1、 脂脂防治冠心病防治冠心病的的现状现状动脉粥样硬化动脉粥样硬化 进展性进展性全身性血管疾病全身性血管疾病胆固醇升高胆固醇升高 高危患者高危患者冠心病是一多因素冠心病是一多因素(危险因素危险因素)所致的疾病。所致的疾病。冠心病危险因素分冠心病危险因素分5大类（大类（Fuster V.Risk reduction.Circulation,2000;102:IV-94-IV-102）或三大类（）或三大类（ATP III）。）。因果性危险因素病因因果性危险因素病因冠心病因果性危险因素：吸烟、冠心病因果性危险因素：吸烟、LDL-C升升高、高血压、糖尿病。高、高血压、糖尿病。l相关性强：相对危险度（相关性
2、强：相对危险度（RR）2；或比值比（或比值比（OR）3l有剂量有剂量-效应关系效应关系l时相顺序确切时相顺序确切l生物学依据充分生物学依据充分l不同的研究中，结论一致不同的研究中，结论一致l真正源于人体试验真正源于人体试验l但目前只证实胆固醇升高符但目前只证实胆固醇升高符合上述合上述6点。点。l胆固醇升高是冠心病最重要胆固醇升高是冠心病最重要的的因果性因果性危险因素危险因素!胆固醇血浆中总胆固醇（胆固醇血浆中总胆固醇（TC）：）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。通常醇之总和。通常,TC=LDL-C+HDL-C+VLDL-C。血浆脂蛋白分类血浆脂蛋白分类0.951.
3、0061.021.101.101.20204060801000密度密度 (g/ml)(g/ml)直径直径 (nm)(nm)VLDL510VLDL残粒残粒IDLVLDL乳糜乳糜残粒残粒HDL3HDL2乳糜乳糜微粒微粒LDLLp(a)sLDLl某患者血脂：某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;l计算所得（计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。lLDL-C约占约占TC的的60%。lTC与与LDL-C平行一致，但平行一致，但LDL-C更为明确。更为明确。l1841年年,Vogel证实动脉粥样斑块证实动脉粥
4、样斑块中存在胆固醇。中存在胆固醇。l1907年前苏联的病理学家首次提年前苏联的病理学家首次提出出:胆固醇与胆固醇与AS直接相关。直接相关。l1913年年Antischkow和和Chalatow首首次证实次证实:给兔喂胆固醇给兔喂胆固醇,可在短时可在短时间内产生间内产生AS。生物学的可信机制生物学的可信机制lLDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。内皮下层。l巨噬细胞摄入巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。构成粥样斑块核心（脂质池）。低密度脂蛋白氧化致动脉粥
5、低密度脂蛋白氧化致动脉粥样硬化作用假说：机理样硬化作用假说：机理Quinn MT et al:oxidatively modified low density lipoproteins:a potential role in recruitment and retension of monocyte/macrophages during atherogenesis.Proc Natl Acad Sci USA 84:2995-2998,1987.内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDLLDL单核巨噬单核巨噬细胞残体细胞残体游离游离氧基氧基内皮损伤内
6、皮损伤氧化的氧化的LDLLDLSchwartz CJ.The pathogenosis of atherosclerosis:an overview.Clinical Cardiol.14:(suppl 1)1-16,1991.ECIEL IEL:IEL:内膜内皮层内膜内皮层EC:EC:内皮细胞内皮细胞 一致性的、因一致性的、因-果相关性强、果相关性强、有量有量-效关系、时相性明确效关系、时相性明确的临床流行病学资料。的临床流行病学资料。0255075100125150Gotto AM JrGotto AM Jr,et al.,et al.Circulation.Circulation.199
7、0;81:1721-1733.1990;81:1721-1733.CastelliCastelli WP.WP.Am J Med.Am J Med.1984;76:4-12.1984;76:4-12.1010年冠心病死亡率年冠心病死亡率 (死亡数死亡数/1000)/1000)血清胆固醇血清胆固醇(mg/dl)mg/dl)总胆固醇水平减少总胆固醇水平减少1%1%冠心病危险性减少冠心病危险性减少2%2%每每10001000人中冠心病发病数人中冠心病发病数血清胆固醇血清胆固醇(mg/dl)mg/dl)lFramingham 研究研究(n=5209)l多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验(MRFI
8、T)(n=361,662)20204 4205-205-234234235-264235-264265-265-29429429295 51501502002002502503003000 050504040303020201010总胆固醇水平升高总胆固醇水平升高1%1%冠心病危险性增加冠心病危险性增加2%2%Data from the Shanghai study,conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol g
9、roup are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al.BMJ 1991;303:276282.冠心病死亡相对危险性冠心病死亡相对危险性平均平均 TC TC mmolmmol/L(mg/L(mg/dLdL)0.250.250.500.501.001.002.002.003.63.6(139)(139)9 94 4121218183.83.8(147)(147)4.24.2(162)(162)4.44.4(170)(170)4.04.0(155)(155)4.64.6(178)(1
10、78)4.84.8(186)(186)3.53(136)3.53(136)3.544.10(137158)3.544.10(137158)4.114.62(159178)4.114.62(159178)4.63(179)4.63(179)基线基线 TC TC mmolmmol/L(mg/L(mg/dLdL)l现代分子生物学技术证实：现代分子生物学技术证实：l人类（人类（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子），纯合子几乎均在几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（岁前死于复发性心肌梗死。（2）Apo
11、 B合成缺陷（家族性载脂蛋白合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症），缺陷症），临床后果同临床后果同FH。l动物：基因操作动物：基因操作(Apo E基因打靶）明显改变动基因打靶）明显改变动物的物的AS易感性。易感性。l源于真正的人体试验：源于真正的人体试验：大规模临床试验大规模临床试验早期一级预防试验：早期一级预防试验：19601990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P
12、 值指事件值指事件).TC*CHD 事件事件*N=入选病例数入选病例数.WHO:安妥明安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食饮食/戒烟戒烟 N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁降胆宁N=2,278,P 0.02LRC-CPPT:消胆胺消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐吉非罗齐 N=4,081,P0.02早期二级预防试验（早期二级预防试验（19601990）Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.-6-9-10-13-13-29-23-35-50-50-45-45-40-40
13、-35-35-30-30-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 0TC*CHD 事件事件*CDP:烟酸烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安妥明安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安妥明安妥明+烟酸烟酸N=555,P=nsPOSCH:回肠部分分流术回肠部分分流术N=838,P0.001%+*治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件).WOS:NEJM 1995;333:1301-1307CARE:NEJM 1996;335:1001-1009LIPID:NEJM 1998;339:1349-13574S:Lancet 1994
14、;344:1383-1389TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-1622+-30-30-33-33-29-29-28-28-22-22-40-40-30-30-20-20-10-100 0LDL-CLDL-C脑卒中脑卒中总死亡率总死亡率%*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.Hebert PR et al.JAMA.1997;278:313-321.非致死性非致死性/致死性致死性冠心病冠心病心血管疾病心血管疾病死亡率死亡率在冠心病防治史上具有里程碑意义在冠心病防治史上具有里程碑意义的项大规模临床试验的项大规模临床试验
15、(4(4S S、WOSCOPSWOSCOPS、CARECARE、LIPIDLIPID、AFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPS)均有下均有下列突出的特征列突出的特征：应用他汀类降脂药物。应用他汀类降脂药物。追踪观察时间长。追踪观察时间长。治疗后血浆治疗后血浆TCTC和和LDL-CLDL-C降低明显。降低明显。冠心病死亡率和致残率显著下降。冠心病死亡率和致残率显著下降。未见自杀、暴力、恶性肿瘤等未见自杀、暴力、恶性肿瘤等 非冠心病死亡率上升。非冠心病死亡率上升。系统分析系统分析3030年年(1966-1996)(1966-1996)间有间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡关降胆固醇治
16、疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果率的所有随机对照研究结果:共计共计6 6个临床试验，涉及个临床试验，涉及万余名受试者。万余名受试者。（Arterioscler Thromb Vasc BiolArterioscler Thromb Vasc Biol 1999 1999；1919：187187）依降脂治疗方法分依降脂治疗方法分7 7大类干预组：大类干预组：1.1.他汀类药物组（他汀类药物组（1313个试验）个试验）2.2.烟酸类药物组（烟酸类药物组（2 2个试验）个试验）3.3.贝特类药物组（贝特类药物组（1212个试验）个试验）4.4.胆酸鳌合剂类药物组（胆酸鳌合剂类药物组（8 8个
17、试验）个试验）5.n-35.n-3脂肪酸类药物组（脂肪酸类药物组（3 3个试验个试验）6.6.激素类药物组（激素类药物组（8 8个试验）个试验）7.7.饮食控制治疗组（饮食控制治疗组（1616个试验）个试验）荟萃分析的结果：荟萃分析的结果：（）他汀类干预组中具有（）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均最大降胆固醇的效应（平均22.9%,22.9%,范围范围12.8%-32.0%12.8%-32.0%）（）（）只有他汀类干预组冠心病死只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低亡率明显降低他汀类药物组冠心病死亡的相对他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为危险比为0.690.69非他汀类试验组，冠心病
18、死亡的非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为危险比率为1.031.03。（）只有他汀类组能显著降低（）只有他汀类组能显著降低总死亡率。总死亡率。他汀类药物组各种死亡原因危险比他汀类药物组各种死亡原因危险比为为0.79(95%0.79(95%CI0.71-0.89)CI0.71-0.89)。非他汀类组总死亡率的危险比为非他汀类组总死亡率的危险比为1.031.03（95%CI95%CI值值0.86-1.250.86-1.25），二者），二者相比较具有显著性差异（相比较具有显著性差异（P=0.02P=0.02）。（）非冠心病原因死（）非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加亡率在他汀类组不增加 他汀类药物
19、（他汀类药物（mg ）脂质和脂蛋白的改变水平脂质和脂蛋白的改变水平阿阿托托 伐伐辛辛伐伐洛洛伐伐普普伐伐氟氟伐伐TC LDL-C HDL-C TG102040801020408020408020404080-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%他汀类药物降脂疗效对比他汀类药物降脂疗效对比阿托伐他汀与血管成型术阿托伐他汀与血管成型术治疗的比较治疗的比较0510152025AtorvastatinAngioplasty/UC%of patients
20、 withan ischemic event*P=0.048 vs an adjusted significance level of P=0.045 atorvastatin vs angioplasty/UC.Pitt B et al.N Engl J Med 1999;341:7076.1321 36%difference*(P=0.048)n=22 of 164n=37 of 177P=0.027缺血出现时间（月）缺血出现时间（月）Pitt B et al.N Engl J Med 1999;341:70 76.积极降脂治疗积极降脂治疗 (n=164)PTCA常规治疗常规治疗 (n=1
21、77）AVERT:出现缺血事件的时间出现缺血事件的时间61218累累计计发发生生率率510152025300*虽然差异没有达到调整后中期分析定义的显著性(P=0.045)，但却达到了常规标准(P3.5 mmol/l(135mg/dl)HPSHPS的主的主要结果要结果辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂血管事件血管事件(10,269)(10,267)他汀更好他汀更好他汀更差他汀更差总冠心病总冠心病9141234总中风总中风456613血管重建血管重建9261185以上任何一项以上任何一项2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低降低24%，标准误标准误2.6(2P0.00001)0.40.60
22、.81.01.21.4危险性比值危险性比值和和95%可信区间可信区间l拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心病患者扩展至心血管高危人群。病患者扩展至心血管高危人群。l对高危人群，总胆固醇在对高危人群，总胆固醇在3.5mmol/L以上以上即应给予积极降胆固醇治疗。即应给予积极降胆固醇治疗。欧洲最大规模的、前瞻、随机欧洲最大规模的、前瞻、随机降压联合降脂治疗的终点研究降压联合降脂治疗的终点研究Sever PS,et al,for the ASCOT investigators.J Hypertens.
23、2001;19:1139-1147.新的药物新的药物标准治疗标准治疗降压部分降压部分氨氯地平氨氯地平 培朵普利培朵普利 多沙唑嗪多沙唑嗪 GITS阿替洛尔阿替洛尔 苄氟噻嗪钾苄氟噻嗪钾 多沙唑嗪多沙唑嗪 GITS降脂部分降脂部分阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg/dvs安慰剂安慰剂Sever PS,et al,for the ASCOT investigators.J Hypertens.2001;19:1139-1147.入选标准入选标准高血压高血压:SBP 160 mm Hg 和和/或或 DBP 100 mm Hg(未治疗的未治疗的)or SBP 140 mm Hg 和和/或或 DBP 90
24、 mm Hg(已治疗的已治疗的)年龄年龄40-79岁岁3+CVD 危险因素，包括：危险因素，包括：吸烟吸烟LVH特定的心电图异常特定的心电图异常2型糖尿病型糖尿病外周血管疾病外周血管疾病脑血管事件史脑血管事件史男性男性年龄年龄 55岁岁微量白蛋白尿微量白蛋白尿/蛋白尿蛋白尿TC:HDL-C 之比之比 6直系亲属早发直系亲属早发CHD史史012340.00.51.01.52.02.53.03.5Years累积事件发生率(%)累积事件发生率(%)36%HR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg事件数目事件数目100安慰剂安慰剂事件数目事件数目 154p=0.0005Sev
25、er PS,Dahlf B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149-5801230.00.51.01.52.02.53.03.5Years累计事件发生率累计事件发生率(%)27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg事件数目事件数目 89安慰剂安慰剂事件数目事件数目121Sever PS,Dahlf B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:114
26、9-58脂脂防治冠心病防治冠心病的的现状现状下列研究结果均支持下列研究结果均支持LDL-C升高是冠心病的主要升高是冠心病的主要原因：原因：l动物试验动物试验l实验室研究实验室研究l流行病学调查流行病学调查l高胆固醇血症相关基因研究高胆固醇血症相关基因研究l尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明，尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明，降低降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。能明显减少冠心病的危险性。l益处益处:降低总死亡率、冠心病死亡率、主要冠降低总死亡率、冠心病死亡率、主要冠脉事件、冠脉介入和中风脉事件、冠脉介入和中风lLDL-C目标值目标值:100 mg/dLl包括包括CHD 等危症等
27、危症l住院期间可考虑开始治疗住院期间可考虑开始治疗(如果如果 LDL-C 100 mg/dL)thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.开始入选开始入选 1998年年1月月停止入选停止入选 1999年年11月月研究结束研究结束 2001年年12月月thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228,and data on file,VG Athyros.-4-36-5-46-3-3127-3-32-6-44-60-50-40-30-20-10010Total-CLDL-CTGHDL-CVL
28、DL-CNon-HDL-C常规治疗常规治疗标准化治疗标准化治疗*P50岁糖尿病或岁糖尿病或10年病史年病史l起始值起始值:TC3.5mmol/L,他汀类降脂治疗他汀类降脂治疗l目标值目标值(1):TC降降30%;LDL-C降降40%l目标值目标值(2):TC4.0mmol/L;LDL-C2.0mmol/Ll对高危人群进行防治获益大。对高危人群进行防治获益大。l费效比好。费效比好。l受干预者依从性好。受干预者依从性好。l在卫生资源有限的情况下，在卫生资源有限的情况下，更是如此。更是如此。l了解了解LDL在粥样硬化发生、发展中在粥样硬化发生、发展中的作用。的作用。l充分认识降低充分认识降低LDL-C的重要性。的重要性。l熟悉血脂异常防治指南，正确应用熟悉血脂异常防治指南，正确应用降脂药物，长期积极降脂治疗。降脂药物，长期积极降脂治疗。
