1、晚期肾癌的治疗进展Su D,et al.Curr Opin Oncol.2014;26(3):321-7.靶向治疗时代：七种靶向药物，晚期肾癌获得疗效提高 面临挑战靶向药物的(个体化)选择与序贯应用非透明细胞癌的治疗探索新的治疗手段 晚期肾癌的外科治疗 晚期肾癌治疗现状索拉非尼，舒尼替尼索拉非尼，舒尼替尼FDA、EMEA和SFDA 批准替西罗莫司替西罗莫司 FDA和 EMEA批准贝乏珠单抗贝乏珠单抗+IFN-:FDA和 EMEA批准阿西替尼阿西替尼FDA和EMEA批准2005-200620072009-20102011-2012依维莫司依维莫司FDA 和、EMEA和SFDA批准帕唑帕尼帕唑帕尼
2、FDA和EMEA批准tivozanibtivozanib vs.vs.索拉非尼治疗晚期RCCRCC TIVO-1TIVO-1临床试验试验设计主要入组标准：确诊晚期肾透明细胞癌患者既往接受肾切除手术ECOG 0/11种系统治疗未使用过VEGF-/mTOR抑制剂类药物索拉非尼400mg PO BID 4周方案 (n=257)Tivozanib 1.5 mg PO QD 3/1周方案（n=260)主要终点：PFS次要终点：ORR安全性OSPROPK患者分层：-地域-既往接受mRCC治疗-转移部位数进展后可转换成tivozanib随机N=5171:1Motzer RJ,et al.J Clin Onc
3、ol.2013;31(30):3791-9.Tivozanib is a potent and selective tyrosine kinase inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor 1(VEGFR1),-2,and-3.无进展生存期（PFSPFS）tivozanib组 vs.索拉非尼组：11.9月 vs.9.1月(HR=0.797,P=0.042)Motzer RJ,et al.J Clin Oncol.2013;31(30):3791-9.总生存期（OS）及安全性tivozanib组 vs.索拉非尼组：28.8月
4、 vs.29.3月(HR=1.245,p=0.105)Motzer RJ,et al.J Clin Oncol.2013;31(30):3791-9.AEs more common with tivozanib than with sorafenib were hypertension(44%v 34%)and dysphonia(21%v 5%).AEs more common with sorafenib than with tivozanib were hand-foot skin reaction(54%v 14%)and diarrhea(33%v 23%).透明细胞癌一线治疗新进展
5、 透明细胞癌的序贯治疗进展 非透明细胞癌的治疗新进展 肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展 透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌一线治疗新进展 透明细胞癌的序贯治疗进展 非透明细胞癌的治疗新进展 肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展靶向药物靶向药物nRR(%)PFS(m)OS(m)Sunitinib vs IFN175047 vs 12 P0.00111 vs 5P0.00126.4 vs 21.8P=0.051Bevacizumab+IFN vs FN2,364931 vs 13P=0.000110.2 vs 5.4P0.000123.3 vs 21.3P=0.1291Bevaci
6、zumab+IFN vs FN4,573226 vs 13P0.00018.5 vs 5.2P0.000118.3 vs 17.4P=0.069*Pazopanib vs placebo6,743530 vs 3P0.00111.1 vs 2.8P0.000122.9 vs 20.5P=0.224Sorafenib vs IFN81895.2 vs 8.7NR5.7 vs 5.6P=0.50NRPoor-Risk PatientsTemsirolimus vs IFN94168.6 vs 4.8NS5.5 vs 3.1P0.00110.9 vs 7.3P=0.0081.Motzer RJ et
7、 al.J Clin Oncol.2009;27:3584-3590.2.Escudier B et al.Lancet.2007;370:2103-2111.3.Escudier B et al.J Clin Oncol.2010;28:2144-2150.4.Rini Bl et al.J Clin Oncol.2008:26:5422-5428.5.Rini B et al.J Clin Oncol.2010;28:2137-2143.6.Stemberg C et al.J Clin Oncol.2010;28:1061-1068.7.Stemberg C et al.Eur J Ca
8、ncer.2013;49(6):1287-96.8.Escudier B et al.J Clin oncol.2009;27:1280-1289 9.Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.10.Motzer RJ,N Engl J Med.2013;369(8):722-31晚期肾癌一线治疗现状分层因素分层因素:ECOG评分(0 vs 1)转移部位(1 vs 2)2周洗脱期周洗脱期第第2阶段阶段第第1阶段阶段研究终点研究终点n=169舒尼替尼舒尼替尼50mg 4/2方案方案帕唑帕尼帕唑帕尼800 mg/天天帕唑帕尼帕唑帕尼800 mg/天
9、天舒尼替尼舒尼替尼50mg 4/2方案方案随机随机时间时间(周周)0122210双盲阶段双盲阶段进一步治疗进一步治疗10 周周1:110 周周Escudier B,et al.J Clin Oncol.2014 May 10;32(14):1412-8.帕唑帕尼vs舒尼替尼：PISCES研究患者百分比P0.001Motzer RJ,et al.N Engl J Med.2013 Aug 22;369(8):722-31 Escudier B,et al.J Clin Oncol.2014 May 10;32(14):1412-8.帕唑帕尼vs舒尼替尼：PISCES研究Physicians al
10、so preferred pazopanib(61%)over sunitinib(22%);17%expressed no preference.The median PFS was 8.4 months withpazopanib and 9.5 months with sunitinib The median OS was 28.4 months in the pazopanib group and 29.3 months in the sunitinib group依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究依维莫司10 mg/day 舒尼替尼50 mg/day*二线1:1随机分组*依维
11、莫司10 mg/day 筛选舒尼替尼50 mg/day*一线主要终点 PFS 一线次要终点 PFS 联合 ORR 一线 OS 安全性研究终点交叉进行*NCT00903175.*At randomization,patients were stratified by MSKCC prognostic factors.*4 weeks on and 2 weeks off.Motzer RJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 21.pii:JCO.2013.54.6911.13累积无事件概率累积无事件概率(%)CI：置信区间中位中位PFS(mo)EVESUN7.8510.71
12、风险比(HR)=1.43双侧95%CI：1.15-1.77时间时间(月月)2382331641811181458810868844455314223281215590300EVESUNEVE(事件/N=182/238)SUN(事件/N=158/233)仍处于风险中的患者人数依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究Motzer RJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 21.pii:JCO.2013.54.6911.EVESUNSUNEVE2382331861961451711121358810565744852373519196120400*从随机分组到序贯二线治疗的时间
13、或者死亡(任何时间)14中位中位T-PFS(mo)EVE SUNSUN EVE21.1325.79风险比(HR)=1.28，双侧95%CI：0.94-1.73对数检验 P=0.116时间时间(月月)EVE(事件/N=88/238)SUN(事件/N=80/233)仍处于风险中的患者人数累积无事件概率累积无事件概率(%)依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究Motzer RJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 21.pii:JCO.2013.54.6911.组别组别一线药物一线药物二线药物二线药物一线一线中位中位PFS（月）（月）总总PFS（月）（月）总总OS（月）（月）
14、A组依维莫司舒尼替尼7.921.122.4B组舒尼替尼依维莫司10.725.832.0HR1.431.281.24P值-0.116-依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究Motzer RJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 21.pii:JCO.2013.54.6911.Everolimus did not demonstrate noninferiority compared with sunitinib as a first-line therapy.The trial results support the standard treatment paradigm
15、 of first-line sunitinib followed by everolimus at progression.透明细胞癌一线治疗新进展 透明细胞癌的序贯治疗进展透明细胞癌的序贯治疗进展 非透明细胞癌的治疗新进展 肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展随机、开放标签、III期临床试验入选标准进展或转移性RCC不适合细胞因子治不适合细胞因子治疗疗1 处可测量病灶既往未接受过既往未接受过mRCCmRCC系统治疗系统治疗随随机机分分组组舒尼替尼舒尼替尼50mg/50mg/天天4/24/2给药方案给药方案索拉非尼索拉非尼400 mg bid400 mg bid疾病进展或难以耐受的毒性
16、索拉非尼索拉非尼 400 mg bid400 mg bid舒尼替尼舒尼替尼50mg/50mg/天天4/24/2给药方案给药方案Clinical trials,gov.NCT00732914序贯治疗进展：SWITCH研究 主要终点:随机研究的总PFS 次要终点:总TTP、一线治疗失败以来的时间、一线和二线治疗的PFS、DCR、OS、安全性和耐受性 序贯治疗进展：SWITCH研究SWITCH study.ASCO-GU 2014治疗相关治疗相关AEsAEsSoSu（n182）SuSo（n183）So一线治疗（n177）Su二线治疗（n103）Su一线治疗（n176）So二线治疗（n76）AllG3
17、/4AllG3/4AllG3/4AllG3/4Any97.266.087.451.497.267.184.235.5腹泻54.25.115.52.039.82.834.23.9手足皮肤反应39.011.913.64.921.65.721.16.6乏力32.24.523.32.939.839.87.411.80高血压32.29.110.79.733.033.012.07.92.6脱发31.101.905.75.705.30皮疹30.01.77.805.75.7015.81.3噁心22.21.116.51.030.130.11.77.91.3食欲缺乏20.91.115.56.817.017.02.
18、315.80疼痛18.63.411.73.93.914.214.22.35.30口腔炎8.508.7021.021.04.56.60血小板减少症1.10.61.006.36.35.100SWITCH study.ASCO-GU 2014未能证明So-Su治疗的主要终点（T-PFS）优于Su-So治疗（HR 1.01）两组总生存期相当。两组30多个月的生存期已达到各项研究报告中的最长生存时间两种药物作为二线药物时，发生的AEs均普遍少于作为一线药物使用时 序贯治疗进展：SWITCH研究SWITCH study.ASCO-GU 2014多维替多维替尼尼(500mg/日日)用用5天天/停停2天天主要
19、准入标准主要准入标准 透明细胞癌成分的mRCC 既往使用过1种VEGF靶向治疗和1种mTOR抑制剂 最后一次靶向治疗疾病进展6个月内 可测量的病灶索拉非尼索拉非尼(400 mg,BID)R(1:1)研究终点研究终点 主要终点主要终点:PFS(中央分析中央分析)次要终点次要终点:OS,ORR,安全安全性性开放标签开放标签,随机随机,多中心多中心,III期研究期研究100806040200036912151821无事件率无事件率(%)n/N中位,月(95%CI)HR(95%CI)多维替尼209/2843.7(3.5-3.9)0.86(0.72-1.04)P=.063a索拉非尼231/2863.6
20、(3.5-3.7)100806040200036912151821无事件率无事件率y(%)n/N中位,月(95%CI)HR(95%CI)多维替尼130/28411.1(9.5-13.4)0.96(0.75-1.22)索拉非尼135/28611.0 (8.6-13.5)PFS(中央评估中央评估)中期分析的中期分析的OSa1-sided based on stratified log-rank testMotzer,et al.Lancet Oncol 2014;15:28696序贯治疗：GOLD研究 Dovitinib showed activity,but this was no better
21、 than that of sorafenib in patients with renal cell carcinoma who had progressed on previous VEGF-targeted therapies and mTOR inhibitors.This trial provides reference outcome data for future studies of targeted inhibitors in the third-line setting.GOLD研究是目前唯一晚期肾癌三线治疗研究 一线TKI:舒尼替尼 二线mTOR:依维莫司 三线TKI：索
22、拉非尼 多维替尼Motzer,et al.Lancet Oncol 2014;15:28696序贯治疗进展：GOLD研究 透明细胞癌一线治疗新进展 透明细胞癌的序贯治疗进展 非透明细胞癌的治疗新进展非透明细胞癌的治疗新进展 肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展透明和非透明细胞癌的治疗效果和预后透明和非透明细胞癌的治疗效果和预后Meta分析显示，非透明细胞癌患者的预后明显比透明细胞癌差Eur Urol.2014 May 29.pii:S0302-2838(14)00420-5.*应答率：各研究中定义的完全缓解和部分缓解患者所占比例PFS，无进展生存；OS，总生存治疗治疗非透明细胞非透明细胞
23、RCCRCCRCCRCC总人群总人群（透明细胞（透明细胞RCC+RCC+非透明细胞非透明细胞RCCRCC）舒尼替尼未经选择的患者一线和二线治疗临床获益：298/437例（67%）中位PFS：7.8个月中位OS：13.4个月临床获益：2632/3464例（76%）中位PFS：10.9个月中位OS：18.4个月索拉非尼未经选择的患者一线和二线治疗临床获益：108/127例（85%）中位PFS：5.3个月中位OS：10个月临床获益：1579/1891例（84%）中位PFS：6个月中位OS：12.5个月舒尼替尼和索拉非尼扩大临床中非透明细胞癌患者亚组分析Lancet Oncol.2009 Aug;10
24、(8):757-63.Cancer.2010 Mar 1;116(5)1272-80.舒尼替尼Vs索拉非尼26随机分组依维莫司 10mg QD在1-42天，每42天为一周期舒尼替尼 50mg QD在1-28天，每42天为一周期治疗直至病情恶化、不可接受的毒性、同意撤药关键的入选标准 乳头或嫌色细胞nccRCC KPS 60关键的排除标准 集合管、髓、小细胞、嗜酸性或淋巴瘤型病理患者满足病史和Motzer风险标准主要终点：PFS次要终点：耐受性和QoL N=108Clinicaltrials.gov Identiner:NCT01108445非透明细胞癌治疗进展：ESPN研究非透明细胞癌治疗进展
25、：ESPN研究PFS时间舒尼替尼组：舒尼替尼组：6.1m依维莫司组：依维莫司组：4.1m舒尼替尼组：舒尼替尼组：6.1m依维莫司组：依维莫司组：4.1mPresented By Nizar M.Tannir at 2014 ESMO Annual Meeting非透明细胞癌治疗进展：ESPN研究舒尼替尼组：舒尼替尼组：NA依维莫司组：依维莫司组：10.5m舒尼替尼组：舒尼替尼组：16.2m依维莫司组：依维莫司组：14.9mPresented By Nizar M.Tannir at 2014 ESMO Annual Meeting20132013年欧洲泌尿协会（年欧洲泌尿协会（EAUEAU）指
26、南推荐）指南推荐2013年EAU肾细胞癌指南中尚无明确推荐方案作为转移性非透明细胞肾细胞癌的一线治疗选择http:/www.uroweb.org/gls/pdf/10%20Renal%20Cell%20Carcinoma_LR.pdf20142014年欧洲泌尿协会（年欧洲泌尿协会（EAUEAU）指南推荐）指南推荐2014年更新的EAU肾细胞癌指南中明确推荐舒尼替尼舒尼替尼作为转移性非透明细胞肾细胞癌的一线治疗选择http:/www.uroweb.org/gls/pdf/10%20Renal%20Cell%20Carcinoma_LR.pdfESMOESMO指南指南 透明细胞癌一线治疗新进展 透
27、明细胞癌的序贯治疗进展 非透明细胞癌的治疗新进展 肾细胞癌的免疫治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展The cytokine era of immunotherapy for advanced RCC was followed by a decade of clinical research dominated by antiangiogenic therapies targeting the VEGF and mammalian target of rapamycin signaling pathways,establishing targeted therapies as
28、the current standard of care for most patients.Emerging data with blocking antibodies targeting PD-1 or PD-L1,demonstrating spontaneous and durable regressions for a subset of treatment-refractory RCC tumors,suggest that the PD-1 pathway represents a dominant control point for the regulation of tumo
29、r-reactive T-cell responses.PD-1 as an emerging therapeutic target in PD-1 as an emerging therapeutic target in renal cell carcinoma:current evidencerenal cell carcinoma:current evidence OncoTargets and Therapy 2014:7 13491359PD-1 as an emerging therapeutic target in PD-1 as an emerging therapeutic
30、target in renal cell carcinoma:current evidencerenal cell carcinoma:current evidence OncoTargets and Therapy 2014:7 13491359PD-1 as an emerging therapeutic target in PD-1 as an emerging therapeutic target in renal cell carcinoma:current evidencerenal cell carcinoma:current evidence OncoTargets and T
31、herapy 2014:7 13491359如何指导晚期肾癌的靶向治疗？如何指导晚期肾癌的靶向治疗？高血压？HFS？无法指导治疗！生物标志物？！未来的方向！肿瘤肿瘤NACBASCOEGTM乳腺癌疗效监控：ER、PR、CA15-3/CA27,29疗效监控：CA15-3或CA27,29治疗指征相关：ER、PR、HER-2/neu(cErbB-2)疗效监控：ER、PR预后、随访和疗效监测：血清CEA和MUC1基因相关蛋白治疗指征相关：HER-2/neu(cErbB-2)卵巢癌辅助诊断和疗效监控：CA125无辅助诊断、疗效监控和早期发现复发：CA125前列腺癌筛查、辅助诊断及预后判断：总PSA+直肠指
32、诊鉴别诊断：游离PSA有详尽的转移性发展临床应用TM指南筛查、辅助诊断及预后判断：总PSA+直肠指诊鉴别诊断：游离PSA睾丸癌辅助诊断和疗效监控：AFP、hCG、LD(乳酸脱氢酶)非精原细胞癌鉴别诊断：AFP无辅助诊断和疗效监控：AFP、hCG、LD、PLAP（胎盘碱性磷酸酶）非精原细胞癌鉴别诊断：AFP直肠癌疗效监测:CEA疗效监控、预后评估和发现早期复发：CEA辅助诊断及疗效、预后评估：CEA神经内分泌肿瘤辅助诊断：尿儿茶酚胺及其代谢产物无无骨髓瘤辅助诊断：血清蛋白电泳出现M蛋白带无无肺癌无无鉴别诊断：NSE（神经元特异性烯醇化酶）疗效监控：角蛋白19(CYFRA 21-1)、CEA(或)
33、NSENACB、ASCO和和EGTM对常见肿瘤的对常见肿瘤的TM推荐指南推荐指南无对肾癌标志物的推荐TKI治疗RCC中的“候选”生物标志物存在的问题：举例：药物药物人数人数相关性举例相关性举例P值值索拉非尼140CAIX与平均TSP=0.05舒尼替尼291VEGFR1 SNPs与OSP=0.008帕唑帕尼3397IL-8 SNPs与PFSP=0.009阿西替尼464VEGFR2与PFSP=0.01l 候选标志物选择可能会排除重要标志物l 小样本量限制评判效力l 大多数报道缺乏在独立的资料组中进行验证1.BJU Int.2010 Sep;106(6):772-8.2.Acta Oncol.201
34、4 Jan;53(1):103-12 3.J Clin Oncol 29:2557-2564.4.Eur J Cancer.2011 Nov;47(17):2592-602Curr Urol Rep(2014)15:375Research strongly points toward the molecular characterization of individual tumors as a promising method of predicting treatment response and toxicity to targeted therapy in metastatic RCC
35、.However,individual markers have yet to be validated.Large scale,multi-centered prospective trials are necessary to confirm marker validity,making them clinically practical in everyday patient treatment.Eventually,markers can be combined to form a panel of markers that will facilitate individualized
36、 patient treatment.Moreover,effective markers for monitoring disease recurrence would allow for earlier intervention,before tumors are visible on CT scan or MRI.Curr Urol Rep(2014)15:375转移性肾癌（转移性肾癌（mRCCmRCC）的外科治疗）的外科治疗减瘤性肾切除（减瘤性肾切除（CNCN）支持 缓解症状（疼痛，出血，副瘤综合症）改善一般状况 原发肿瘤对系统治疗的疗效欠佳 改善系统治疗的疗效 改善生存率 转移灶自发
37、缓解反对手术是有创治疗术后需要恢复时间，延缓了系统治疗使用时间部分患者，在术后恢复期可能出现病情的进展，CNCN能改善能改善mRCCmRCC的预后的预后N Engl J Med.2001;345:16559.Lancet.2001;358:96670.免疫治疗年代免疫治疗年代原发灶对免疫治疗的疗效欠佳，原发灶对免疫治疗的疗效欠佳，CN后通过机后通过机体的免疫调节，改善免疫治疗的疗效体的免疫调节，改善免疫治疗的疗效靶向治疗时代靶向治疗时代CNCN在在mRCCmRCC治疗中的作用治疗中的作用亚组分析亚组分析原发灶对靶向治疗的反应与预后的关系原发灶对靶向治疗的反应与预后的关系75例mRCC，术前使用
38、sunitinib，原发灶对靶向治疗的反应与预后的关系原发灶对靶向治疗的反应与预后的关系原发灶对靶向治疗的反应与预后的关系原发灶对靶向治疗的反应与预后的关系CNCN联合转移灶切除术（非靶向治疗时代的数据）联合转移灶切除术（非靶向治疗时代的数据）中位CSS：4.8yr vs 1.3yr5年CSS：49.4%vs 13.9%中位OS：4.0yr vs 1.3yr5年OS：44.5%vs 12.9%Mayo Clinic，887例mRCC，125例将所有转移灶完全切除，未完全切除的有762例，45.6%接受系统治疗。Cancer 2011;117:2873-82.不同转移部位的预后存在差异不同转移部
39、位的预后存在差异单纯肺转移（n=224）其它（n=663）n=49n=175n=76n=5875年CSS：73.6%vs 19%5年CSS：32.5%vs 12.4%Cancer 2011;117:2873-82.转移灶切除程度的预后差异转移灶切除程度的预后差异n=257n=505n=125中位中位CSSCSS5 5年年CSSCSS4.849.4%2.623.7%1.18.9%Cancer 2011;117:2873-82.多因素分析多因素分析Cancer 2011;117:2873-82.小结小结晚期肾癌靶向治疗的序贯治疗模式TKI-Mtor-TKI非透明细胞癌的靶向治疗有效目前尚缺乏指导治疗的BioMarker新型免疫治疗药物已经出现，期待III期临床结果应重视晚期肾癌的外科治疗感感 谢谢 聆聆 听听
