1、子宫内膜异位症对IVF结局的影响北京大学人民医院生殖医学中心沈浣2023-6-28子宫内膜异位症影响IVF周期结局？早年的研究认为，内异症会降低受精率、移植率、和妊娠率。Barnhart 2002：meta分析，27个研究，1983 1998 内异症受孕率低于卵管因素组(OR:0.56;95%CI:0.44 to 0.70).受精率an、种植率、获卵数也低。值得注意的是，2组的种植率和妊娠率均低。(12.72%vs 18.08%)近年的数据提示内异症患者的IVF结局与对照组没有不同子宫内膜异位症影响IVF周期结局？NIVF周期数分娩率内膜异位24136030%输卵管因素11116637.5%2
2、023-6-28Olivennes：内异症 vs 卵管因素，分娩率无统计学意义差异。子宫内膜异位症影响IVF周期结局？Omland AK,2005：大样本回忆研究：内异症 vs 卵管因素，live-birth rate相似，66.0%vs 66.7%。明显低于不明原因不孕组：live-birth rate78.8%。移植率：3组间无差异。2023-6-282023-6-28子宫内膜异位症影响IVF周期结局？2010 SART registry内异症VS总的不孕患者，年龄分层，IVF治疗结局无差异2023-6-28子宫内膜异位症的期别对IVF结局的影响 高期别的子宫内膜内异症，可能降低颗粒细胞雌
3、孕激素受体的表达。子宫内膜异位症的期别对IVF结局的影响2023-6-28缺点：无低期别对照；分娩率总体偏低 早期的研究：Azem，1999 等：III/IV期内异症n=58vs 输卵管因素n=60，受精率，妊娠率，活产率均低子宫内膜异位症的期别对IVF结局的影响 Pal：III/IV 期 vs I/II期，受精率明显降低 但是，移植率，临床妊娠率，及流产率2组间无差异。2023-6-28子宫内膜异位症的期别对IVF结局的影响 Kurt Barnhartt，meta分析：内异症 重度vs 轻度：HCG日雌激素水平，获卵数，妊娠率都2023-6-28子宫内膜异位症的期别对IVF结局的影响2023
4、-6-28Kuivasaari，2005：虽然年轻，III/IV 较 I/II期和卵管因素组移植率明显减低。深部侵润病灶对IVF结局的影响 Ballester，2012：DIE与外表的EM比较，妊娠率低(58%、vs 83%;p=0.003)，妊娠的强预测值，高于年龄、AMH、AFC2023-6-282023-6-28卵巢子宫内膜异位囊肿对IVF结局的影响 Yanushpolsky：卵巢子宫内膜异位症患者的流产率高，获卵数少，胚胎的质量差。相反 Olivennes 认为，endometriomas 对结果没影响。2023-6-28卵巢子宫内膜异位囊肿对IVF结局的影响 一些学者那么认为：巧囊患
5、者的卵巢反响不良，需要大剂量的GN刺激；然而不影响累积妊娠率和活产率。Ballester：回忆性研究，巧囊数目，病灶大小，单侧或双侧对结果都没有影响。但深部侵润病灶对累积妊娠率有明显的影响。强调对治疗前对卵巢功能的评估。6/28/2023 超长方案是否能改善妊娠的结局?传统的内异症药物治疗包括：孕激素，达那唑，GnRH-a等，但对于提高自然妊娠率效果并不好 停药后内异症对妊娠的影响迅速反复 妊娠的最正确时期 药物对内异症起到最大抑制作用时 只有辅助生殖技术可以做到超长方案相关研究 Nakamura K超长方案组n=21)：至少2个月GnGHa长方案组n=11：黄体期长方案评价指标：激素的反响性
6、，获卵数，受精卵数，卵裂数，移植胚胎数均相似。临床妊娠率超长方案明显高于对照组(67 vs 27%)6/28/20236/28/2023 Marcus SF,Edwards RG.n=84(181个周期)，半随机对照前瞻试验，对象：重度子宫内膜异位症患者(grades III and IV)重度子宫内膜异位症患者承受超长方案治疗可以获得高的妊娠率。超长方案相关研究GnRH-a短方案+HMG+HCGn=69超长方案2-7个月n=15p值值临床妊娠率（%）1135每移植周期妊娠率（%）12.742.8P0.001超长方案相关研究Remorgida V 比较轻度子宫内膜异位症患者，不同促排方式对GI
7、UI的影响I-II期患者，使用3种不同促排方式：方案：促排之前使用6个月GnRH-a，GnRH-a和外源性GN同时使用。对照组只使用GN 样本量N=60 妊娠率：1组=56%；2组=32%；3组=33%，2组与3组无差异，而1组明显高于其它2组。结论：促排卵之前，应用超长方案能改善异症不孕患者的妊娠率。6/28/2023超长方案相关研究Dicker D 评价IVF-ET治疗重度子宫内膜异位症前应用超长方案的意义。31名中-重度子宫内膜异位症患者，前次IVF-ET周期失败，此次治疗前先使用GnRH-a超长方案降调后，再行IVF-ET，获卵数明显增高(P 0.0006);胚胎移植率和临床妊娠率都明
8、显提高(P0.0001)。6/28/2023超长方案相关研究 Surrey 比较了长方案和超长方案的不同疗效，结果证实后者的妊娠率高于前者。研究对象：手术证实的EM患者 试验组：IVF超促排卵之前使用3个月GnRH agonist 对照组：没用超长方案，直接进入周期 outcome：超长方案组，持续妊娠率显著提高，同时移植率也有提高。更值得一提的是，试验组的内异症分期更高，而高期别的患者妊娠结局本应更差。6/28/20236/28/2023 超长方案相关研究 *显著差异 *有升高趋势，但无显著差异 Modified from Surrey et al.6/28/2023 Rickes 一项前瞻
9、试验n=110，比照了单纯手术治疗+IVF/IUI vs 手术+术后辅助6个月的GnRH-a+IVF/IUI 二组的结局。结果：不管那种助孕方式，IVF or IUI，辅助6个月的GnRH-a后，妊娠率都显著提高。然而，当把病人按内异症分期划分层次再比较时发现：只有IVF治疗的III/IV期患者，超长方案的优势才有统计学意义。超长方案相关研究 Sallam Cochrane Database的3个前瞻随机试验 164名内异症患者，进入周期前，承受3-6个月的超长方案治疗。结果显示：活产率/妇女(OR:9.19;95%CI,1.08 to 78.22)临床妊娠率/妇女(OR:4.28;95%CI
10、,2.0 to 9.15)Sallam HN,Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004635 6/28/20236/28/2023 In Vitro Fertilization and Endometriosis:Prolonged Pre-Cycle Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist6/28/2023 进一步研究 用药时间？适用人群？需要考虑经济负担增加及妊娠时间延后6/28/2023 GnRHa可能的作用机制 减少腹腔液金属蛋白酶组织抑制因子聚集，降调腹腔液炎性蛋白，增加凋亡和促凋亡调节蛋白的表达 Sha
11、rpe-Timms KL,Ferrero S,Bilotas M GnRHa增加子宫内膜一氧化氮合酶 Wang J,Fertil Steril 2006;85(4):103710446/28/2023 GnRH可以增加整合素3的表达 对子宫内膜异位症I/II期和内膜整合素3表达异常的患者，应用GnRH-a后，有64%患者可以恢复该蛋白表达。Lessey BA.Fertil Steril 2000;73(6):10891096 鼠模型，发现因卵巢刺激，造成子宫内膜整合素3及内膜容受性降低，而通过GnRHa，可以修复局部损伤。Ruan HC,Hum Reprod 2006;21(10):25212
12、5296/28/2023寻找一种标记物3整合素，来预测超长方案的适宜人群 并不是所有的内异症患者等都需要超长方案的干预。近年来，学者们寄期望于3整合素，期望它的表达是能成为一种标记物，预测怎样的患者更适于GnRH-a超长方案的治疗。6/28/2023Surrey 随机前瞻试验。N=36 检测3 整合素的表达后随机分组 GnRHa组：3个月GnRHa后COH control组：直接进入周期 结果：整合素阳性的患者，使用超长方案后，妊娠率提高，但差异无统计学意义。整合素阴性的患者，GnRHa组的妊娠率仅为44.4%,低与对照组整合素能预测GnRHa的适用人群吗？6/28/2023整合素能预测GnR
13、Ha的适用人群吗？该试验并没有得到我们想要的结果：整合素并不是理想的使用GnRHa人群的预测因素 试验受样本量的限制 评估整合素时所做的内膜活检有增加内膜种植率的效果，而GnRH组没有受益 Surrey ES,Fertil Steril 2010;93(2):646651 Barash A,Fertil Steril 2003;79(6):13171322 Raziel A,Fertil Steril 2007;87(1):198201超长方案的其它应用前次IVF失败的正常反响患者超长方案长方案Gn天数10.949.4Gn总量27.7626.73获卵数10.1216受精率80.874.42卵裂
14、率93.5498.31临床妊娠率46.15（6/13）0改进降调节超长方案一、子宫内膜异位症：受精率、临床妊娠率增高(P0.05)，流产率、宫外孕率和重度OHSS发生率降低(PO05)。平均Gn天数、HCG日孕酮水平低于(P0.05)。二、PCOS患者：临床妊娠率高，平均Gn用药天数、HCG日孕酮水平均低三、一次降调不全的患者：受精率、优胚率、卵泡发育同步性降低，但临床妊娠率提高(P005)；平均Gn用药天数、HCG日孕酮水平均低6/28/2023超长方案引发的问题 关注点：应用超长方案后卵巢储藏功能降低，使得卵巢对于后续的Gn治疗反响不佳。解决方法：促排之后，冷冻胚胎，然后用超长方案准备内膜，做解冻周期移植。6/28/2023
