白大于30ug/mg肌酐 or 大于20ug/分 or大于300mg/24小时方法：ADA推荐:清晨第一次尿A/Cr 24h尿较正确，但要注意尿量影响因素：运动，尿感，严重高血压，心衰，发热，短期高血糖等 2023-5-23糖尿病系列讲座52微量白蛋白尿的筛查微量白蛋白尿的筛查测定尿微量白蛋白测定尿微量白蛋白尿微量白蛋白阳性尿微量白蛋白阳性是否存在影响因素是否存在影响因素是是影响因素消除后，重复测试影响因素消除后，重复测试尿微量白蛋白阳性尿微量白蛋白阳性是是否否3-6个月内重复两次测定微量白蛋白尿个月内重复两次测定微量白蛋白尿3次中有两次阳性？次中有两次阳性？是是否否否否
40、否否一年内重新筛查一年内重新筛查微量白蛋白尿，开始治疗微量白蛋白尿，开始治疗2023-5-23糖尿病系列讲座53糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的概念糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的病因及病机糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的分期及病理变化糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗2023-5-23糖尿病系列讲座54糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗1 降压治疗降压治疗2 他汀类降脂药他汀类降脂药 3 抗凝剂的使用抗凝剂的使用4 抗氧化剂抗氧化剂5 噻唑烷二酮噻唑烷二酮6 内皮素拮抗剂内皮素拮抗剂7 蛋白激酶蛋白激酶C-抑制剂抑制剂8
41、 基因治疗基因治疗9 肾移植肾移植10 蛋白摄入限制蛋白摄入限制11 戒烟戒烟12 水肿处理水肿处理13 透析治疗透析治疗 14 中医药治疗中医药治疗2023-5-23糖尿病系列讲座55糖尿病肾病的预防与治疗糖尿病肾病的预防与治疗发病机制发病机制 治疗治疗 疗效疗效高血糖高血糖高血压高血压肾小球高滤过肾小球高滤过脂质胆固醇脂质胆固醇AGEs氧化应激氧化应激蛋白激酶蛋白激酶CTGF醛糖还原酶醛糖还原酶/山梨醇山梨醇GH/IGF-1严格控制血糖严格控制血糖降压药降压药ACEI、ARB低蛋白饮食低蛋白饮食降脂药降脂药氨基胍氨基胍抗氧化剂抗氧化剂PKC抑制剂抑制剂TGF抗体抗体PKC抑制剂抑制剂醛糖还
42、原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂无明确治疗无明确治疗已证明已证明已证明已证明已证明已证明重要的辅助治疗重要的辅助治疗正在试验正在试验正在试验正在试验正在试验正在试验尚不清楚尚不清楚尚不清楚尚不清楚有疑问有疑问不清楚不清楚2023-5-23糖尿病系列讲座56（一）、降压治疗原则（一）、降压治疗原则首选ACEI：使用ACEI剂治疗后，糖尿病肾病患者血浆ET，肾素活性，AT-，醛固酮及尿白蛋白分泌量均明显下降。使用ACEI剂对肾脏有明显的保护作用。ACEI和/或ARB配合小剂量利尿剂治疗,即肌酐清除率25ml/min(血肌酐3mg/dl)时可用噻嗪类利尿剂,25ml/min(血肌酐3mg/dl)时需用袢利
43、尿剂,轻度排钠利尿可提高ACEI及ARB的降压效果,但必须注意勿导致脱水.ACEI和/或ARB可用到最大推荐剂量.若此基础治疗不能使血压达标,则应再配伍下列降压药物:、钙通道阻滞剂(CCB)、受体阻断剂（如美托乐尔）、受体阻断剂（如特拉唑嗪）2023-5-23糖尿病系列讲座57ACEI在糖尿病患者使用的优点在糖尿病患者使用的优点减少减少UAE,防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展；防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展；增强胰岛素敏感性增强胰岛素敏感性,降低胰岛素抵抗降低胰岛素抵抗,改善糖代谢；改善糖代谢；阻止肾内阻止肾内AT-生成生成,扩张出球小动脉扩张出球小动脉,降低肾小球内降低肾小球内动脉压动脉压
44、,改善肾血流动力学；改善肾血流动力学；ACEI抑制抑制AT-,从而抑制肾组织局部多种细胞因子从而抑制肾组织局部多种细胞因子,如转化生长因子如转化生长因子-（TGF-）、血小板源生长因子）、血小板源生长因子（PDGF）等；）等；抑制肾小球基底膜增厚抑制肾小球基底膜增厚,防止硫酸、肝素、蛋白聚糖防止硫酸、肝素、蛋白聚糖等负电荷丢失等负电荷丢失,减低膜通透性减低膜通透性,减少减少UAE；不影响性功能和自主神经功能。不影响性功能和自主神经功能。2023-5-23糖尿病系列讲座58ARB类：近年来的研究表明，氯沙坦、缬沙类：近年来的研究表明，氯沙坦、缬沙坦等坦等AT1拮抗剂也能通过拮抗剂也能通过ACEI
45、类的机制发挥类的机制发挥肾脏保护作用。肾脏保护作用。单独使用单独使用ACEI或或ARB，并比较二者的疗效差，并比较二者的疗效差异无显著性。联合应用异无显著性。联合应用ACEI和和ARB可以有效可以有效地减少蛋白，效果比单一药物的更好。地减少蛋白，效果比单一药物的更好。AT1受体拮抗剂能抑制受体拮抗剂能抑制Ang与与AT1受体的特受体的特异性的结合。具有较好的减轻肾组织增生，异性的结合。具有较好的减轻肾组织增生，减轻肾肥大作用；并具有明显的降压和减少减轻肾肥大作用；并具有明显的降压和减少蛋白尿作用，延缓了糖尿病肾病的进展，是蛋白尿作用，延缓了糖尿病肾病的进展，是目前公认的治疗糖尿病肾病的首选药物
46、目前公认的治疗糖尿病肾病的首选药物。血管紧张素血管紧张素受体受体1拮抗剂拮抗剂-12023-5-23糖尿病系列讲座59 血管紧张素血管紧张素受体受体1拮抗剂拮抗剂-2常用药物：氯沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、常用药物：氯沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦。缬沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦。氯沙坦对氯沙坦对 AT 1 受体的亲和力比对受体的亲和力比对 AT 2 受体受体的亲和力大约高的亲和力大约高 1000 倍，替米沙坦对倍，替米沙坦对 AT 1 受体的亲和力比受体的亲和力比 AT 2 受体的亲和力大约强受体的亲和力大约强 3000 倍，对于依贝沙坦这两种受体亲和力的倍，对于依贝沙坦这两
47、种受体亲和力的差异在差异在 8500 倍以上，坎地沙坦为倍以上，坎地沙坦为 10000 倍，倍，对对 AT 1 受体亲和力最高的缬沙坦为受体亲和力最高的缬沙坦为 30000 倍。氯沙坦无剂量依赖性血压下降，而依贝倍。氯沙坦无剂量依赖性血压下降，而依贝沙坦，坎地沙坦及缬沙坦在降压中存在随着沙坦，坎地沙坦及缬沙坦在降压中存在随着剂量增加降压疗效增加的特点。剂量增加降压疗效增加的特点。2023-5-23糖尿病系列讲座60糖尿病肾病高血压的机制糖尿病肾病高血压的机制高胰岛素血症高胰岛素血症血管阻力血管阻力总外周阻力总外周阻力全身钠量全身钠量肾素肾素-血管紧张素活性血管紧张素活性DN细胞外液容量细胞外液
48、容量系统性高血压系统性高血压交感神经交感神经活性过高活性过高胰岛素舒张胰岛素舒张血管效应受损血管效应受损葡萄糖渗葡萄糖渗透性效应透性效应遗传因素遗传因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗2023-5-23糖尿病系列讲座61肾功能不全的糖尿病患者的降压治疗肾功能不全的糖尿病患者的降压治疗血压超过目标值血压超过目标值150/100mmHg血清肌酐血清肌酐1.8mg/dl血压超过目标值血压超过目标值150/100mmHg血清肌酐血清肌酐1.8mg/dlACE抑制剂抑制剂/噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂ACE抑制剂抑制剂+袢利尿剂袢利尿剂加长效钙阻滞剂（调整至中等剂量）加长效钙阻滞剂（调整至中等剂量）基础脉率基础脉率84
49、基础脉率基础脉率84加小剂量加小剂量B阻滞剂阻滞剂或或a/B阻滞剂阻滞剂加其他的加其他的CCB未达标未达标未达标未达标达标达标未达标未达标转换为固定剂量的联合药物治疗转换为固定剂量的联合药物治疗（ACE抑制剂抑制剂/CCB或或ACE抑制剂抑制剂/利尿剂利尿剂可以夜间加用可以夜间加用长效长效a阻滞剂或转诊给心血管科阻滞剂或转诊给心血管科2023-5-23糖尿病系列讲座62（二）、（二）、他汀类降脂药他汀类降脂药他汀类药物是HMG-CoA（-羟-甲基戊二酸单酰辅酶A）还原酶的抑制剂，治疗量可降低血浆LDL-C，升高血浆HDL-C，抑制肝脏合成和分泌富含甘油三酯脂蛋白。通过降脂降脂相关的间接肾保护作
50、用和抗增殖抗增殖、抑抑制有关细胞因子的表达制有关细胞因子的表达、改善内皮功能改善内皮功能、降低氧化应降低氧化应激反应激反应等多效性作用防治和延缓DN的发生和发展。1、降脂相关的间接肾保护作用2、非依赖降脂的直接肾保护作用、降低细胞因子、黏附分子、趋化因子等的表达；、抑制肾固有细胞增殖，诱导细胞凋亡；、改善肾脏血流动力学异常；、抗氧化作用。2023-5-23糖尿病系列讲座631、他汀类药物降脂相关的间接肾保护作用他汀类药物降脂相关的间接肾保护作用脂质代谢紊乱状态下，肾小球内脂质沉积，LDL和ox-LDL与系膜细胞或内皮细胞结合，导致单核/巨噬细胞聚集并分泌大量细胞因子细胞因子和炎症介质炎症介质，
