1、遗传代谢病遗传代谢病 大学第一医院大学第一医院小儿内分泌及遗传代谢病科小儿内分泌及遗传代谢病科遗传代谢病概念遗传代谢病概念 机体在新陈代谢途径中，一些由多机体在新陈代谢途径中，一些由多肽和肽和/或蛋白组成的酶、受体、载体和膜或蛋白组成的酶、受体、载体和膜通道等参与，当编码这些蛋白的基因发通道等参与，当编码这些蛋白的基因发生突变，不能合成或合成无生突变，不能合成或合成无/低活性的多低活性的多肽或蛋白产物时，肽或蛋白产物时，代谢中断代谢中断出现临床症出现临床症状的一大类疾病。状的一大类疾病。遗传代谢病特征遗传代谢病特征 1.底物储积底物储积 2.产物缺乏产物缺乏 3.旁路代谢途径开放旁路代谢途径开
2、放-代谢产物代谢产物 导致各种非特异性的代谢缺陷性综合征。导致各种非特异性的代谢缺陷性综合征。正常生命活动情况下：底物正常生命活动情况下：底物 酶（催化剂）酶（催化剂）产物产物 （反应物）（反应物）（生成物）（生成物）异常情况下：异常情况下：A AB BC Ca aE EA A遗传代谢病理生理遗传代谢病遗传代谢病遗传代谢病的类型遗传代谢病的类型 氨基酸病氨基酸病PKU、酪氨酸血症、酪氨酸血症 脂肪酸氧化缺陷脂肪酸氧化缺陷-肉碱转运障碍肉碱转运障碍 糖代谢病糖代谢病-糖原储积病糖原储积病 核酸、嘌呤代谢障碍核酸、嘌呤代谢障碍-着色性干皮病着色性干皮病 金属代谢障碍金属代谢障碍-肝豆状核变性肝豆状
3、核变性 溶酶体储积病溶酶体储积病-粘多糖病粘多糖病氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍 氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍(也被称为氨基酸病也被称为氨基酸病)是由氨基是由氨基酸代谢途径中的某种缺陷引起的。酸代谢途径中的某种缺陷引起的。当氨基酸在血浆中异常蓄积时称为氨基酸血症，当氨基酸在血浆中异常蓄积时称为氨基酸血症，当氨基酸在尿液中异常排泄时称为氨基酸尿症。当氨基酸在尿液中异常排泄时称为氨基酸尿症。症状，通常是由不能被代谢的物质蓄积而引起症状，通常是由不能被代谢的物质蓄积而引起的。的。氨基酸代谢障碍的实例包括枫糖尿病和苯丙酮氨基酸代谢障碍的实例包括枫糖尿病和苯丙酮尿症。尿症。氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍 氨
4、基酸对于多种化合物的合成很重要，包括氨基酸对于多种化合物的合成很重要，包括结结构蛋白质构蛋白质、肽类激素肽类激素，以及代谢途径产生能量，以及代谢途径产生能量的过程所需的的过程所需的酶酶。20种氨基酸中有种氨基酸中有11种可在体内合成，其余种可在体内合成，其余9种种则不能。这则不能。这9种不能在体内合成的氨基酸被称种不能在体内合成的氨基酸被称为为“必需氨基酸必需氨基酸”；来源完全取决于膳食摄入。；来源完全取决于膳食摄入。氨基酸代谢障碍特点氨基酸代谢障碍特点 最初状况良好、但在蛋白质喂养一段时间后出最初状况良好、但在蛋白质喂养一段时间后出现急性症状现急性症状(代谢失代偿伴喂养困难及嗜睡代谢失代偿伴
5、喂养困难及嗜睡)的的新生儿中。新生儿中。不及时识别并迅速处理，这些症状则可能进展不及时识别并迅速处理，这些症状则可能进展为脑病、昏迷或死亡。为脑病、昏迷或死亡。在年长儿，常会出现发育迟缓或倒退。在年长儿，常会出现发育迟缓或倒退。很多氨基酸代谢障碍可通过采用串联质谱法在很多氨基酸代谢障碍可通过采用串联质谱法在新生儿筛查检测出来。新生儿筛查检测出来。苯丙酮尿症苯丙酮尿症氨基酸代谢障碍病氨基酸代谢障碍病 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 发病率：发病率：我国：我国：1/110001/11000 国外：国外：1/6000-250001/6000-25000 由于肝脏酶缺乏或不足由于肝脏酶缺乏或不足 苯
6、丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸及代谢产物苯丙氨酸及代谢产物病病 因因苯丙氨酸苯丙氨酸 (Phenylalanine，Phe)酪氨酸酪氨酸 (Tyrosine)苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 (Phenylalanine hydroxylase，PAH)苯丙酮酸（苯丙酮酸（phenylpyruvic acid）四氢生物呤（四氢生物呤（BH4）二氢生物蝶呤还原酶二氢生物蝶呤还原酶 （DHPR）相关主题词相关主题词苯丙酮酸苯丙酮酸 多多 巴巴 苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸黑色素黑色素 多巴胺多巴胺肾上腺素肾上腺素 去甲肾上腺素去甲肾上腺素酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶（PAH）四氢生物
7、蝶呤（四氢生物蝶呤（PAH辅酶）辅酶）苯丙氨酸苯丙氨酸发病机理发病机理 （经典型）（经典型）-PAH-PAH缺乏缺乏尿排出尿排出临床症状产生的机制临床症状产生的机制 高高Phe血症，当浓度肾阈值时，由尿排出血症，当浓度肾阈值时，由尿排出苯丙酮尿苯丙酮尿 因酪氨酸生成减少及过量因酪氨酸生成减少及过量Phe抑制酪氨酸羟抑制酪氨酸羟化酶，使酪氨酸转变为化酶，使酪氨酸转变为黑色素减少黑色素减少。Phe 20倍，影响色氨酸及酪氨酸代谢，代倍，影响色氨酸及酪氨酸代谢，代谢产物积蓄在血液和脑脊液中，对酶抑制，谢产物积蓄在血液和脑脊液中，对酶抑制，多多种神经介质的合成受阻种神经介质的合成受阻 四氢生物蝶呤四氢
8、生物蝶呤是苯丙氨酸、酪氨酸、是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等色氨酸等芳香化酶的芳香化酶的辅酶辅酶。发病机理发病机理 （非典型）（非典型）-BH4-BH4缺乏缺乏苯丙酮酸苯丙酮酸 多多 巴巴 苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸肾上腺素肾上腺素 去甲肾上腺素去甲肾上腺素酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAH）四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（PAH辅酶）辅酶）苯丙氨酸苯丙氨酸黑色素黑色素 多巴胺多巴胺鸟苷三磷酸鸟苷三磷酸(GPT)三磷酸二氢新蝶呤三磷酸二氢新蝶呤6-丙酮酰四氢蝶呤丙酮酰四氢蝶呤四氢生物呤（四氢生物呤（BH4）二氢生物蝶呤二氢生物蝶呤鸟苷三磷酸环化水合酶鸟苷三磷酸环化水合酶6丙酮酰四氢蝶呤
9、合成酶丙酮酰四氢蝶呤合成酶二氢生物蝶二氢生物蝶 呤还原酶呤还原酶 DHPR四氢生物呤（四氢生物呤（BH4BH4）代谢途径）代谢途径PHAPHA的基因位于的基因位于1212染色体长臂上染色体长臂上（12q24.112q24.1），基因全长），基因全长90kb90kb遗传学基础遗传学基础遗传学基础遗传学基础 出生时正常，出生时正常，36月出现症状月出现症状神经系统症状神经系统症状 （智力低下）（智力低下）皮肤改变皮肤改变 特殊气味特殊气味题：题：pkupku患者最突出的临床表现：（惊厥、智力低下、肌张患者最突出的临床表现：（惊厥、智力低下、肌张力高、毛发改变、尿汗鼠尿味）力高、毛发改变、尿汗鼠尿味
10、）临床表现临床表现(1)(1)神经系统症状：神经系统症状：智力低下智力低下行为异常：多动、兴奋、孤僻行为异常：多动、兴奋、孤僻癫痫癫痫 肌张力高肌张力高 临床表现临床表现(1)(1)神经系统症状：神经系统症状：临床表现临床表现(1)(1)皮肤改变：皮肤改变：皮肤白皙皮肤白皙头发变黄头发变黄皮肤湿疹皮肤湿疹临床表现临床表现(1)(1)特殊气味：特殊气味：汗液及尿液有鼠尿味汗液及尿液有鼠尿味 临床表现临床表现(1)(1)典型和非典型症状典型和非典型症状 非典型的神经系统症状突出，非典型的神经系统症状突出，进行性加重。进行性加重。临床表现(2)成年成年PKUPKU患者患者实验室检查实验室检查 （1
11、1）1 1 尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验-绿色绿色 2 2，4 4，二硝基苯肼试验，二硝基苯肼试验-黄色黄色 婴儿筛查法婴儿筛查法 2.Guthrie2.Guthrie抑制试验（过去）抑制试验（过去）新生儿筛查法新生儿筛查法 3.3.血苯丙氨酸浓度测定：血苯丙氨酸浓度测定：确诊依据确诊依据 正常：正常：2mg/dl2mg/dl（120umol/L),120umol/L),目前用于新生儿筛查：出生目前用于新生儿筛查：出生37d采集足采集足跟血送检跟血送检实验室检查实验室检查 （2 2）4.4.尿蝶呤分析：鉴别尿蝶呤分析：鉴别BH4BH4缺乏，缺乏，BH4BH4缺缺乏时尿中新蝶呤增加，而生物蝶呤降
12、乏时尿中新蝶呤增加，而生物蝶呤降低。低。实验室检查实验室检查 （3 3）5.5.酶学诊断：酶学诊断：DHPRDHPR分析，分析，临床少用临床少用 6.6.基因诊断：基因诊断：DNADNA分析分析 产前诊断产前诊断实验室检查实验室检查 （4 4）1.1.临床症状：临床症状：2.2.实验室检查：新实验室检查：新生儿筛查生儿筛查诊诊 断断 1.1.饮食控制饮食控制 原则：低苯丙氨酸饮食原则：低苯丙氨酸饮食 方法方法：(1)(1)需要量需要量:限制苯丙氨酸摄入，给予正常生长限制苯丙氨酸摄入，给予正常生长发育所需苯丙氨酸发育所需苯丙氨酸 （2 2）定期测浓度，定期测浓度，维持血维持血苯丙氨酸苯丙氨酸0.
13、120.36mmol/L （3 3）终止饮食治疗年龄终止饮食治疗年龄:持续到青春期后持续到青春期后 非典型病例非典型病例(BH4缺乏型缺乏型PKU)：加用加用 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤 5-5-羟色胺羟色胺 左旋多巴等左旋多巴等 1.1.男，男，4 4岁，因智力发育落后就诊，头发呈金黄岁，因智力发育落后就诊，头发呈金黄色，皮肤白皙，是有抽搐，无发热，无腹泻，为色，皮肤白皙，是有抽搐，无发热，无腹泻，为协助诊断，应首选：协助诊断，应首选：A.A.脑电图脑电图B.GuthrieB.Guthrie试验试验C.C.尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验D.D.尿蝶呤分析尿蝶呤分析E.E.血钙、磷检查血钙、磷检查
14、 1.1.男，男，4 4岁，因智力发育落后就诊，头发呈金黄岁，因智力发育落后就诊，头发呈金黄色，皮肤白皙，是有抽搐，无发热，无腹泻，为色，皮肤白皙，是有抽搐，无发热，无腹泻，为协助诊断，应首选：协助诊断，应首选：A.A.脑电图脑电图B.GuthrieB.Guthrie试验试验C.C.尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验D.D.尿蝶呤分析尿蝶呤分析E.E.血钙、磷检查血钙、磷检查 1.1.鉴别非典型鉴别非典型PKUPKU，需进行：，需进行：A.GuthrieA.Guthrie试验试验B.B.尿蝶呤分析尿蝶呤分析C.C.尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验D.D.尿有机酸分析尿有机酸分析E.E.尿尿2 2，4-4-二硝基苯肼试验二硝基苯肼试验 1.1.鉴别非典型鉴别非典型PKUPKU，需进行：，需进行：A.GuthrieA.Guthrie试验试验B.B.尿蝶呤分析尿蝶呤分析C.C.尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验D.D.尿有机酸分析尿有机酸分析E.E.尿尿2 2，4-4-二硝基苯肼试验二硝基苯肼试验 PKUPKU是可治疗的是可治疗的常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传的氨基酸代的氨基酸代谢性疾病。是由于谢性疾病。是由于肝脏肝脏缺乏缺乏苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶导致，导致，而早期发现、早期治疗、可预防，是我国而早期发现、早期治疗、可预防，是我国新生儿新生儿筛查筛查的疾病之一的疾病之一
