1、抗生素应用存在的问题抗生素应用存在的问题 抗生素的合理应用问题已强调多年，然而目前在我国医疗等领域抗生素的应用仍不够规范。国外临床抗生素的应用均有明确的指南，且所有抗生素使用是由感染病学科和临床药理来管理，每个教学医院有专人或专职教授负责。值得庆贺的是年10月日我国卫生部第一次发布了“抗菌药物临床应用指导原则”。要按照抗生素应用指南规范用药，就必须了解目前存在哪些问题，如何正确地使用抗生素。2345678重视病原学的检查，配备细菌与重视病原学的检查，配备细菌与真菌培养检查的实验室。真菌培养检查的实验室。各地区各医院由于应用抗生素的种类、频各地区各医院由于应用抗生素的种类、频率不同，细菌的耐药性
2、也有差异，如国外率不同，细菌的耐药性也有差异，如国外大肠埃希菌导致的感染用氟喹诺酮类药物大肠埃希菌导致的感染用氟喹诺酮类药物很有效。很有效。9 而我国由于农副业的饲料中添加大量氟喹而我国由于农副业的饲料中添加大量氟喹诺酮类生产中的下脚料，大肠埃希菌对氟诺酮类生产中的下脚料，大肠埃希菌对氟喹诺酮耐药率高达。而耐喹诺酮耐药率高达。而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（）、甲氧西林金黄色葡萄球菌（）、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（）、耐青霉素肺炎链球菌耐药的上）、耐青霉素肺炎链球菌耐药的上升升 率与国外基本一致。率与国外基本一致。10 另外基层普遍用的抗生素和教学医院亦有另外基层普
3、遍用的抗生素和教学医院亦有区别，一般教学医院有细菌培养和药敏检区别，一般教学医院有细菌培养和药敏检测以及和国外的交流，抗生素应用基本接测以及和国外的交流，抗生素应用基本接近国外水平。近国外水平。11 而县级医院，大多数还缺乏细菌培养和药而县级医院，大多数还缺乏细菌培养和药敏的检测，治疗只凭临床经验，为了提高敏的检测，治疗只凭临床经验，为了提高县级医院水平，应积极提供和普及县医院县级医院水平，应积极提供和普及县医院细菌培养和药敏的技术。细菌培养和药敏的技术。12 细菌培养和药敏的检测所需仪器并不复杂，细菌培养和药敏的检测所需仪器并不复杂，适当培训当地技术员和购买简单仪器是完适当培训当地技术员和购
4、买简单仪器是完全能做到的，检测水平将会逐步提高。关全能做到的，检测水平将会逐步提高。关键是目前细菌培养和药敏检测价格很贵，键是目前细菌培养和药敏检测价格很贵，应有统一试剂生产机构来承担，批量生产应有统一试剂生产机构来承担，批量生产使价格降至合理水平。使价格降至合理水平。13 这将对县级医院指导临床抗生素应用大有这将对县级医院指导临床抗生素应用大有帮助。我国目前不可能保障所有医院均建帮助。我国目前不可能保障所有医院均建立合格的微生物检查实验室，为节省经费立合格的微生物检查实验室，为节省经费可以由点到面，以省或县级单位建立细菌可以由点到面，以省或县级单位建立细菌培养和检测鉴定中心并逐步推广。培养和
5、检测鉴定中心并逐步推广。14 同时不断培养合格的、高水平的技术员队同时不断培养合格的、高水平的技术员队伍，便于各县、镇、乡等医院送标本做培伍，便于各县、镇、乡等医院送标本做培养，以改变盲目应用抗生素的情况，达到养，以改变盲目应用抗生素的情况，达到有细菌培养有药敏，为临床医师用药提供有细菌培养有药敏，为临床医师用药提供参考。参考。15 国外亦并非所有基层医院均配备有细菌学国外亦并非所有基层医院均配备有细菌学检测的条件，主要依靠检测中心和快递业检测的条件，主要依靠检测中心和快递业务。深信在我国只要起步去做是能够做到务。深信在我国只要起步去做是能够做到的。的。164.抗生素的种类、抗菌谱和临床适应抗
6、生素的种类、抗菌谱和临床适应证的掌握证的掌握青霉素类青霉素类头孢菌素头孢菌素碳青霉烯类碳青霉烯类头霉素头霉素氨基糖苷类氨基糖苷类氟喹诺酮类氟喹诺酮类甲硝唑甲硝唑大环内酯类大环内酯类糖肽类糖肽类17（1）、青霉素类）、青霉素类:青霉素主要针对革兰阳性球菌青霉素主要针对革兰阳性球菌,如链球菌如链球菌;对对于革兰阴性的脑膜炎球菌和淋球菌也敏感于革兰阴性的脑膜炎球菌和淋球菌也敏感,对于厌氧的消化链球菌、产气荚膜杆菌、对于厌氧的消化链球菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌也非常敏感破伤风杆菌也非常敏感,由于青霉素对于由于青霉素对于内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定,葡萄球菌的产酶率很高葡萄球菌的产酶率很高,因因此现在
7、青霉素已经不再适用于葡萄球菌感此现在青霉素已经不再适用于葡萄球菌感染染”青霉素主要用于链球菌引起的感染青霉素主要用于链球菌引起的感染,如丹如丹毒、感染性心内膜炎。毒、感染性心内膜炎。18 苯唑青霉素苯唑青霉素相对稳定相对稳定,主要用于产酶的金黄主要用于产酶的金黄色葡萄球菌感染，对于苯唑青霉素耐药的色葡萄球菌感染，对于苯唑青霉素耐药的葡萄球菌称为耐甲氧西林的金黄色葡萄球葡萄球菌称为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌菌或耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌,对对于这两种高度耐药的细菌只能选用糖肽类于这两种高度耐药的细菌只能选用糖肽类抗生素抗生素,例如万古霉素。例如万古霉素。19
8、氨基苄青霉素氨基苄青霉素是广谱抗生素是广谱抗生素,对肠球菌的作对肠球菌的作用佳用佳,对大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、对大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、流感杆菌敏感流感杆菌敏感,但对铜绿假单胞菌无效。主但对铜绿假单胞菌无效。主要用于肠球菌和敏感革兰阴性菌的感染。要用于肠球菌和敏感革兰阴性菌的感染。能透过血脑屏障能透过血脑屏障,可用于中枢神经系统感染。可用于中枢神经系统感染。主要品种有氨苄西林和阿莫西林。主要品种有氨苄西林和阿莫西林。因革兰因革兰阴性菌对该类抗生素的耐药率极高阴性菌对该类抗生素的耐药率极高,这两种这两种抗生素已经很少单独用于临床抗生素已经很少单独用于临床,目前临床上目前临床上主要使用
9、氨苄西林主要使用氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林舒巴坦，阿莫西林/棒酸棒酸的复方制剂。的复方制剂。20 抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素对包括铜绿假单胞菌在内对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性杆菌、厌氧菌和部分拟杆菌有强大的的革兰阴性杆菌、厌氧菌和部分拟杆菌有强大的杀菌活性杀菌活性,对革兰阳性菌的作用不如青霉素。对革兰阳性菌的作用不如青霉素。本类抗生素不耐酶本类抗生素不耐酶,目前的耐药率很高，加入目前的耐药率很高，加入 内内酰胺酶抑制剂后抗菌活性明显增强。酰胺酶抑制剂后抗菌活性明显增强。现在临床主要使用现在临床主要使用哌拉西林哌拉西林/舒巴坦、替卡西林舒巴坦、替卡西林/棒酸的复方制剂。棒酸的复
10、方制剂。主要用于严重的医院内感染主要用于严重的医院内感染!腹腔感染和盆腔感染。腹腔感染和盆腔感染。21（2）、头孢菌素）、头孢菌素:一代头孢菌素一代头孢菌素主要对革兰阳性球菌有较强主要对革兰阳性球菌有较强的作用的作用,包括包括:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、葡萄球菌、A群溶血性链球菌、草绿色链球群溶血性链球菌、草绿色链球菌、菌、D群链球菌。对革兰阴性杆菌和球菌如群链球菌。对革兰阴性杆菌和球菌如白喉杆菌的作用强白喉杆菌的作用强;对大肠杆菌、奇异变形对大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、奈瑟菌属有中等作用杆菌、流感杆菌、奈瑟菌属有中等作用;对对厌氧菌如消化链球菌、消化
11、球菌梭状芽胞厌氧菌如消化链球菌、消化球菌梭状芽胞杆菌敏感。杆菌敏感。22 主要品种有头孢唑啉、头孢拉定和头孢羟主要品种有头孢唑啉、头孢拉定和头孢羟氨苄氨苄其中头孢唑啉的抗菌活性最强头孢拉其中头孢唑啉的抗菌活性最强头孢拉定定80%90%以原形经肾脏排泄以原形经肾脏排泄,可以用于泌可以用于泌尿系统感染、院外的呼吸道感染、皮肤软尿系统感染、院外的呼吸道感染、皮肤软组织感染和围手术期预防性用药。组织感染和围手术期预防性用药。23 二代头孢菌素二代头孢菌素对于革兰阳性菌的作用与一对于革兰阳性菌的作用与一代头孢菌素相仿代头孢菌素相仿,对于革兰阴性菌的作用较对于革兰阴性菌的作用较一代头孢菌素明显增强一代头孢
12、菌素明显增强,但是对于铜绿假单但是对于铜绿假单胞菌的活性。胞菌的活性。目前用于临床的品种有目前用于临床的品种有头孢呋辛和头孢克头孢呋辛和头孢克罗罗。头孢呋辛可透过血脑屏障。头孢呋辛可透过血脑屏障,可用于流行可用于流行性脑脊髓膜炎的治疗性脑脊髓膜炎的治疗;头孢克罗对流感杆菌头孢克罗对流感杆菌有作用。有作用。24 三代头孢菌素三代头孢菌素对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大的对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大的杀菌作用杀菌作用,根据对铜绿假单胞菌是否有抗菌活性分根据对铜绿假单胞菌是否有抗菌活性分为两类。为两类。头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪和头孢唑肟头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪和头孢唑肟对铜对铜绿假单胞菌的抗菌活
13、性差绿假单胞菌的抗菌活性差,但是对大肠杆菌、克雷但是对大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌沙门菌属、流感杆菌、奈瑟菌伯杆菌、变形杆菌沙门菌属、流感杆菌、奈瑟菌属高度敏感属高度敏感,除肠球菌和李斯特菌外的革兰阳性菌除肠球菌和李斯特菌外的革兰阳性菌均具有高度抗菌活性均具有高度抗菌活性,对于医院内感染常见的致病对于医院内感染常见的致病菌如铜绿假单胞菌、阴沟杆菌和不动杆菌不敏感。菌如铜绿假单胞菌、阴沟杆菌和不动杆菌不敏感。25 头孢他啶和头孢哌酮头孢他啶和头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性好的抗菌活性,头孢哌酮对于其他的革兰阳头孢哌酮对于其他的革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌活性与头孢噻肟
14、性菌和革兰阴性菌的抗菌活性与头孢噻肟相似相似,头孢他啶对于不动杆菌的活性优于头头孢他啶对于不动杆菌的活性优于头孢噻肟孢噻肟,但是对于革兰阳性菌的活性不如头但是对于革兰阳性菌的活性不如头孢噻肟和一代头孢菌。目前革兰阴性杆菌孢噻肟和一代头孢菌。目前革兰阴性杆菌对于头孢噻肟和头孢曲松的耐药率达对于头孢噻肟和头孢曲松的耐药率达50%,尤其是医院内分离的菌株尤其是医院内分离的菌株,已经不适用于医已经不适用于医院内感染的治疗。院内感染的治疗。26 四代头孢菌素四代头孢菌素对于革兰阳性菌的抗菌活性对于革兰阳性菌的抗菌活性较三代头孢菌素明显增强较三代头孢菌素明显增强,但是对于革兰阴但是对于革兰阴性杆菌的抗菌活
15、性与三代头孢菌素相似。性杆菌的抗菌活性与三代头孢菌素相似。对酶稳定对酶稳定,不易被破坏不易被破坏,对细胞壁的通透性更对细胞壁的通透性更强强,和组织的亲和力更高和组织的亲和力更高,对染色体介导和质对染色体介导和质粒介导的耐药耐受性好粒介导的耐药耐受性好,杀菌作用更强。杀菌作用更强。目目前主要用于临床的品种是头孢吡肟和头孢前主要用于临床的品种是头孢吡肟和头孢匹罗。匹罗。三代和四代头孢菌素应该用于严重三代和四代头孢菌素应该用于严重的医院内感染的医院内感染,多重耐药菌感染和免疫缺陷多重耐药菌感染和免疫缺陷患者的感染患者的感染,不应用于围手术期的预防使用。不应用于围手术期的预防使用。27 碳青霉烯类是目
16、前最强的针对革兰阴性菌碳青霉烯类是目前最强的针对革兰阴性菌的抗生素的抗生素,对于革兰阴性杆菌对于革兰阴性杆菌,除先天耐药菌除先天耐药菌嗜麦芽窄食单孢菌外均具有强大的杀菌活嗜麦芽窄食单孢菌外均具有强大的杀菌活性。对于革兰阳性球菌除性。对于革兰阳性球菌除A、O和肠球菌外均具有强大的杀菌作用。和肠球菌外均具有强大的杀菌作用。对厌氧菌的活性优于甲硝唑。对厌氧菌的活性优于甲硝唑。对于超广谱和染色体介导的酶稳定。对于超广谱和染色体介导的酶稳定。（3）碳青霉烯类）碳青霉烯类:28 目前用于临床的品种主要有亚胺培南和美目前用于临床的品种主要有亚胺培南和美罗培南。罗培南。主要用于危重症感染主要用于危重症感染,多
17、重耐药菌多重耐药菌感染和免疫功能缺陷者感染。感染和免疫功能缺陷者感染。本类药物不宜使用时间过长本类药物不宜使用时间过长,否则会引起二否则会引起二重感染重感染,特别是真菌感染。特别是真菌感染。近年随着应用日益增多近年随着应用日益增多,耐碳青霉烯的铜绿耐碳青霉烯的铜绿假单孢菌逐渐增加应该引起重视。假单孢菌逐渐增加应该引起重视。29（4）头霉素）头霉素:抗菌谱与二代头孢菌素相似抗菌谱与二代头孢菌素相似,但是对厌氧菌但是对厌氧菌有良好活性有良好活性,且对超广谱酶稳定。目前使用且对超广谱酶稳定。目前使用的品种有的品种有头孢美唑和头孢替坦头孢美唑和头孢替坦,主要用于腹主要用于腹腔、盆腔感染。腔、盆腔感染。
18、30（5）氨基糖苷类）氨基糖苷类:对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、结核分对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、结核分支杆菌有良好的杀菌活性支杆菌有良好的杀菌活性,部分品种对绿脓部分品种对绿脓杆菌有良好杀菌活性。杆菌有良好杀菌活性。本类药物最主要的不良反应是耳毒性和肾本类药物最主要的不良反应是耳毒性和肾毒性毒性,因此因此,对于儿童、老人、有肾脏疾病、对于儿童、老人、有肾脏疾病、休克和严重脱水的患者要慎用。休克和严重脱水的患者要慎用。31 主要品种有阿米卡星、奈替米星、妥布霉主要品种有阿米卡星、奈替米星、妥布霉素等。素等。链霉素主要用于抗结核治疗链霉素主要用于抗结核治疗;庆大霉庆大霉素和卡那霉素因不良反应严
19、重素和卡那霉素因不良反应严重,已少用于临已少用于临床。单独应用氨基糖苷类抗生素极易产生床。单独应用氨基糖苷类抗生素极易产生耐药性耐药性,临床上常与临床上常与内酰胺类或氟喹诺酮内酰胺类或氟喹诺酮类抗生素联合应用。类抗生素联合应用。32（6）喹诺酮类）喹诺酮类:对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、包括铜对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、包括铜绿假单孢菌、不动杆菌均具有良好的抗菌绿假单孢菌、不动杆菌均具有良好的抗菌作用。作用。对结核分支杆菌、麻风分支杆菌、支原体对结核分支杆菌、麻风分支杆菌、支原体衣原体、军团菌均具有强大抗菌活性。但衣原体、军团菌均具有强大抗菌活性。但在我国大肠杆菌对本类药物的耐药率高达在我国
20、大肠杆菌对本类药物的耐药率高达50%60%,大大限制了本类药物的应用。大大限制了本类药物的应用。33 本类药物品种很多本类药物品种很多,主用于临床的品种有环主用于临床的品种有环丙沙星、左旋氧氟沙星、加替沙星、莫西丙沙星、左旋氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。沙星等。由于本类药物可引起实验动物软由于本类药物可引起实验动物软骨发育障碍骨发育障碍,因此禁用于因此禁用于18岁以下的未成年岁以下的未成年人。人。34（7）大环内酯类）大环内酯类:对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌如流感杆对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、百日咳杆菌和菌、卡他莫拉菌、淋球菌、百日咳杆菌和布氏杆菌及某些厌氧菌
21、有活性布氏杆菌及某些厌氧菌有活性,此外对支原此外对支原体、衣原体、军团菌敏感体、衣原体、军团菌敏感,但近年葡萄球菌但近年葡萄球菌和链球菌的耐药率逐年增加。红霉素主要和链球菌的耐药率逐年增加。红霉素主要的不良反应有消化道症状、肝损害和静脉的不良反应有消化道症状、肝损害和静脉炎。炎。35 新一代的大环内酯类药物克服了上述缺点新一代的大环内酯类药物克服了上述缺点,同时细胞内药物浓度大大提高同时细胞内药物浓度大大提高,半衰期延长半衰期延长,方便了临床应用。方便了临床应用。新大环内酯类药物有罗新大环内酯类药物有罗红霉素、甲红霉素和阿奇霉素。红霉素、甲红霉素和阿奇霉素。本类药物本类药物有交叉耐药性有交叉耐
22、药性,主要用于院外呼吸道感染主要用于院外呼吸道感染,皮皮肤组织感染和生殖系统感染。肤组织感染和生殖系统感染。36（8）糖肽类）糖肽类:为针对耐药葡萄球菌和肠球菌的抗生素为针对耐药葡萄球菌和肠球菌的抗生素,对对厌氧的艰难梭菌有效厌氧的艰难梭菌有效,是是A、和耐药肠球菌感染的首选抗生素。和耐药肠球菌感染的首选抗生素。主要不良反应是听力损害和肾损害。对于主要不良反应是听力损害和肾损害。对于肾功能不全患者的肾功能不全患者的A、感染也可选用感染也可选用,但应根据肌肝清除率调整用但应根据肌肝清除率调整用药剂量药剂量,本类产品主要有万古霉素、去甲万本类产品主要有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。古霉素、替考
23、拉宁。37（9）甲硝唑）甲硝唑:对厌氧菌有强大的抗菌活性对厌氧菌有强大的抗菌活性,且耐药菌株极且耐药菌株极少少,组织分布广组织分布广,是抗厌氧菌感染的首选药物。是抗厌氧菌感染的首选药物。甲硝唑还可用于滴虫、阿米巴和贾氏兰弟甲硝唑还可用于滴虫、阿米巴和贾氏兰弟鞭毛虫感染。鞭毛虫感染。38、耐药菌株出现后的处理、耐药菌株出现后的处理 耐药菌一旦出现，会在耐药质粒水平传播，耐药菌一旦出现，会在耐药质粒水平传播，后果是严重的，有人担心将会回到无抗生后果是严重的，有人担心将会回到无抗生素可用的时代。素可用的时代。39 因此出现耐药菌株病区需：因此出现耐药菌株病区需：（）对患者进行隔离，有条件者固定医护（
24、）对患者进行隔离，有条件者固定医护人员；人员；（）接触的医护人员要勤洗手，穿隔离衣（）接触的医护人员要勤洗手，穿隔离衣戴手套；戴手套；（）患者的分泌物等要焚烧，衣物要浸泡（）患者的分泌物等要焚烧，衣物要浸泡后再高压消毒；后再高压消毒；、耐药菌株出现后的处理、耐药菌株出现后的处理40（）出现个以上病人有同一种耐药菌，（）出现个以上病人有同一种耐药菌，病区要停诊消毒以免耐药菌株的播散；如病区要停诊消毒以免耐药菌株的播散；如目前外科对、和铜目前外科对、和铜 绿假单胞菌的处理；绿假单胞菌的处理；（）进一步检查耐药菌株存在（）进一步检查耐药菌株存在 的死角，如的死角，如雾化器、人工呼吸机、空调、吸引器、
25、雾化器、人工呼吸机、空调、吸引器、拖拖布等；布等；（）循环应用或联合应用或暂停对细菌已（）循环应用或联合应用或暂停对细菌已 耐药的抗生素的应用；耐药的抗生素的应用；、耐药菌株出现后的处理、耐药菌株出现后的处理41（）不能单凭细菌耐药的报告，还需结合（）不能单凭细菌耐药的报告，还需结合临床，所取的标本，鉴别是常住菌还是感临床，所取的标本，鉴别是常住菌还是感染菌、体外与体内的差异；应重视地区或染菌、体外与体内的差异；应重视地区或医院医院 对细菌药敏筛选的结果；对细菌药敏筛选的结果；（）结合医院细菌耐药情况来指导院内抗（）结合医院细菌耐药情况来指导院内抗生素的应用。生素的应用。、耐药菌株出现后的处理
26、、耐药菌株出现后的处理42、人畜抗生素应分开 人用抗生素应与兽用抗生素分开，人用的人用抗生素应与兽用抗生素分开，人用的环丙环丙 沙星不应该和兽用一样。有很多对人沙星不应该和兽用一样。有很多对人的肝肾有毒性的肝肾有毒性 的抗生素，而对牲口影响不的抗生素，而对牲口影响不大，可以推广在家禽与大，可以推广在家禽与 畜牧饲养业中应用。畜牧饲养业中应用。国外能做到，国内也能实行推国外能做到，国内也能实行推 广。只要下广。只要下决心为广大人民的健康利益着想，将理决心为广大人民的健康利益着想，将理 由由告诉生产者，是能够行得通的。告诉生产者，是能够行得通的。43、广泛开展宣传教育、广泛开展宣传教育对医务人员：
27、对医务人员：通过继续教育、报刊等教育医务人员，医通过继续教育、报刊等教育医务人员，医师必须严格掌握抗生素的临床应用，了解师必须严格掌握抗生素的临床应用，了解其利弊，特别是滥用抗生素的后果。建立其利弊，特别是滥用抗生素的后果。建立奖惩制度，对好的加以表扬，差的进行帮奖惩制度，对好的加以表扬，差的进行帮助。逐步制定出抗生素应用指南，便于各助。逐步制定出抗生素应用指南，便于各级医师执行。级医师执行。44对广大群众：对广大群众：要通过报刊、小册子、广告、电视及小品要通过报刊、小册子、广告、电视及小品等宣传正确使用抗生素，告诉广大群众，等宣传正确使用抗生素，告诉广大群众，乱用抗生素的危害也可以通过真人真事，乱用抗生素的危害也可以通过真人真事，由病人自己来诉说滥用抗生素给他造成的由病人自己来诉说滥用抗生素给他造成的痛苦，以告诫群众不随意无指征的滥用抗痛苦，以告诫群众不随意无指征的滥用抗生素。生素。、广泛开展宣传教育、广泛开展宣传教育45谢谢 谢谢!4647
