1、Chapter 2.第第1 1节节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 第第2 2节节 药物的体内过程药物的体内过程第第3 3节节 药物代谢动力学概念药物代谢动力学概念 (含教材第含教材第3 37节内容节内容)掌握：膜两侧掌握：膜两侧pHpH对药物跨膜转运的影响；肝药酶诱导剂、对药物跨膜转运的影响；肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂；肾小管重吸收和肝肠循环的药理学肝药酶抑制剂；肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义；首过消除、药物消除及消除速率的基本概念，意义；首过消除、药物消除及消除速率的基本概念，生物利用度、半衰期、表观分布容积、消除率的药生物利用度、半衰期、表观分布容积、消除率的药理学意义；理学意
2、义；熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。级动力学消除及零级动力学消除和应用。Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!1.Drug of choice2.How much 3.How often 4.For how longDefinitionDefinition体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置 Disposition 吸
3、收吸收 Absorption 分布分布 Distribution 代谢代谢 Metabolism 排泄排泄 ExcretionDrug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime20406080100用药后药物在体内量的变化曲线用药后药物在体内量的变化曲线1%of dose第第1 1节节 药物的体内过程药物的体内过程一、药物分子的跨膜转运及影响因素药物通过细胞膜的方式 1.被动转运（passive processes）简单扩散 （simple diffusion）2.孔道转运（filtration through por
4、es，滤过）3.载体转运 carrier-mediated transport 易化扩散 facilitated diffusion 主动转运 active transport第二章 一、药物的一、药物的跨膜转运跨膜转运Filtration滤过滤过Simple diffusion简单扩散简单扩散Carrier-mediated TransportActive transportFacilitated diffusion 载体转运：载体转运：主动转运主动转运 易化扩散易化扩散简单扩散滤 过载体转运 l主动转运 l易化扩散n肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道膜孔道4
5、8（=10 10m），仅水、），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量分子量100者即不能通过者即不能通过1.孔道转运孔道转运(滤过滤过)水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水 性通道，受流体静压或渗透压的影响性通道，受流体静压或渗透压的影响n肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过2被动扩散被动扩散(简单扩散简单扩散)(Passive diffusion,Simple diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过生物膜脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过生物膜 特点：特点：l 转运速度与药物脂溶度成正比。顺
6、浓度差转运，不耗能。转运速度与浓度差成正比，与药物解离度(pKa)有关l 膜对药物无选择性、无饱和现象、无竞争抑制酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Basic drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=H+A HApKa=pH-log A HA A HA10pH-pKa=酸性药碱性药pH和和pKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少pKa-pH A +H+HAHAH+A A HA10pH
7、-pKa=pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa=2,酸性酸性=107-2 =105 A HA10pH-pKa=104-2 =102总量总量 10001总量总量 101体液体液pH弱酸性药弱酸性药 弱碱性药弱碱性药酸性酸性 非离子型多非离子型多 非离子型少非离子型少 脂溶性高脂溶性高 脂溶性低脂溶性低 扩散易扩散易 扩散难扩散难碱性碱性 非离子型少非离子型少 非离子型多非离子型多 脂溶性低脂溶性低 脂溶性高脂溶性高 扩散难扩散难 扩散易扩散易某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问问 题题3载体转运
8、载体转运 (Carrier-mediated diffusion)依赖细胞膜内特异性载体依赖细胞膜内特异性载体(跨膜蛋白跨膜蛋白)转运药物转运药物共同特点：共同特点：特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性 竞争性竞争性载体转运载体转运:两种方式两种方式主动转运主动转运 Active transport 逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能 如如 5-5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等易化扩散易化扩散 Facilitated diffusion 顺逆浓度梯度，不耗能顺逆浓度梯度，不耗能 如如 VitBVitB12 12、葡萄糖、甲氨蝶呤等葡萄糖、甲氨蝶呤等二、影响药物通透细胞膜的因素
9、膜面积药物解离度体液pH膜两侧药物浓度差（C1 C2）膜厚度药物分子通透系数（脂溶度）组织血流量1.影响因素2.Fick定律第第2 2节节 药物的体内过程药物的体内过程 Disposition第二章二、吸收二、吸收 absorption三、分布三、分布 distribution四、代谢四、代谢 metabolism五、排泄五、排泄 excretion一、吸收(Absorption)：从给药部位进入全身血液循环的过程1.口服给药(Oral ingestion)吸收部位l 停留时间长，经绒毛吸收面积大l 毛细血管壁孔道大，血流丰富l pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠胃酸 stomach Ac
10、id微生物群 microflora蠕动度 motility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution 药物从胃肠吸收后通过门静脉进入肝药物从胃肠吸收后通过门静脉进入肝脏，有些药物首次通过肠壁及肝脏就发生转脏，有些药物首次通过肠壁及肝脏就发生转化，则使进入体循环有效药物量明显减少，化，则使进入体循环有效药物量明显减少，也叫首过代谢或首过效应。例如硝酸甘油也叫首过代谢或首过效应。例如硝酸甘油 舌下含服舌下含服1.首过消除首过消除(First pass eliminaiton)代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收
11、过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首关消除首关消除(First pass eliminaiton)舌下给药、直肠给药舌下给药、直肠给药影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素l2.药物通过不流动的水层药物通过不流动的水层l3.胃肠排空作用胃肠排空作用l4.药物剂型药物剂型l5.肠上皮存在的外排机制肠上皮存在的外排机制l6.疾病及其他药物疾病及其他药物2.静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管直接将药物注入血管3.肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全
12、被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶，大多水溶性药可滤过性药可滤过4.呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)5.经皮给药经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。三、分布三、分布 (Distribution)药物从血液循环到达作用、药物从血液
13、循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。储存、代谢、排泄等部位。Factors modulating drug distribution:影响分布的因素影响分布的因素1、血浆蛋白结合、血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD+DDl 可逆性可逆性（R，结合量与，结合量与D、PT 和和KD有关有关 l 可饱和性可饱和性（l DP不能通过细胞膜不能通过细胞膜 l 非特异性和竞争性非特异性和竞争性(DP DP1 1、两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋、两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，如
14、：物浓度，如：保泰松保泰松 +双香豆素双香豆素 出血不止出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸疸2 2、血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率、血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率，易中毒。易中毒。A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合 在生理情况下，细胞内液在生理情况下，细胞内液 pHpH约为约为7.07.0略略低于细胞外液约低于细胞外液约7.47.4，弱酸性药物在细胞外，弱酸性药物在细胞外液浓度略高，升高血液液浓度略高，升高血液pH pH 可使弱酸性药物可使弱酸性药物向细胞外转移。向细胞外转移。2、体液的、体液的 pH 和药物离解度和药物离解度
15、血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成非脑细胞非脑细胞脑细胞脑细胞3、体内屏障、体内屏障n 大分子、脂溶度低不能通过大分子、脂溶度低不能通过 n 也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过 n 可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量，大剂量青霉素有效青霉素有效血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用 脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW 600易通过；1000 不能)转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placental
16、barrier）四、代谢四、代谢（生物转化（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：）：1.代谢部位：代谢部位：主要在肝脏主要在肝脏 其它：胃肠、肺、皮肤、肾其它：胃肠、肺、皮肤、肾 I相反应（Phase I）：氧化、还原、水解；引入或脱去基团(-OH、-NH2、-SH)II相反应（Phase II）：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物2.代谢类型：代谢类型：分为两相反应分为两相反应代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄CYP1A1
17、/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D63.细胞色素细胞色素P450一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族肝药酶的特性肝药酶的特性RH+NADPH+O2+2H+ROH+NADP+H2O 没有相应的还原产物，故又名单加氧酶，没有相应的还原产物，故又名单加氧酶，能对数百种药物起反应。能对数百种药物起反应。此酶系统在药物间容易发生竞争性抑制。此酶系统在药物间容易发生竞争性抑制。它又不稳定，个体差异大，易受药物的诱导它又不稳定，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。或抑制。l 药酶诱导药酶诱导(I
18、nduction)：苯巴比妥、利福平、乙醇苯巴比妥、利福平、乙醇，环境污染物等，环境污染物等自身耐受性自身耐受性(引起耐药引起耐药)交叉耐受性交叉耐受性(同一药物代同一药物代谢酶的底物谢酶的底物)l 药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日
19、日 4日日四、排泄四、排泄(Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁乳汁途径途径Kidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿 1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收 1.1.肾排泄肾排泄肾小管重吸收肾小管重吸收 碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄，这是临床药物中毒常用的解毒方排泄，
20、这是临床药物中毒常用的解毒方法。法。肾排泄药物的特点肾排泄药物的特点1 1、尿药浓度高、尿药浓度高 治疗泌尿系统疾病，但损害肾脏如治疗泌尿系统疾病，但损害肾脏如 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素2 2、尿药重吸收、尿药重吸收 药物重吸收入血，药效延长药物重吸收入血，药效延长3 3、竞争抑制现象、竞争抑制现象 有些药物可在近曲小管主动分泌，有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒丙磺舒 +青青霉素）霉素）4 4、影响因素、影响因素 肾功能、尿液肾功能、尿液pHpH值值LiverGutFeces excretionPortal vei
21、n2.胆汁排泄(biliary excretion)肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct 经胆汁排入肠腔的药物，部分可经小肠上经胆汁排入肠腔的药物，部分可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠的循环称胆汁、小肠的循环称肝肠循环肝肠循环。肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation 较大药量反复进行肝肠循环，可延长药物较大药量反复进行肝肠循环，可延长药物的半衰期和作用维持时间。例如强心苷，强心的半衰期和作用维持时间。例如强心苷，强心苷中毒后，口服考来烯胺，中断其肝肠循环苷
22、中毒后，口服考来烯胺，中断其肝肠循环第第3 3节节 药物代谢动力学概念药物代谢动力学概念第二章一、血药浓度一、血药浓度-时间曲线的意义时间曲线的意义二、房室模型二、房室模型三、药物消除动力学三、药物消除动力学四、药代动力学重要参数四、药代动力学重要参数五、多次用药和给药方案优化五、多次用药和给药方案优化hrshrsPlasma concentrationPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为
23、2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve曲线下面积曲线下面积(area under curve,AUC)积分法积分法：梯形面积法梯形面积法：BAAUC0nnCAUCAUC00l最低有效浓度最低有效浓度(minimal effective concentration,MEC)l最低中毒浓度最低中毒浓度(minimal toxic concentration,MTC)潜伏期潜伏期 (latent period)l持续期持续期 (persistent period)l残
24、留期残留期 (residual period)l1 1 给药途径不同，药给药途径不同，药-时曲线不同时曲线不同。l曲线上升段：曲线上升段：主要反映药物吸收分布过主要反映药物吸收分布过程，其斜率反映药物吸收快慢；程，其斜率反映药物吸收快慢；l曲线下降段曲线下降段：主要反映药物代谢排泄过主要反映药物代谢排泄过程，其坡度反映药物消除快慢程，其坡度反映药物消除快慢l2 2 影响药影响药-时曲线形态的的其它因素时曲线形态的的其它因素：剂：剂量、分布。量、分布。Intravenous injection Intramuscularinjection SubcutaneousinjectionPer osc
25、ompartment open model 用药动学模型能实现给药后药物的吸收、用药动学模型能实现给药后药物的吸收、分布和消除的数学定量描述，使应用不同分布和消除的数学定量描述，使应用不同剂量以及由于机体的生理和病理改变所引剂量以及由于机体的生理和病理改变所引起的药动学变化能够数量化地预测，使复起的药动学变化能够数量化地预测，使复杂的生物系统简化。杂的生物系统简化。n视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 n为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 n转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室 n因药物
26、可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 n开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见一室模型一室模型 给药后，体内药物瞬时在各部位达到给药后，体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡。达到平衡。二室模型二室模型 药物只在某些部位的药物浓度与血药浓药物只在某些部位的药物浓度与血药浓度迅速达平衡，而在另些部位中的转运有一延后、度迅速达平衡，而在另些部位中的转运有一延后、但彼此近似的速率过程，分为中央室，周边室但彼此近似的速率过程，分为中央室，周边室一室模型和
27、二室模型 二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Ae t+Be-t C:t 时血浆药物浓度时血浆药物浓度 :分布分布相混合相混合速率常数速率常数 :消除消除相混合相混合速率常数速率常数 B 相外延至纵轴的截相外延至纵轴的截距距 A 实测浓度和实测浓度和 相各相应相各相应 t 时浓度之差形成的直时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距线在纵轴上的截距 斜率斜率=-/2.303斜率斜率=-/2.303A+B102112211021000kkkkkBABAkCXVBAcc 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学一级消除动力学(First order el
28、imination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=-k0dC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)混合消除动力学混合消除动力学(Michaelis-Menten kinetics)dC/dt=-VmC/(km+C)1.1.一级消除动力学（恒比消除）一级消除动力学（恒比消除）单位时间内转运（消除）速率与血药浓度成正比单位时间内转运（消除）速率与血药浓度成正比l曲线特征：曲线特征：C-t曲线呈指数曲线，曲线
29、呈指数曲线，lgC-t曲线为直线。曲线为直线。l微分方程：微分方程：；数学方程：数学方程：l对数方程：对数方程：斜率斜率=-ke/2.303l 截距截距=lgC0CkdtdCetkteeCC00lg303.2lgCtkCetl消除速率常数消除速率常数l(rate constant,k)303.2loglog0tCCket 2.2.零级消除动力学（恒量消除）零级消除动力学（恒量消除）单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学，药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学，因消除能力饱和。因
30、消除能力饱和。l曲线特征：曲线特征：C-t曲线为直线，曲线为直线，lgC-t为曲线。为曲线。l微分方程：微分方程：；数学方程：数学方程：0kdtdC00CtkCt时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级浓度浓度对数浓度对数浓度消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消除2.5单位单位/h2.5单位单位/h2.5单位单位/h一级动力学消除一级动力学消除零级动力学消除零级动力学消除l符合符合Michaelis-Menten方程式方程式l当当C Km时时，Km 可忽略不计，此时可忽略不计，此时l 表现为零级动力学消除表现为零级动力学消除mKCVdtdCmaxCKCV
31、dtdCmmaxmaxVdtdC3.3.混合消除动力学混合消除动力学 类似酶促动力学混合速率（动力学）混合速率（动力学）低浓度低浓度(10mg/L):零级零级 t1/2指血浆中药物浓度下降一半所需的指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。即时间。即t1/2的概念为的概念为CtC0=2，将之代入公式变换得：将之代入公式变换得：0lg303.2lgCtkCetkt693.02/100CtkCt002/15.0kCt 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间消除半衰期（消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学零级消除动力学:t1/2=0.5 C0/k一级消除动力学一级消除
32、动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率)=-Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变number of t1/2after a single ivrest amount doseregular medication:every t1/2 interval give a single doserest dose before
33、 ivaccumulation dose after iviv100%(1/2)0100%0%100%1100%(1/2)150%50%150%2100%(1/2)225%75%175%3100%(1/2)312.5%87.5%187.5%4100%(1/2)46.25%93.8%193.8%5100%(1/2)53.12%96.9%196.9%6100%(1/2)61.56%98.4%198.4%100%(1/2)0%100%200%t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；确定给药间隔时间。确定给药间隔时间。t1/2与药物转运和转化关系
34、为，一次用药后经过与药物转运和转化关系为，一次用药后经过5个个t1/2后体内药物经消除仅剩下给药量的后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%。同理，每。同理，每间隔一个间隔一个t1/2用药一次，则给药用药一次，则给药5个个t1/2后体内药物累积后体内药物累积量可达到稳态浓度水平的量可达到稳态浓度水平的98.4%；肝肾功能不良者，药物的肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。l l 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标
35、准制剂)100%2、生物利用度、生物利用度(Bioavailability,F)给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率（1）吸收相对量：）吸收相对量：l 绝对生物利用度绝对生物利用度：（2）吸收速度：）吸收速度：Tmax CmaxF=100%AUC血管外血管外AUC静注静注三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛MTCMECl（3 3）生物等效性生物等效性(bioequivalence)：l两个药学等同（成分、剂型、剂量、给药两个药学等同（成分、剂型、剂量、给药途径均相同）的药品，要求其途径均相同）的药品，要求其F、Cmax、Tmax均
36、无明显差异均无明显差异。l（4 4）影响因素：影响因素：制剂因素制剂因素：药物颗粒、晶型、赋形剂、工艺等：药物颗粒、晶型、赋形剂、工艺等 生物因素：生物因素：l 计算公式：计算公式：00AUCFDAUCACL3.3.来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能肾功能 CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 单位：单位：L/h或或ml/min 4、表观分布容积、表观分布容积(Volume of distribution,Vd)药物分布达到平衡后，药物分布达到平衡后，体内药体内药物总量与血浆
37、药物浓度之比物总量与血浆药物浓度之比 VdDCVd非体内生理空间非体内生理空间DrugVolume(L/70kg)阿的平（阿的平（Mepacrine）40000氯喹（氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆血浆 3 L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 L体液总量、组成和药物体液总量、组成和药物Vd的关系的关系Acidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs
38、 Neutral drugs碱性药物因在组织内碱性药物因在组织内蓄积而致高蓄积而致高VdVd值值部分常用药物的部分常用药物的Vd总体液：总体液：42 L意义：l 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 l 计算用药剂量：Vd=D/Cl(一一)多次给药的药多次给药的药-时曲线时曲线(Constant repeated administration of drugs)l1.曲线形状：曲线形状：锯齿形曲线。锯齿形曲线。l2.血药浓度变化：血药浓度变化：连续给药连续给药，经经45个个t1/2
39、基本达基本达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，也称坪值。这时的血药浓度称为稳态血药浓度，也称坪值。(steady-state concentration,Css)稳态血药浓度稳态血药浓度(Steady-state concentration)目的目的：多次给药使血药浓度达有效范围：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MECtimePlasma concentration稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期 达到时间与
40、剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关时间时间（半衰期）（半衰期）累积量累积量消除量消除量血浆药物浓度（血浆药物浓度（%稳态）稳态）87.5 94971、稳态浓度的高低与给药剂量成正比、稳态浓度的高低与给药剂量成正比2、稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比、稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比3、达到稳态浓度的时间与半衰期成正比、达到稳态浓度的时间与半衰期成正比l改变给药剂量改变给药剂量，只改变，只改变Css水平，不缩短到达水平，不缩短到达Css时间；时间；l
41、给药总量不变，改变给药间隔时间给药总量不变，改变给药间隔时间，只改变，只改变Css波动度，不改变到达波动度，不改变到达Css时间和时间和Css水平。水平。某病人病情危急，需立即达到稳态某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药浓度以控制，应如何给药问问 题题s 其它方法其它方法s 缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s 加大剂量加大剂量 维持量维持量（maintenance dose）临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:l 或或 给药速度给药速度=(CL=(CL靶浓度靶浓度)/)/F F 给药速度
42、：单位间隔时间的给药量。FCCL给药速度SSTimeTimeLog Concentration负荷量负荷量（Loading dose，DL）二种不同给药方案对稳态浓度的影响1.1.药物治疗方案设计药物治疗方案设计给药间隔时间给药间隔时间()：t1/2、药效学、方便病人、药效学、方便病人剂量剂量:维持量、负荷量维持量、负荷量 疗程：疗程：l(1)确定靶浓度确定靶浓度(有效稳态浓度有效稳态浓度)；l(2)收集药动学参数收集药动学参数F、CL、Vss(Vd)、t1/2,病人情况；病人情况；l(3)计算计算Vd和和CL，确定，确定 ，用药治疗；用药治疗；l(4)用药达稳态后测用药达稳态后测Css-ma
43、x、Css-min，与靶浓度比较，与靶浓度比较，并结合临床反应评价治疗方案；并结合临床反应评价治疗方案；l(5)根据测定结果计算病人药动学参数，如有必要可根据测定结果计算病人药动学参数，如有必要可修正靶浓度，并重新设计修正靶浓度，并重新设计Vd和和CL、；l(6)对修正后的方案进行测定和评价。对修正后的方案进行测定和评价。靶浓度（target concentration）有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）Css-max MECl1.基本概念基本概念首过效应、肝肠循环、半衰期、生物利首过效应、肝肠循环、半衰期、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度用度、表观分布容积、稳态血药浓度l2.每个体内过程的特点每个体内过程的特点l3.一级、零级动力学特点一级、零级动力学特点平均稳态浓度：平均稳态浓度：稳态峰浓度：稳态峰浓度：稳态谷浓度：稳态谷浓度：稳态浓度的波动度：稳态浓度的波动度：CLDFCss21ttssssAUCAUCC)(单剂量AUCCss)11(maxeksssseVDFCeksssseCCmaxminminmaxminmax2)(%)ssssssssCCCC波动度
